
Британские исследователи обнаружили, что
лекарственно-устойчивый золотистый стафилококк инактивирует антибиотик
последнего резерва даптомицин, выбрасывая «ложные цели» из мембранных
фосфолипидов. Причем их действию способствует мутация, которая часто
наблюдается у внутрибольничных штаммов бактерии. Результаты работы опубликованы
в журнале Nature Microbiology.
 
Даптомицин — сравнительно новый антибиотик, выделенный в
1980-х годах из культуры почвенной бактерии Streptomyces roseosporus. Он эффективен против большинства
грам-положительных бактерий, устойчивых к другим группам антибиотиков, в силу
необычного механизма действия. При контакте с бактериальной клеткой этот
липопептид встраивается в ее мембрану, изменяя ее характеристики и повышая
проницаемость для ионов, что нарушает основные процессы жизнедеятельности
микроорганизма и приводит к его гибели. Тем не менее, случаи устойчивости к
даптомицину регистрируются с 2005 года, и в настоящее время неэффективность
терапии им доходит до 20 процентов случаев. Причем внутрибольничные штаммы
стафилококка значительно чаще проявляют резистентность к антибиотику, чем
природные. Механизм подобной устойчивости до сих пор известен не был.
 
Сотрудники Лондонского имперского колледжа провели ряд
экспериментов с различными штаммами золотистого стафилококка. Они убедились,
что, как было показано ранее, даптомицин значительно хуже действует на
больничные штаммы бактерии, у которых часто встречается дефект системы чувства
кворума Agr (эта система позволяет некоторым видам бактерий координировать свои
коллективные действия с помощью выработки химических стимулов).
 
Помещая бактерии и продукты их жизнедеятельности в различные
условия, ученые выяснили, что инактивация антибиотика обусловлена тем, что
стафилококки активно выделяют в окружающую среду «ложные цели» в виде отдельных
молекул и небольших мицелл фосфатидилглицерина (ФГ) своих мембран (основной
мишени даптомицина). При этом, хотя ФГ выделяют все штаммы возбудителя, он
эффективно связывает антибиотик только у бактерий с дефектом Agr.
 
Анализы культуральных жидкостей показали, что в отсутствие
дефекта Agr одна из групп сигнальных молекул этой системы (фенол-растворимые
модулины альфа), выделяемых в среду, связывается с ФГ, предотвращая его
взаимодействие с даптомицином. У мутантных штаммов с нарушенным синтезом
фенол-растворимых модулинов альфа выделенный ФГ оставался в свободном виде и
эффективно нейтрализовывал антибиотик.
 
Учитывая имеющиеся данные о том, что действующий на
клеточную стенку антибиотик оксациллин (производное пенициллина) усиливает
действие даптомицина, ученые исследовали их совместное действие на разные
штаммы стафилококка. Оказалось, что оксациллин в дозах, меньше терапевтических,
восстанавливает активность даптомицина в отношении бактерий с дефектом Agr,
поскольку снижает уровень выброса ФГ. У природных штаммов такого эффекта не
наблюдалось, предположительно, потому что их фенол-растворимых модулинов альфа
самих по себе было достаточно для нейтрализации ФГ.
 
Таким образом, исследователи не только объяснили механизм
устойчивости стафилококка к даптомицину, но и выявили способ вернуть
антибиотику эффективность.
 
В последнее время устойчивость
к антибиотикам, в том числе наиболее мощным и обладающим широким
спектром действия, стала глобальной проблемой и одной из основных угроз
общественному здоровью. Появляющиеся новые гены резистентности легко передаются
между разными видами и даже родами бактерий. Яркими примерами таких генов
служат NDM-1, обеспечивающий устойчивость к бета-лактамным антибиотикам
(пенициллинам, цефалоспоринам и карбапенемам), и MCR-1, отвечающий
за неэффективность полимиксинов. В силу этого проблема устойчивости к
антибиотикам обсуждалась в этом году на Генеральной ассамблее ООН и стала лишь
четвертым вопросом здравоохранения, обсуждавшимся на этом уровне за всю историю
организации.
 
Недавно американские и израильские ученые провели
интересный эксперимент, позволивший непосредственно наблюдать возникновение
и эволюцию «супермикробов» с множественной лекарственной
устойчивостью. Подробнее об антибиотикорезистентности можно почитать
в нашем материале.
Олег Лищук
