Los Estaos Pontificios volvieron pasar por un difícil trance mientres l'imperiu de Federico II (1215-1251). Dueñu del reinu de les Dos Sicilies ya incorporaes al imperiu Lombardía y Toscana tres la derrota de la lliga lombarda en 1239, Federico propúnxose anexonar igualmente'l patrimoniu de San Pedro p'atropar el dominiu de toa Italia. Coló sobre Roma, d'onde se vio obligáu a fuxir el papa Gregorio IX, pasióse griespu y ensin oposición por toa Italia, nomó gobernador del territoriu peninsular al so fíu Enzio y él mesmu alzóse en señor de los Estaos Pontificios. L'añu 1253, dos dempués de la muerte del emperador, el papa Inocencio IV pudo tornar a Roma dende'l so exiliu francés y retomar el gobiernu de la ciudá y del restu de los dominios eclesiásticos.