Ente que na so adolescencia, Barrymore decidió estudiar actuación y matriculóse na American Academy of Dramatic Arts. Por cuenta de la importancia del nome de Barrymore nel mundu del teatru, el so movimientu nel escenariu empezó con muncha publicidá. A los 19 años, fixol so debú en Broadway y al añu siguiente fixo la so primer apaición nel cine con un pequeñu papel nuna producción de Warner Bros. En payares de 1938, David Selznick dio-y a Diana una prueba de pantalla pa la representación de Scarlett OHara en Gone with the Wind. Anque nun consiguiól papel, al añu que siguiente taba faciendo una función de branu en Maine por $10 a la selmana.