Nel 1565, i potenti principi Rinbung furono rovesciati da uno dei loro ministri, Karma Tseten, che si fece chiamare Tsangpa o re di Ü-Tsang e stabilì la sua base di potere a Shigatse. Il secondo successore di questo primo re di Ü-Tsang, Karma Phuntsok Namgyal, prese il controllo dell'intero Tibet Centrale, regnando dal 1611 al 1621. Malgrado ciò, i capi di Lhasa rivendicarono ancora la loro fedeltà ai Phagmodru come pure ai Gelug, mentre il re di Ü-si alleò con i Karmapa. Sorsero quindi tensioni tra il sovrano nazionalistico di Ü-Tsang e i Mongoli che salvaguardavano il loro Dalai Lama mongolo a Lhasa. Il quarto Dalai Lama rifiutò di concedere un'udienza al re di Ü-Tsang, il che innescò un conflitto poiché quest'ultimo cominciò ad assaltare i monasteri Gelug. Chen riferisce le speculazioni sulla misteriosa morte del quarto Dalai Lama e sul complotto del re di Ü-Tsang per farlo assassinare per averlo "maledetto" con la malattia, sebbene Chen scriva che l'omicidio era più probabilmente il risultato di una lotta di potere feudale. Nel 1618, solo due danni dopo che Yonten Gyatso era morto, i Gelug e i Karma Kargyu entrarono in guerra, il Karma Kargyu sostenuto dal re secolare di Ü-Tsang. Il sovrano di Ü-Tsang fece uccidere un gran numero di lama Gelugpa, occupò i loro monasteri a Drepung e a Sera e dichiarò illegale qualsiasi tentativo di trovare un altro Dalai Lama. Nel 1621, il re di Ü-Tsang morì e gli succedette il suo giovane figlio Karma Tenkyong, un evento che ostacolò la guerra in quanto quest'ultimo accettò il seienne Lozang Gyatso come nuovo Dalai Lama. Malgrado gli sforzi diplomatici del nuovo Dalai Lama per mantenere relazioni amichevoli con il nuovo sovrano di Ü-Tsang, Sonam Chöpel (1595–1657), il gran ciambellano e tesoriere del Dalai Lama a Drepung, fece dei tentativi per rovesciare il re di Ü-Tsang, portando ad un altro conflitto. Nel 1633, i Gelugpa e parecchie migliaia di fedeli mongoli sconfissero le truppe del re di Ü-Tsang vicino a Lhasa prima che fosse insediato un negoziato pacifico. Goldstein osserva che in questo modo i "Mongoli stavano giocando di nuovo un ruolo significativo negli affari tibetani, questa volta come braccio militare del Dalai Lama".
Chi ha rifiutato un pubblico con il re Ü-Tsang?
Il quarto Dalai Lama