la neisseria meningitidis ( meningococco ) rappresenta un importante problema di sanit pubblica ed  la principale causa di meningite e setticemia ( compresa la polmonite batteriemica ) in tutto il mondo . sebbene i sistemi di sorveglianza adottati a livello internazionale non permettano una stima precisa del burden dell'infezione , vi  un consenso unanime sul rilevante ruolo epidemiologico svolto da questo agente eziologico . la n. meningitidis  classificata in 12 sierogruppi sulla base dei polisaccaridi capsulari ;  possibile un'ulteriore classificazione in sierotipi e sotto - sierotipi sulla base delle proteine della membrana esterna di classe 1 ( pora ) e di classe 2 o 3 ( por b ) ed in immunotipi sulla base della struttura dei lipooligosaccaridi . anche possibile una classificazione dei ceppi in base alla sequenza ( tipi st ) utilizzando la metodica mlst ( multi - locus sequence typing ) . i ceppi di meningococco risiedono abitualmente a livello nasofaringeo senza causare alcun quadro patologico ; la transizione dallo stato di portatore asintomatico alla forma clinica invasiva  un fenomeno poco conosciuto , probabilmente correlato ad una serie di fattori quali la struttura genetica e capsulare dei ceppi patogeni . il meningococco , come tutti i componenti della specie neisseria , alberga in modo asintomatico nel nasofaringe dell'uomo e viene trasmesso per via aerea , soprattutto attraverso droplet respiratori . lo stato di portatore a livello nasofaringeo  stato riscontrato in un range pari a 4 - 35% dei soggetti adulti sani . livelli anche pi elevati dello stato di portatore sono stati documentati in comunit ristrette ( ad es . a livello internazionale esiste un consenso unanime sul ruolo epidemiologico sostenuto dai sierogruppi a , b , c , w135 ed y. i meningococci dotati di questi polisaccaridi capsulari hanno il potenziale di sostenere sia lo stato endemico che i focolai epidemici ; tuttavia , il ruolo svolto da ciascuno di essi varia notevolmente in relazione al periodo temporale ed all'area geografica presa in considerazione . frequentemente la patologia meningococcica assume un andamento sporadico o di focolai epidemici limitati ; tuttavia in determinati contesti geografici ( ad esempio africa sub - sahariana ) lo stato endemico pu esitare in epidemie di notevole gravit sia in termini di morbosit che di mortalit . nei paesi industrializzati la patologia colpisce tipicamente i bambini nei primi anni di vita ( ed in particolare in neonati di 3 - 12 mesi ) e gli adolescenti ; durante i focolai epidemici la morbosit pu essere pi elevata nei bambini pi grandi e nei giovani adulti . i neonati ed in generale i bambini molto piccoli presentano un livello di immunit naturale nei confronti del meningococco basso e sono quindi pi a rischio di contrarre l'infezione [ 8 , 9 ] . gli adolescenti sono a rischio in rapporto a comportamenti e stili di vita tipici dell'et che implicano stretti contatti personali ; inoltre negli stessi vengono registrati i tassi pi elevati sia dello stato di portatore che di letalit . i soggetti asplenici ( asplenia anatomica o funzionale ) , i talassemici ed i soggetti affetti da anemia falciforme , soggetti con alterazione della cascata del complemento o con immunodepressione , pazienti affetti da malattie epatiche croniche , diabete mellito tipo i , insufficienza renale . la patologia meningococcica invasiva  particolarmente temibile in quanto correla con elevati tassi di sequele permanenti e di letalit . una caratteristica rilevante  costituita dal fatto che presenta una tipica evoluzione temporale del quadro clinico con rapidissima progressione [ 11 , 12 ] . dal punto di vista immunologico , i polisaccaridi capsulari , in quanto antigeni timo - indipendenti , non sono dei buoni immunogeni e presentano caratteristiche che hanno limitato l'uso dei vaccini di prima generazione che li contengono : assenza di induzione della memoria immunologica , produzione di anticorpi di classe igm a bassa affinit , induzione di una buona risposta anticorpale solo dopo i 2 anni di et , nessun impatto sullo stato di portatore . stata inoltre documentata una iporesponsivit indotta dai vaccini polisaccaridici