Algamó la fama internacional pol so papel de Harry Osborn na primera triloxía de Spider-Man. A partir d'entós, les sos participaciones en películes fueron bien variaes, incluyendo'l filme de guerra The Great Raid (2005), el drama románticu Tristán y Isolda, y la película dramática Annapolis (2006) dirixida por Justin Lin, ente otres. En 2008 interpretó a Saul Silver na comedia Pineapple Express, película que-y mereció una nominación a los Premios Globu d'Oru na categoría al meyor actor de comedia o musical. Esi mesmu añu tuvo un rol importante na película biográfica Milk, onde interpretó a la pareya del políticu y activista gai Harvey Milk. En 2011 foi nomáu a los Premios Óscar pol so papel d'actor principal na película 127 Hours.