
Немецкие ученые выяснили молекулярный механизм действия
противоопухолевых производных талидомида. Он помог понять появление врожденных
дефектов под действием этого препарата. Результаты работы опубликованы в
журнале Nature Medicine.
Талидомид, разработанный немецкой фармкомпанией Grünenthal,
впервые появился на рынке в 1957 году. Его продавали как успокоительное и
снотворное средство, а также рекомендовали беременным женщинам от утренней
тошноты. Вскоре после этого у принимавших талидомид матерей стали рождаться
дети с фокомелией (врожденным отсутствием или недоразвитием конечностей) и
другими дефектами развития. Всего было зафиксировано около 10 тысяч подобных
случаев, в половине из них дети не выжили. Препарат запретили, и все новые
лекарства после этого стали тщательно проверять на тератогенность (повреждающее
действие на плод). Впоследствии выяснилось, что талидомид и его производные —
леналидомид и помалидомид — эффективны в отношении некоторых опухолей крови, и
их начали применять по этому показанию.
Сотрудники Мюнхенского технического университета с коллегами
из других научных центров, используя различные иммунохимические методы,
выяснили, что белок цереблон — биологическая мишень для производных талидомида —
необходим для созревания басигина (он же CD147) и мембранного транспортера растворенных
веществ SLC16A1 (он же MCT1). Зрелые формы этих белков образуют трансмембранный
комплекс CD147-MCT1, отвечающий за многие физиологические процессы: пролиферацию
клеток, рост новых сосудов, прорастание опухолей и другие.
Оказалось, что талидомид и его производные связываются с CD147-MCT1
сильнее, чем цереблон, и вызывают дестабилизацию этого комплекса. За счет этого
препараты подавляют пролиферацию чувствительных к ним клеток при множественной
миеломе и миелодиспластическом синдроме, связанном с делецией в пятой
хромосоме.
Чтобы проверить, имеет ли этот механизм отношение к
тератогенным эффектам талидомида, ученые вывели трансгенных рыб данио-рерио (Danio rerio) с выключенным
геном CD147. У таких рыб наблюдались врожденные дефекты, полностью идентичные тем,
что появлялись после введения производных талидомида. Таким образом, и
противоопухолевый, и тератогенный эффекты препаратов связаны с их действием на комплекс
CD147-MCT1, в результате чего нарушаются рост сосудов и пролиферация
клеток.
Олег Лищук
