De 1817 a 1825 foi Secretariu d'Estáu nel gobiernu de James Monroe. Mientres esi periodu xugó un papel decisivu na adquisición de Florida. De normal los sos puntos de vista coincidíen colos de Monroe. En calidá de Secretariu d'Estáu axustó'l Tratáu de Adams-Onís (o Tratáu de Transcontinentalidad) y redactó la Doctrina Monroe, que prevenía a los estaos europeos d'intervenir n'América: el famosu «América pa los americanos».