
Американские исследователи выяснили, как ожирение,
вызванное чрезмерным употреблением жирной пищи, способствует развитию рака
толстой кишки. Результаты исследования опубликованы в Nature.
В ходе работы, выполненной под руководством сотрудников
Гарвардского университета и Массачусетского технологического института, ученые
в течение 9–14 месяцев кормили мышей высококалорийной пищей с 60-процентным
содержанием жира, что привело к ожирению. После этого у них изучили кишечные стволовые
клетки (КСК) Lgr5+, из которых
происходят предраковые аденоматозные повреждения, вызванные подавлением
противоопухолевого гена Apc.
Для определения количества КСК ученые провели их
гибридизацию in situ по маркеру олфактомедину 4. Выяснилось, что жирная пища
повышает число этих клеток на 50 процентов и повышает их регенеративную
активность по сравнению с мышами на сбалансированной диете. Причем это проходит
за счет снижения интенсивности дифференцировки клеток, поскольку длина ворсинок
кишечника при этом уменьшается. Полученные результаты подтвердили in vitro (выращиванием
кишечных органоидов в 3D-культуре) и in vivo (клоногенным исследованием).
Чтобы выявить биохимический механизм подобного действия
ученые провели секвенирование матричных РНК в изолированных КСК и прогениторных
клетках мышей. Оказалось, что жирная пища значительно повышает уровень
транскрипционных мишеней и участков связывания рецепторов, активируемых
пролифератором пероксисом, типа дельта (PPAR-δ), которые являются важными
регуляторами метаболизма.
Когда мышам нормальной массы назначили синтетический
стимулятор PPAR-δ GW501516 на четыре недели, в их кишечнике наблюдались изменения,
схожие с эффектами жирной пищи. Аналогичная картина наблюдалась при обработке
кишечных органоидов очищенными жирными кислотами.
Полученные данные свидетельствуют о том, что канцерогенное действие
жирной пищи связано с активацией рецепторов PPAR-δ в стволовых и прогениторных
клетках, что приводит к усилению их пролиферации. Задействован ли подобный
механизм в развитии опухолей при ожирении, не связанном с повышенным
потреблением жирной пищи, еще предстоит выяснить.
Олег Лищук
