
Группа биоинформатиков из Института проблем передачи информации им. А.А. Харкевича и Женевского университета выяснила, как собственные ферменты организма вызывают мутации, приводящие к развитию рака. Исследование опубликовано в журнале Genome Research.
Мутации, приводящие к раку, могут возникать не только под влиянием радиации, ультрафиолетового света или химических реагентов, но и из-за активности некоторых белков клетки. Цитозиндезаминазы семейства APOBEC в норме участвуют в противовирусной защите, их субстратом является одноцепочечная ДНК. Эти же белки способны вызывать приводящие к раку мутации. Ранее было показано, что более 10 процентов из них происходят в местах двухцепочечных разрывов ДНК, которые на некоторое время оставляют одну из цепочек доступной для действия фермента. Остальные вызванные APOBEC мутации разбросаны по геному равномерно, и механизм их возникновения до сих пор оставался неясным.
В процессе удвоения (репликации) ДНК скорость синтеза ее цепей различается в зависимости от направления. Отстающая цепь на некоторое время остается свободной. Российско-швейцарский научный коллектив предположил, что в этот момент она и становится мишенью для белков APOBEC. Ученые смогли подтвердить свою гипотезу, проанализировав распределение мутаций по всему геному и по экзому — части генома, которая транскрибируется в матричные РНК, и с которой в дальнейшем синтезируются белки. Выяснилось, что в отстающих при репликации цепях ДНК мутации, связанные с APOBEC, встречаются в среднем вдвое чаще, чем в ведущей цепи, которая в процессе синтеза остается свободной в течение меньшего времени.
Исследователям удалось выяснить еще одну особенность канцерогенного эффекта APOBEC. Мутации, вызванные внешними причинами, затрагивают менее важные гены, реплицирующиеся последними, в три раза чаще, чем наиболее важные гены, которые копируются первыми и гораздо лучше защищены. Связанные с APOBEC мутации распределены по геному равномерно, то есть затрагивают более и менее важные гены в равной степени, повышая риск развития рака.
Авторы исследования считают, что их работа дает более детальное понимание мутационного процесса в раковых клетках, что способствует будущим разработкам лекарств против рака.