correlata ad una deplezione delle cellule b della memoria che comporta una risposta immunitaria a dosi successive inferiore rispetto alla risposta primaria [ 13 , 14 ] . la coniugazione degli antigeni polisaccaridici ad una proteina carrier ha permesso di ottenere una risposta tdipendente con il vantaggio di generare anticorpi ad alta affinit , memoria immunologica , responsivit a eventuali dosi di richiamo . la disponibilit dei vaccini coniugati contro i meningococchi di sierogruppo a , c , w135 e y ha permesso di implementare campagne di immunizzazione conseguendo importanti risultati in termini di controllo e riduzione della patologia meningoccica invasiva . questi successi sono stati conseguiti in molti paesi a livello mondiale intervenendo con strategie di immunizzazione specificamente rivolte ai nuovi nati ed agli adolescenti / giovani adulti [ 16 , 17 ] . secondo i dati raccolti dal simi - iss , in italia  come nel resto d'europa - la gran parte delle meningiti e sepsi meningococciche  storicamente associata ai sierogruppi b e c. valutandone l'andamento a partire dagli anni ' 90 , emerge un'alternanza dei due sierogruppi : fino al 2001 ha prevalso il meningococco b , mentre nel 2003 - 2004 c' stata un'inversione di tendenza e quindi prevalenza del meningococco c. dal 2006 , grazie all'uso estensivo e all'implementazione nei calendari regionali prima e nazionale poi del vaccino coniugato contro il menc , il quadro epidemiologico  nuovamente cambiato lasciando come principale causa di meningite e setticemia il meningococco di tipo b , il cui andamento epidemiologico vede un impatto prevalente nei bambini nei primi anni di vita e negli adolescenti [ 6 , 18 ] . in particolare , l'incidenza del menb nei bambini sotto l'anno di vita  pi di 3 volte superiore a quella riscontrata nei bambini di 1 - 4 anni di et , con un picco massimo registrato nei primi sei mesi di vita [ 19 , 20 ] . per molti anni si  tentato di sviluppare un vaccino anche contro questo sierogruppo , ma non sono stati ottenuti risultati soddisfacenti in relazione al fatto che la capsula del menb  un altigene - self , cio i polisaccaridi b contengono epitopi che possono cross - reagire con antigeni umani ; tra l'altro gli stessi polisaccaridi b risultano poco immunogeni . per ovviare a queste criticit sono stati sviluppati ed utilizzati in specifici contesti epidemiologici alcuni vaccini contenenti vescicole della membrana esterna ( omv ) del meningococco b. le omv pur essendo immunogene , sono clone - specifiche , e quindi hanno la caratteristica di essere efficaci solo nel contesto epidemiologico in cui circola uno specifico clone [ 20 , 22 ] . pur con queste limitazioni , il loro utilizzo ha fornito buoni risultati in termini di contenimento di focolai epidemici , anche rilevanti , a cuba , nuova zelanda , norvegia e francia ( normandia ) . l'approccio omv , proprio per le sue caratteristiche , impedisce di ipotizzarne un uso estensivo in tutto il mondo . per questo sono state cercate soluzioni alternative utilizzando antigeni sottocapsulari multipli , previa identificazione di componenti batteriche capaci di indurre una risposta protettiva . l'applicazione della tecnologia innovativa , denominata reverse vaccinology , ha permesso di identificare nuovi antigeni del menb e di poterne testare la capacit di indurre una risposta battericida . in questo modo sono stati identificati 3 antigeni proteici , denominati fhbp , nada e nhba , che sono stati inclusi insieme alle omv - nz ( utilizzate nell'outbreak in nuova zelanda ) nel nuovo vaccino prodotto da novartis e recentemente licenziato in europa , canada e australia [ 24 - 26 ] . l'antigene fhbp ( factor h binding protein ) lega il fattore h consentendo la sopravvivenza del batterio nel sangue , l'antigene nada ( neisserial adhesin a ) promuove l'adesione e l'invasione delle cellule epiteliali , l'antigene nhba ( neisserial heparin - binding antigen )  in grado di legare l'eparina aumentando la resistenza del batterio nel siero ; le omv - nz inducono una robusta risposta anticorpale . nel loro complesso gli antigeni inclusi nel vaccino 4cmenb , commercializzato con il nome di bexsero , sono importanti per la sopravvivenza , funzione e virulenza del menb . grazie all'inclusione di pi componenti immunogeniche nella formulazione finale del vaccino , oltre a determinare ampia copertura , si minimizza la possibilit di insorgenza di escape mutants . questi due eventi , differenti tra di loro per caratteristiche e tempistica di insorgenza , hanno fatto emergere con chiarezza le difficolt operative che devono essere sostenute per gestire un'emergenza di questo tipo . il primo outbreak epidemico si  verificato presso l'universit di princeton ed  stato definito come tale quando il 4 caso di meningite da menb  stato identificato nel maggio 2013 . il primo caso si  verificato in una ragazza che era stata lontana dal campus universitario per le vacanze primaverili ed aveva presentato i sintomi di malattia meningococcica il 22 marzo 2013 al rientro al campus . il secondo caso ha coinvolto un soggetto che aveva visitato il campus dal 6 all'8 aprile 2013 a cui la meningite batterica era stata diagnosticata al rientro in un altro stato . il terzo caso ha coinvolto uno studente con diagnosi di meningite batterica in data 7 maggio 2013 ed il 4 caso ha interessato uno studente residente al di fuori dello stato che aveva presentato i sintomi il 19 maggio 2013 durante il rientro a casa per le vacanze estive . il dipartimento della salute del new jersey ( njdoh ) alla dichiarazione di cluster epidemico , avvenuta all'insorgenza del terzo caso , ha attivato un'ampia campagna educativa per rendere edotti tutti gli studenti sulle possibili modalit di trasmissione dell'agente patogeno ( poster , avvisi nelle mense , brochure , meeting , email e siti web dedicati ) e di profilassi antibiotica ai contatti stretti dei casi . con l'insorgenza del 4 caso e la dichiarazione dello stato di focolaio epidemico , conseguente alle analisi condotte presso il center for disease control and prevention ( cdc ) che indicavano che tutti i casi sopra riportati erano stati causati dallo stesso ceppo di meningococco b , le attivit di educazione sanitaria e di profilassi sono continuate con crescente preoccupazione di un'ulteriore diffusione del batterio in relazione alle attivit ( consegne dei diplomi , ecc . ) d'altra parte si confidava nell'imminente sospensione estiva delle attivit per bloccare completamente la circolazione dell'agente patogeno . alla fine di giugno ( 29 giugno )  stato identificato il 5 caso in uno studente in viaggio all'estero ( grecia ) insieme ad altri 15 studenti dell'universit di princeton . ai primi di luglio cdc , njdoh e lo staff dell'universit di princeton avevano iniziato a valutare l'opportunit di intrapendere una campagna vaccinale nella consapevolezza di dover comunque richiedere alla food and drug administration ( fda ) l'autorizzazione all'utilizzo di un vaccino contro il menb non ancora licenziato negli usa . la pianificazione di un eventuale intervento vaccinale , iniziata nell'agosto 2013 ,  proseguita mantenendo in atto e rafforzando gli altri interventi sopra riportati alla ripresa dell'attivit didattica . i giorni 1 ottobre , 8 novembre e 20 novembre sono stati identificati altri 3 casi ( 2 femmine e un maschio ) . poco prima dell'identificazione dell'ottavo caso ,  stata rilasciata l'autorizzazione all'uso del vaccino sperimentale e le prime vaccinazioni sono state pianificate ad inizio dicembre . la procedura adottata per divulgare la notizia dell'inizio dell'attivit vaccinale e per la somministrazione del vaccino  stata analoga a quella usualmente utilizzata per la campagne di immunizzazione contro l'influenza . la strategia di intervento prevedeva la somministrazione di due dosi ; trattandosi di un vaccino ancora non autorizzato , la procedura richiedeva la firma del consenso informato da parte dei soggetti se maggiorenni o dei loro tutori legali , se minorenni . la prima fase della campagna vaccinale , svoltasi nel periodo 9 - 12 dicembre 2013 , ha permesso di somministrare la prima dose a oltre 5000 studenti . la seconda fase , condotta nel febbraio 2014 , ha permesso di somministrare la seconda dose a pi di 4700 studenti . pertanto , complessivamente si  raggiunta una copertura vaccinale