En 1857, foi candidatu a la Presidencia de la Nueva Granada (entós nome de lactual Colombia) por un sector del Partíu Lliberal, quedando de segundes, detrás del conservador Mariano Ospina Rodríguez y superando al ex-presidente Tomás Cipriano de Mosquera (otru conservador y agora candidatu dotru sector lliberal). Nesi mesmu añu, cola creación del Estáu Soberanu de Santander, Murillo Toro foi escoyíu pola Asamblea de Diputaos desi territoriu comol so primer presidente pal periodu de 16 dochobre de 1857 al 16 dochobre de 1859, pero presentó arrenunciu al so cargul 10 de xineru de 1859 pa ocupar un escañu nel Senáu.