Dempués de la guerra, Eli intentó empecipiar una nueva empresa y mercó una plantíu d'algodón de 490 hectárees en Mississippi. Al poco tiempu de camudase a la so nueva casa, la familia entera cayó enferma de malaria, enfermedá común na rexón naquel tiempu. Anque Lilly y el so fíu recuperáronse, la so esposa Emily morrió'l 20 d'agostu de 1866. Nesi momentu taba embarazada d'ocho meses del so segundu fíu y nun pudo faese nada por salvar al neñu. La muerte d'el so esposa dexar afaráu y escribió a la so familia: «cuesta dicir como esto abrásame [...] ye una amargosa, amargosa verdá [...] Emily ta muerta». De primeres foi soterrada en terrenes del plantíu, pero más tarde esi añu'l so cuerpu foi desaterráu y treslladáu a Indiana, pa ser soterrada de nuevu. El regresu de Lilly a Indiana, dempués de la muerte de la so esposa, causó que'l plantíu cayera en mala traza y perdiérase la collecha. El so sociu foi incapaz de caltenela por cuenta de la seca y finalmente sumió col dineru restante del negociu, forzándolo a declarase en bancarrota en 1868. Mientres él trabayaba pa resolver la situación, unvió al so fíu Josiah a vivir colos sos güelos paternos en Greencastle. Volvió casase en 1869, esta vegada con Maria Cinthia Sloan, y empezó a trabayar pa Pattison, Moore & Talbott, una empresa mayorista de melecines. El negociu foi mercáu pola H. Daly and Company mientres el tiempu que Lilly trabayó ellí.