En 1946, empezó a trabayar nel Llaboratoriu dInvestigación Naval de los Estaos Xuníos, onde permaneció hastal final de la so carrera. Ellí realizó importantes meyores nel desenvolvimientu daplicaciones práutiques pa les idees del so home pa resolver la estructura de cristales por aciu lanalís direutu de la difracción de rayos X. Les sos contribuciones fueron clave pa confirmar esperimentalmente la validez destos métodos, polos que Jerome Karle y el so collaborador Herbert Hauptman llograron el premiu Nobel de Química de 1985. Usando estes téuniques, Isabella Karle llogró determinar la estructura de numberoses molécules orgániques, como esteroides, alcaloides, toxines, ionóforos y péptidos. Amás del impautu desta área dinvestigación en química y bioloxía, nel desenvolvimientu de productos farmacéuticos y en medicina, les estructures elucidaes por Karle sirvieron de base pal desenvolvimientu de métodos computacionales na cristalografía de rayos X. Foi escoyida socia de lAcademia de les Artes y les Ciencies dEstaos Xuníos en 1993. Tamién foi Presidente de lAsociación Americana de Cristalografía, y miembru de dellos comités nacionales pa la meyora de la química y cristalografía.