
Американские ученые объяснили взаимосвязь между приемом ингибиторов
протонной помпы (ИПП) и повышенным риском деменции, инфаркта миокарда и почечной
недостаточности. Оказалось, что эти препараты вызывают преждевременное старение
эндотелия сосудов, нарушая их функцию. Результаты исследования опубликованы в журнале
Circulation Research.
ИИП (омепразол, рабепразол, пантопразол и другие) широко
применяются для лечения язвенной болезни желудка, гастро-эзофагеальной
рефлюксной болезни (хронической изжоги) и других состояний с повышенной
кислотностью желудочного сока. Эти препараты проникают в обкладочные клетки
желудка и необратимо ингибируют в них протонный насос (протон-калиевую АТФазу),
снижая синтез соляной кислоты. Во многих странах они отпускаются без рецепта
как средство от изжоги и боли в желудке. В ряде исследований обнаружилась
корреляция их приема с повышенной заболеваемостью деменцией (приобретенным
слабоумием), инфарктом и почечной недостаточностью, но причинно-следственная связь
выявлена не была, и никаких регуляторных мер по этому поводу не предпринимали.
Сотрудники Хьюстонского методистского исследовательского института,
Института Скриппса и Бэлоровского колледжа медицины вырастили клетки эндотелия
капилляров человека на питательной среде с добавлением ИПП эзомепразола в
терапевтической концентрации. Выяснилось, что при длительном действии препарата
нарушается действие протонного насоса лизосом — клеточных органелл, которые
переваривают отслужившие структуры, очищая от них клетку. Это приводит к
снижению кислотности содержимого лизосом и, как следствие, уменьшению
активности их ферментов катепсина-В и фосфатазы.
Из-за нарушенной функции лизосом в эндотелиальных клетках
накапливаются белковые агрегаты, мешающие клеткам нормально выполнять свои
функции. В частности, в эндотелии синтезируется больше супероксид-аниона (активной
формы кислорода, повреждающей биологические макромолекулы) и меньше оксида
азота, необходимого для расширения сосудов. Также эзомепразол уменьшал
пролиферацию эндотелиальных клеток, действуя на ингибитор клеточного цикла p21,
и нарушал формирование из них капилляров на гелевой подложке.
Кроме того, препарат изменял уровень экспрессии десятков
генов, общим итогом чего было ускоренное клеточное старение. В число этих генов
входили шесть составных частей комплекса шелтерина (TRF1,
TRF2, POT1, RAP1, TIN2 и TPP1), который поддерживает структуру и функции
теломер. Под действием лекарства теломеры клеток укорачивались, что
ограничивало их способность к пролиферации.
Поскольку от состояния и функционирования эндотелия зависит
кровоснабжение органов и тканей, его преждевременное старение под действием
эзомепразола является вероятной причиной повышенного риска поражения наиболее
чувствительных органов — мозга, сердца и почек. На основании полученных данных
исследователи порекомендовали фарминдустрии и надзорным органам пересмотреть
специфичность действия и безопасность использования ИПП.
Олег Лищук
