Foi afayáu en 1948 nel Hideway Club por Lew Chudd d'Imperial Records cuando cobraba tres dólares per selmana. La so verdadera carrera empezó en 1949 col cantar "The Fat Man", que compunxo xuntu con Dave Bartholomew, a quien conoció na Imperial, y que ye consideráu polos investigadores como la primera grabación d'un rock and roll. La grabación, basada na tema "Junker's Blues" de Champion Jack Dupree, foi un enorme éxitu, vendiendo alredor d'un millón de copies y llegando al segundu puestu na llista de Billboard R&B Charts. Hasta 2006, Domino vendió más de 110 millones de discos.