con due dosi superiore al 90% . si ritiene che questo risultato sia stato ottenuto in conseguenza dell'elevata percezione del rischio da parte degli studenti e dei loro genitori . degno di nota il fatto che non  stato segnalato alcun problema di tollerabilit o sicurezza del vaccino . gli aggiornamenti disponibili non segnalano alcuna incidenza particolare di eventi avversi correlati con il vaccino . al momento non vi  sicurezza che la problematica sia risolta ; infatti nel marzo 2014 si  registrato il nono caso . questo caso ha interessato una studentessa proveniente dalla drexel university , non vaccinata quindi durante la campagna di princeton , che aveva avuto contatti stretti con studenti dell'universit di princeton circa una settimana prima di ammalarsi . dei sintomi in data 9 marzo 2014  seguito un rapido peggioramento del quadro clinico con decesso in data 10 marzo 2014 . le ricerche di biologia molecolare hanno confermato che anche questo caso  stato causato dallo stesso sierogruppo di menb coinvolto in tutti gli altri casi all'universit di princeton . per questo motivo ,  stato deciso di continuare ad offrire la somministrazione del vaccino per il menb a tutti i nuovi studenti del primo anno nel mese di settembre 2014 . in conclusione , l'outbreak epidemico verificatosi all'universit di princeton ha avuto un andamento particolare , coprendo un arco di circa un anno , coinvolgendo 9 soggetti , con 1 caso mortale ed 1 con sequele ( amputazione dei piedi ) [ 28 - 30 ] . il secondo outbreak epidemico si  invece verificato all'universit di santa barbara in california ed ha avuto un andamento " pi tipico " con 4 casi di meningite da meningococco in 2 settimane nel novembre 2013 . le indagini epidemiologiche hanno permesso di collegare questi casi con un caso verificatosi nello stesso ambito circa 7 mesi prima . i cinque casi non sembravano avere particolari collegamenti tra di loro avendo coinvolto 2 studenti del primo anno , due del secondo ed un laureando . i casi risiedevano in ambiti completamente diversi rappresentati da un dormitorio per 1300 persone , un appartamento privato ed una comunit femminile . i 4 casi verificatisi a novembre hanno coinvolto soggetti con un fattore di rischio identificato per l'acquisizione della patologia meningococcica avendo partecipato tutti ad una festa per halloween in una comunit densamente abitata vicino al campus universitario . il quinto caso presentava solamente un contatto con un compagno di stanza che era componente di una squadra sportiva in cui si era verificato un altro caso . la criticit della situazione era elevata sia per le dimensioni della popolazione afferente all'universit di santa barbara ( circa 19000 studenti nei primi 4 anni dei corsi universitari ) sia per il fatto che a pochi chilometri di distanza dal campus universitario esiste un college altrettanto grande . la popolazione universitaria e del college hanno elevate possibilit di socializzazione reciproca , anche con la comunit della citt vicina . analogamemte a quanto verificatosi nel focolaio epidemico di princeton , il dipartimento della salute di santa barbara ( sbphd ) ha coordinato l'attivit di prevenzione organizzando la profilassi antibiotica per i contatti stretti con la complicazione derivante dal fatto che un caso aveva esordito come shock settico e quindi l'indagine epidemiologica era risultata complessa . successivamente si  verificato che questo caso aveva avuto contatti stretti con la sua squadra di lacrosse ed anche con i componenti delle squadre di altri sport . l'attivit concertata tra sbphd , lo staff dell'universit ed il cdc ha portato alla somministrazione di circa 1200 dosi di ciprofloxacina in relazione alla preoccupazione presente nel campus ed alla difficolt nel definire con sufficiente precisione nei dieci giorni seguenti al verificarsi del quarto caso , si  iniziato la procedura per poter utilizzare il vaccino per il menb non ancora autorizzato negli usa . prime vaccinazioni  durato circa 3 mesi , anche perch l'attivit di stoccaggio e somministrazione doveva essere totalmente a carico dell'universit , non avendo il dipartimento risorse sufficienti per intervenire su una