Нарадзілася Сафія ў 1588 годзе і была адзінай дачкой ад шлюбу бацькі свайго Юрыя з Кацярынай Цянчынскай. На працягу аднаго года пасля яе зяўлення на свет адышлі да Госпада яе маці і бацька, пакінуўшы яе ў сумнай сіроцкай долі. Апекунамі непаўналетняй Сафіі былі спачатку жмудскі стараста Юрый Хадкевіч, а пасля яго смерці — кашталян віленскі Іеранім Хадкевіч. Пасля дасягнення шлюбнага ўзросту па дамаганнях апекуноў, якія клапаціліся аб прабачэнні ім значнай грашовай запазычанасці, Сафія мусіла ўступіць у шлюб з сынам віленскага ваяводы, нясвіжскім князем Янушам Радзівілам. Уступаючы ў шлюб, усе незлічоныя багацці, якія засталіся ў спадчыну Сафіі, яна перапісала на імя мужа, паставіўшы пры гэтым пэўную ўмову, каб дзеці ад гэтага шлюбу былі праваслаўнымі і сама яна заставалася б у Праваслаўі. Паколькі муж Сафіі Януш Радзівіл у той час вызнаваў каталіцтва, то дзеля вырашэння гэтага пытання ён пісьмова звярнуўся да Папы Рымскага, але, не знайшоўшы з боку апошняга поўнага разумення, пакінуў каталіцтва і перайшоў у кальвінізм. Вянчаліся Сафія і Януш у праваслаўным храме паводле чыну праваслаўнай царквы.