La segunda metá del so reináu viose asombrada pola epidemia de peste que se fixo bederre a partir del añu 542. El mesmu Xustinianu cayó enfermu a empiezos desa década, pero recuperóse. Teodora morrió en 548, pue que de cáncer, a una edá relativamente nueva y Xustinianu sobrevivir casi venti años. Xustinianu, que siempres amosara gran interés polos discutinios teolóxiques y que participara viviegamente nalderiques sobre la doctrina cristiana, fíxose inda más devotu mientres los últimos años de la so vida. Cuando murío, el 14 de payares de 565, facer ensin descendencia. Asoceder nel tronu Justino II, fíu de la so hermana Vigilantia y casáu con Sofía, la sobrina de la emperatriz Teodora. El cuerpu de Xustinianu foi soterráu nun mausoléu na Ilesia de los Santos Apóstoles.