En 1991, Dafoe interpretó a un traficante de drogues de Manhattan en Light Sleeper, una película bien recibida por críticos y siguidores. En 1992, participó xunto a Madonna nun drama eróticu, Body of Evidence. Interpretó un excéntrico axente del FBI en The Boondock Saints (1999) y un investigador priváu en American Psycho (2000).