Carlos taba mentanto ocupáu col asuntu de Martín Lutero, con quien senfrentó na Dieta de Worms en marzu de 1521. Lemperador, que nun sabía alemán, vía los catolicismu como una forma damestar los diversos Estaos del Sacru Imperiu Romanu escontra él. Comol papa Lleón X, pela so parte, nun taba dispuestu a tolerar el desafíu públicu a la so autoridá, él y lemperador fueron forzaos a sofitase mutuamente contra Lutero, que satopaba agora sofitáu por Federico de Saxonia y Franz von Sickingen. El 25 de mayu, Carlos y el cardenal Girolamo Aleandro, el nunciu papal, proclamaron el Edictu de Worms contra Lutero. Coles mesmes, lemperador electu llegó a un alcuerdu col papa pa la restitución de Parma y Piacenza a los Estáu Pontificios, la invistidura del reinu de Nápoles y coronación imperial pa Carlos. y la restitución de Milán a los Sforza. Lleón, que precisaba un mandatu imperial pa la so campaña contra lo que vía como una peligrosa herexía, prometió ayudar a espulsar a los franceses de Lombardía, dexando a Francisco namái cola República de Venecia como la so aliada.