Nel occidente Nuño de Guzmán condució cruentes campañes contra los purépechas, pames, guamares, zacatecos y guachichiles, llogrando establecer el reinu de Nueva Galicia en 1531. La posición foi de gran importancia estratéxica pa siguir la conquista escontral noroeste, pero los pueblos indíxenes remontar en 1541 nel episodiu conocíu como «Guerra del Mixtón». Los caxcanes, nayeríes (coras) subleváronse y vencieron de manera contundente a Cristóbal de Oñate. El virréi solicitó ayuda al esperimentáu conquistador y capitán Pedro de Alvarado, quién nesa dómina yera gobernador, capitán xeneral y adelantado de Guatemala. Alvarado (que yera moteyáu polos nativos «Tonatiuh» o Dios del sol por cuenta del so pelo rubio) allegó a la zona pa enfrentar a 15,000 caxcanes empobinaos por Tenamaxtle, pero morriól 12 de xunu de 1541 siendo por fuercia arolláu por un caballu dun caballeru español inespertu en Nochistlán. La rebelión foi sometida hasta 1542.