У 1981 Мак-Кейн выйшаў у адстаўку, а ў 1982 быў абраны ў Палату прадстаўнікоў Кангрэсу ЗША ад Рэспубліканскай партыі. У 1986 абраны сенатарам ад Арызоны, пераабіраўся тройчы — у 1992, 1998 і ў 2004. У 2000 удзельнічаў у выбарах прэзідэнта ЗША, але прайграў Джорджу Бушу-малодшаму. З лютага 2008 года разглядаецца як асноўны кандыдат у прэзідэнты ЗША ад рэспубліканцаў, быў афіцыйна падтрыманы Джорджам Бушам-малодшым. 3 верасня 2008 быў аб’яўлены афіцыйным кандыдатам у прэзідэнты ЗША ад Рэспубліканскай партыі.