popolazione dimensionalmente cos grande . l'avere impiegato circa tre mesi per ottenere l'autorizzazione , per l'organizzazione dell'intervento vaccinale , l'acquisto e l'installazione dei frigoriferi per lo stoccaggio del vaccino , l'installazione della rete internet e dei computer all'interno dello stadio per l'hochey , identificato come sede dell'ambulatorio vaccinale , la creazione di uno staff sanitario ed amministrativo ad hoc , hanno certamente impattato negativamente sulla compliance alla vaccinazione , facendo percepire meno l'urgenza e l'importanza dell'intervento vaccinale da parte degli studenti . nonostante queste problematiche  stato possibile immunizzare circa 9000 studenti con la prima dose conseguendo un tasso pari al 60% dei residenti nel grande dormitorio e dei membri della comunit greca ) . il 37% degli studenti dei primi 4 anni di universit , il 50% degli studenti del primo anno ed il 45% di quelli del secondo anno hanno ricevuto 2 dosi ; complessivamente sono stati vaccinati con due dosi circa 7000 studenti . anche in questo caso va notato che non  stato segnalato alcun problema di tollerabilit o sicurezza del vaccino . gli aggiornamenti disponibili non segnalano alcuna incidenza particolare di eventi avversi correlati con il vaccino [ 30 , 31 ] . la ideazione e successiva disponibilit dei vaccini coniugati contro quattro tipi di meningococco ( a , c , w135 , y ) e il loro inserimento nei calendari vaccinali di molti paesi ha permesso di impattare in modo significativo su una patologia il cui rischio  da sempre percepito , non solo dagli operatori sanitari , ma anche dalla popolazione , come molto elevato . per molto tempo la particolare composizione antigenica dei polisaccaridi del menb , identica a quella dell'acido sialico delle cellule umane , ha impedito lo sviluppo di un vaccino polisaccaridico coniugato verso questo patogeno per le potenziali problematiche di reazioni autoimmuni ad esso correlate . laddove si sono verificati epidemie o focolai epidemici sostenuti da menb , l'approccio vaccinale utilizzato si  basato su vaccini contenenti vescicole della membrana esterna ( omv ) contenenti porina a. i vaccini contenenti omv sono " costruiti su misura " per una specifica situazione epidemiologica e non possono indurre alcuna reazione crociata . questa criticit  stata recentemente superata identificando con la metodica della " reverse vaccinology " alcuni antigeni capaci di indurre una risposta verso la maggior parte dei ceppi di menb circolanti nel mondo . il nuovo vaccino  stato autorizzato in europa , canada e australia e permette di completare la possibilit di prevenzione vaccinale fornendo protezione verso l'attuale principale causa di malattia meningococcica nei paesi industrializzati : il meningococco b . generalmente l'inserimento di un nuovo vaccino nel calendario vaccinale richiede non solo la valutazione della sua efficacia , immunogenicit , tollerabilit e sicurezza ma anche una analisi farmacoeconomica . ad un anno dalla sua approvazione da parte di diversi enti regolatori , il vaccino contro il meningococco b  entrato nei calendari di immunizzazione pediatrica internazionali : australia , canada , uk . in italia , le prime regioni che hanno raccomandato la vaccinazione contro il meningococco b sono state basilicata ( tab . ii ) con una schedula vaccinale intercalata 3 + 1 , ovvero di tre dosi , pi una dose booster . calendario vaccinale della vaccinazione antimeningococco b , regione basilicata   calendario vaccinale della vaccinazione antimeningococco b , regione puglia . in co - somministrazione con il vaccino antimeningococco c differente  il caso di epidemie o di focolai epidemici in cui l'importanza della valutazione farmacoeconomica passa in secondo piano e prevale la definizione del rischio elevato di malattia meningococcica , la percezione del rischio da parte della popolazione , la pressione esercitata dai media sulla spinta dell'insicurezza / paura della popolazione stessa in una situazione di emergenza . tutto questo  emerso chiaramente nel corso dei due focolai epidemici , tra loro distinti in quanto sostenuti da ceppi diversi di menb ( st409 a princeton e st32 