
Ученые
из Медицинской школы Йельского
Университета обнаружили новый
эпигенетический маркер в ДНК млекопитающих.
Ранее считалось, что этот маркер,
6-метиладенин, встречается только у
низших эукарот, а у млекопитающих
непосредственно в ДНК встраивается
только один маркер, — 5-метилцитозин.
Более того, данные биологов указывают
на то, что новый маркер играет важную
роль в контроле над половыми хромосомами
и может быть связан с правильным
соотношением полов потомства. Работа
опубликована в Nature, ей также посвящена
редакционная статья журнала. Дополнительные
подробности, не приведенные в статье,
авторы изложили в пресс-релизе
Университета.
Эпигенетическими
маркерами называют химические метки,
которые не меняют последовательность
ДНК, но контролируют активность тех или
иных ее фрагментов. С помощью эпигенетических
маркеров клетка может подавить экспрессию
генов, не нужных ей в данный момент, или,
наоборот, стимулировать работу тех,
которые необходимы.
У
прокариот маркеры обычно представляют
собой простую химическую модификацию
ДНК-нуклеотидов — например, метилирование
аденина. У ядерных организмов
большая часть эпигенетической информации
представлена модификацией не самой
ДНК, а тех белков, на которые она намотана
— гистонов (они формируют «молекулярные катушки»).
Метилирование
самой ДНК встречается и у эукариот. У
низших из них, например одноклеточных
водорослей, встречается даже та самая
прокариотическая модификация, 6-метиладенин. Недавно ее же удалось обнаружить у насекомых. Но до сих пор считалось,
что у высших эукариот — по крайне мере
у млекопитающих — единственной
модификацией ДНК является модификация
цитозина — 5-метилцитозин (вся остальная
эпигенетика — это гистоны, малые РНК и
т.д.). 
В новой работе ученым удалось доказать,
что «чисто прокариотическая» модификация,
 6-метиладенин, встречается даже у
млекопитающих, где может играть особую
роль. И, хотя чисто количественно это
редкий случай (6-7 модификаций на миллион
аденинов), функционально от таких
модификаций может зависеть очень многое.
Установить
присутствие 6-метиладенина удалось
прямым методом — с помощью масс-спектрометрии
ДНК, выделенной из эмбрионов мышей.
Именно в эмбрионах, похоже, эта модификация
имеет важное значение, хотя пока с
уверенность говорить об этом рано. Чтобы
определить места модификации в геноме,
ученым пришлось использовать довольно
сложный одномолекулярный метод —
наблюдать, как по единичной молекуле
ДНК движется единичная ДНК-полимераза. Этот
метод позволяет одновременно определять наличие в ДНК меток разной природы по задержке движения полимеразы. Причем, в отличие от традиционных химических методов, одномолекулярная техника обладает большой процессивностью, тот есть работает на длинных кусках ДНК, а не на коротких ее фрагментах.
В
результате ученые установили, что новая
модификация особо часто встречается в
области ДНК внутриклеточных
вирусов-транспозонов класса LINE-1. Причем
не всех подряд, а только тех, что появились
в геноме человека очень поздно, менее
полутора миллионов лет назад. Такие
транспозоны особенно часто встречаются
на половой Х-хромосоме. Поскольку
обнаруженное метилирование аденинов
подавляет активность окружающих генов,
то фактически это означает, что «молодые»
вирусы LINE-1 отвечают (в некоторой степени)
за подавление всей Х-хромосомы. Инактивация X-хромосомы
совершенно необходимо для нормального
развития самок млекопитающих. Гипотеза
о том, что за подавление ее активности могут отвечать
вирусы LINE-1, высказывалась еще в 1998 году,
но тогда достаточных оснований для принятия этой версии не было.
Более
того, новая модификация и вирусы LINE-1
могут быть связаны с контролем над
соотношением полов. В самой статье
авторы не спекулируют на эту тему, но в
пресс-релизе Универстета Эндрю Сяо (Andrew Xiao) прямо говорят
о том, что «соотношение полов у
млекопитающих контролируется остатками
древнего вируса». Опирается эта спекуляция
на более раннюю работу. В ней удалось
показать, что выключение гена Alkbh1,
кодирующего фермент, который удаляет метилирование с некоторых нуклеотидов, снижает у мышей	общее
количество потомства и нарушает равное
соотношение полов — самцов становится
в разы больше самок.
В
новой работе йельских биологов удалось
показать, что тот же фермент,  Alkbh1, может снимать метилирование и с вновь открытого 6-метиладенина. Логика здесь следующая: для нормального
соотношения полов необходим Alkbh1,
снимающий (как выяснилось сейчас)
6-метиладенин с ДНК. Значительная
часть 6-метиладенина при этом расположена в
вирусных элементах LINE-1 и подавляет их
активность. Следовательно, для нормального
распределения полов нужна активность остатков древних вирусов — вирусы в известном смысле контролируют пол млекопитающих.
Несмотря
на спекулятивный характер гипотезы и
ее отсутствие в тексте самой статьи, важность вирусов в эволюции млекопитающих
давно известна. Классический пример по
этой теме — это роль транспозонов в
формировании плаценты, характерного
эволюционного отличия млекопитающих.
Роль транспозонов как драйверов эволюции
также обсуждается для случая антропогенеза.
Александр
Ершов
