
Американские и израильские исследователи
обнаружили новый путь метилирования матричной РНК (мРНК), который служит
эпигенетическим маркером, регулирующим экспрессию генов. Результаты работы
опубликованы в журнале Nature.
Речь идет о мРНК с аденозином, метилированным
по атому азота в первом положении (N1-метиладенозином, m1А). Он необычен тем, что при нормальном
рН имеет положительный заряд (остальные азотистые основания не заряжены) и не
может образовывать комплементарные связи. Наличие m1А было показано
в транспортной РНК (тРНК), где он необходим для формирования правильной
третичной структуры молекулы. В мРНК и ДНК такое метилирование наблюдалось под
действием алкилирующих агентов и свидетельствовало о повреждении этих
нуклеиновых кислот. Изучение m1А затруднено, поскольку в щелочных
условиях он путем перегруппировки Димрота преобразуется в широко распространенный
эпигенетический маркер N6-метиладенозин (m6А).
Ученые из Чикаго, Тель-Авива и Рамат-Гана разработали
метод стабилизации, который снижает уровень преобразования в m6А до
менее чем 10 процентов. Они также использовали радиоактивную маркировку при
проведении масс-спектрометрии, что позволило им провести количественный анализ
m1А во всей клетке и выяснить ее расположение в молекуле мРНК. 
Оказалось, что, хотя m1А
встречается в разы меньше, чем m6А, он присутствует в тысячах
транскриптов. Причем в большинстве молекул мРНК он встречается только в участках, богатых гуанином и цитозином и связанных с
термодинамической стабильностью вторичной структуры макромолекулы. Дальнейший анализ показал, что доля
содержащей m1А мРНК коррелирует с уровнем экспрессии генов. Кроме
того, такая мРНК отличается большим числом участков,
инициирующих альтернативную трансляцию. В итоге метилированная мРНК производит в 1,7 раза
больше белка, чем неметилированная.
Эксперименты на
культурах клеток показали, что в различных стрессовых условиях уровень m1А может меняться. То есть этот нуклеотид является
динамической модификацией, играющей роль в ответе на стресс и клеточные
сигнальные процессы.
Полученные данные
позволяют предположить, что m1А может являться
как следствием повреждения мРНК алкилирующими агентами, так и полезным
эпигенетическим маркером в зависимости от его расположения в молекуле, отмечают
стэнфордские химики Анна Кетрис (Anna Kietrys) и Эрик Кул (Eric Kool), не
принимавшие участия в исследовании.
Эпигенетическая регуляция фенотипа не затрагивает
нуклеотидные последовательности генов, влияя лишь на их экспрессию. Она может
происходить путем метилирования нуклеиновых кислот, модификации белков-гистонов
и некоторыми другими способами.
Олег Лищук
