
Американские и японские ученые определили изменения структуры
фермента, который служит перспективной мишенью для новых антибиотиков, при его
взаимодействии с натуральным антибактериальным соединением. Результаты их
работы опубликованы в журнале Nature.
Сотрудники Университетов Дюка в Дареме и
Хоккайдо в Саппоро выбрали для изучения MraY (фосфо-N-ацетилмурамоилпентапептидтранслоказу) —
один из ключевых ферментов синтеза пептидогликанов бактериальной стенки. На
него действуют многие природные антибактериальные ингибиторы нуклеозидов, но
антибиотики на их основе пока не разработаны. В своей работе ученые
использовали MraY термофильной палочковидной бактерии Aquifex aeolicus и
природный ингибитор этого фермента мураймицин D2 (MD2).
Методом рентгеновской кристаллографии исследователи
выяснили, что при связывании с MD2 фермент значительно изменяет свою
конформацию в области активного центра с формированием двух «карманов» — нуклеозидсвязывающего
и пептидсвязывающего. Мураймицин связывается с нуклеозидсвязывающим карманом,
после чего другая часть молекулы дополнительно входит в пептидсвязывающий
карман, что повышает его аффинность (сродство) к MraY.
При этом MD2 не связывается с тремя кислотными группами и
ионом магния в активном центре фермента. Это означает, что он не блокирует
непосредственно (по принципу «ключ-замок») участок связывания субстрата MraY — УДФ-N-ацетилмурамоилпентапептида,
а частично перекрывается с ним, инактивируя фермент.
Исследователи отмечают, что такое связывание возможно
благодаря высокой конформационной пластичности (способности менять пространственную
конфигурацию) MraY. Из-за этого фермент служит мишенью для многочисленных
различных по структуре природных ингибиторов.
«Многие натуральные соединения связываются с этим ферментом
разными путями. Если мы поймем все возможные механизмы его ингибирования, мы
сможем разработать лекарства, действующие на него максимально специфично», —
сказал старший автор работы Сок Ён Ли (Seok-Yong Lee). По словам ученых,
полученные ими данные помогут в разработке ингибиторов не только MraY, но и его
паралогов WecA и TarO.
Олег Лищук
