Foi'l sestu d'ocho fíos del doctor William Alfred Dafoe, ciruxanu, y Muriel Isabel Sprissler, enfermera nativa de Boston. El so nome al nacer foi William Dafoe pero camudar llegalmente a Willem Dafoe, por que nun lo llamaren "Billy". Estudió arte dramáticu na Universidá de Wisconsin–Milwaukee; depués formó parte del grupu avant-garde llamáu Theatre X.