Пасля гібелі Асірыі гегемонія перайшла да халдзеяў. Персідскі цар Кір ІІ Вялікі заваёўвае Вавілон і ўключае Месапатамію ў склад сваёй дзяржавы, якую пасля пакарыў падчас грандыёзнага заваявальнага паходу Аляксандр Македонскі. Пасля ўлада над гэтымі землямі пераходзіць эліністычнай дзяржаве Селеўкідаў. У ІІ стагоддзі да н. э. Месапатамія была захоплена парфянамі, а затым войскамі Траяна, у выніку чаго зявілася рымская правінцыя Месапатамія. У ІІІ стагоддзі рымлян адсюль выціскаюць сасаніды.