Masterson nació en Long Island, Nueva York, fíu de Carol (el so manager) y Peter Masterson, un axente de seguros. Los sos padres divorciáronse en 1984. Tien un hermanu menor, Christopher Masterson, qu'interpretó al rebelde Francis en Malcolm in the Middle. Los sos otros hermanos, toos menores, son el so hermanascu paternu Will Masterson (que ta a la Universidá del Sur de California); el so hermanascu maternu, Jordan "Jordy" Reaiche y la so hermanasca materna, Alanna Masterson. Jordy y Alanna tamién son actores que s'acreditaron profesionalmente col apellíu Masterson, anque nun ye l'apellíu de nengún de los sos padres. Jordy y Alanna han apaeció en munches series de televisión, ente elles Malcolm in the Middle (cada unu apaeció nun episodiu distintu), How I Met Your Mother (Jordy) y Terminator: The Sarah Connor Chronicles y The Walking Dead (Alanna). El padrastro de Masterson, Joe Reaiche, foi xugador profesional de rugby league na lliga nacional d'Australia.