Новы этап у Італьянскіх войнах пачаўся ў 1519 годзе з узыходжаннем іспанскага караля Карла I на прастол Свяшчэннай Рымскай імперыі пад імем Карла V. Пад яго ўладай былі абяднаны велізарныя ўладанні ў Еўропе: Германія, Нідэрланды, Іспанія, Сіцылія, Неапаль, што дазволіла таксама высунуць прэтэнзіі на Мілан і Бургундыю.