Lacumuladura de tantu poder nun home y una dinastía esmolecía enforma al rei de Francia, Francisco I, que satopó arrodiáu de territorios Habsburgu. En 1521, Francisco invadió les posesiones españoles nItalia ya inauguró una segunda ronda del conflictu francu-español. Les Guerres Italianes fueron un desastre pa Francia, que sufrió derrotes tantu na llamada Guerra de los Cuatro Años (1521-1526) -Biccoca (1522) y Pavía (1525, onde Francisco foi prindáu)- como na Guerra de la Lliga de Cognac (1527-1530) -Landriano (1529)- primero que Francisco dexara y abandonara Milán, en beneficiu una vegada más dEspaña.