Nel añu 537 e.C., Babilonia cai ante los perses, so Ciro el Grande de la dinastía aqueménida. Sol so fíu Cambises II, l'Imperiu Persa estender dende'l ríu Oxus (Amu Darya) Ríu hasta'l Mediterraneu, col so centru en Mesopotamia. El so poder, de la mesma, foi impugnáu polos griegos. Lideraos pol conquistador macedoniu Alexandru Magnu, ganó a los perses en 327 e.C., y enfusó en tierres perses. Los seléucidas, socesores d'Alejandro en Siria, Mesopotamia y Persia, construyeron la so capital, Seleucia, a veres del Tigris, al sur de Bagdag. Tuvieron que dexar el poder a los partos, que conquistaron Mesopotamia nel añu 138 e.C.