a santa barbara ) , verificatisi recentemente in due universit americane [ 28 , 31 ] . l'identificazione di primi casi ha fatto attivare immediatamente sia le autorit delle universit sia il dipartimento della salute competente con l'implemetazione di attivit informative per la popolazione e l'organizzazione degli interventi di profilassi antibiotica per i contatti stretti . importante sottolineare come alla dichiarazione di focolaio epidemico in atto , in entrambi i contesti si sia attivata una procedura per poter utilizzare , in accordo con l'istituto nazionale per la salute ( nih ) , il cdc e la fda , il vaccino menb a 4 componenti ( 4cmenb ) non ancora autorizzato per l'uso negli usa . grazie a questa procedura  stato possibile organizzare gli interventi di profilassi attiva nei due campus universitari . di fatto si  trattato del primo impiego su larga scala del nuovo vaccino contro il menb . prima di tutto  emerso chiaramente quale sforzo organizzativo richieda la messa in atto di una risposta rapida da parte delle autorit sanitarie nei confronti di una emergenza sanitaria ad elevato impatto , anche emotivo , sulla popolazione . l'organizzazione di una intervento vaccinale in risposta ad un focolaio epidemico di malattia menigococcica richiede un notevolissimo dispendio di risorse umane ed organizzative in tempi relativamente brevi . come dimostrato dai fatti  per possibile conseguire in tempi rapidi elevati tassi di copertura vaccinale . gli interventi messi in atto nei due campus non erano strutturati in modo da poter valutare l'efficacia vaccinale . considerata la composizione del vaccino utilizzato , la probabilit di ottenere un controllo delle epidemie  molto elevata , malgrado l'elevata variabilit dei ceppi b del meningococco . di verificare se l'utilizzo del vaccino abbia permesso di contenere i due focolai epidemici , anche se ad oggi non si sono verificati casi nei soggetti che hanno ricevuto il vaccino contro il men b.  invece dimostrato che  stato possibile conseguire elevati tassi di copertura vaccinale e che , a fronte di circa 14000 studenti immunizzati con almeno una dose , non  stata segnalata alcuna problematica di insorgenza di eventi avversi conseguenti all'immunizzazione . come conseguenza dei due focolai descritti ,  ad oggi in corso la valutazione da parte dell'fda per l'estensione dell'uso del vaccino contro il menb negli stati uniti negli adolescenti e giovani adulti . .
riassuntola problematica di un efficace approccio vaccinale nei confronti del meningococco b ( menb )  stata superata identificando con la metodica della " reverse vaccinology " alcuni antigeni capaci di indurre una risposta verso la maggior parte dei ceppi di menb circolanti nel mondo . 
 il nuovo vaccino menb a 4 componenti ( 4cmenb )  stato autorizzato in europa , australia e canada , ed  entrato nei calendari di immunizzazione pediatrica internazionali : australia , canada , uk . in italia , le prime regioni che hanno raccomandato la vaccinazione contro il menb sono state basilicata e puglia . 
 la gestione di epidemie / focolai epidemici richiede la messa in atto di una risposta rapida da parte delle autorit sanitarie nei confronti di una emergenza sanitaria ad elevato impatto , anche emotivo , sulla popolazione , come recentemente dimostrato in due universit americane . 
 alla dichiarazione di focolaio epidemico in atto , in entrambi 
 i contesti si  attivata una procedura per l'uso del vaccino 4cmenb non ancora autorizzato negli usa . 
 stato cos possibile organizzare gli interventi di profilassi attiva nei due campus universitari , adottando il primo impiego su larga scala del nuovo vaccino 4cmenb e conseguendo , in tempi relativamente brevi , elevati tassi di copertura vaccinale . a fronte di circa 14000 studenti immunizzati con almeno una dose , non  stata segnalata alcuna problematica di eventi avversi conseguenti all'immunizzazione ; ad oggi non si sono verificati casi nei soggetti che hanno ricevuto il vaccino . 
 come conseguenza dei due focolai descritti ,  oggi in corso la valutazione da parte dell'fda per l'estensione dell'uso del vaccino 4cmenb negli stati uniti negli adolescenti e giovani adulti .