存在する個々の細孔の孔径の平均値であり、「平均内径」は、多孔質微粒子が内部に中空部を有する場合の、個々の中空部の径の平均値である。これらの平均値はいずれも数平均であり、たとえば走査型電子顕微鏡(SEM)を用いた観察により(平均内径であれば分割されて中空部が表れた多孔質微粒子を対象とすることにより)測定することができる。【0034】本発明は一つの態様において、ジブロック共重合体(C)から構成される、中空部を有する多孔質微粒子(多孔質中空微粒子)を提供する。この多孔質中空微粒子の平均外径は、好ましくは0.05~500μmであり、より好ましくは10~100μmである。平均細孔径は、好ましくは0.005~10μmであり、より好ましくは0.1~1μmである。平均内径は、好ましくは0.01~450μmであり、より好ましくは1~80μmである。外径に対する内径の比率の平均は、好ましくは5~95%である。本発明では、多孔質微粒子の製造原料として、構成成分のヒドロキシカルボン酸またはジカルボン酸の炭素原子数が2~6である脂肪族ポリエステル樹脂(A)由来のブロック(構成単位)および親水性高分子(B)由来のブロックからなるジブロック共重合体(C)を用いる。このジブロック共重合体(C)の連結形態はいわゆるA-B型であり、脂肪族ポリエステル樹脂(A)に由来するブロックは疎水性の部位となり、親水性高分子(B)に由来するブロックは文字通り親水性の部位となる。ジブロック共重合体(C)の一方の構成単位の原料となる脂肪族ポリエステル樹脂(A)としては、公知の各種の脂肪族ポリエステル樹脂(A)を用いることができるが、たとえば、生分解性ポリマーとして周知慣用のポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロン酸、ポリブチレンサクシネートなどが好適である。これらの樹脂は1種単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。【0037】炭素原子数が2~6のヒドロキシカプロン酸またはジカルボン酸、あるいはこれらと共重合するジアルコールは、脂肪族ポリエステル樹脂の製造原料として用いることができるものであれば特に限定されるものではない。炭素原子数が2~6のヒドロキシカルボン酸としては、グリコール酸(C2)、乳酸(C3)、3-ヒドロキシ酪酸(C4)、4-ヒドロキシ酪酸(C4)、4-ヒドロキシ吉草酸(C5)、5-ヒドロキシ吉草酸(C5)、6-ヒドロキシカプロン酸(C6)などが挙げられる。脂肪族ヒドロキシカルボン酸が不斉炭素を有する場合、L体、D体、およびその混合物(ラセミ体)のいずれであってもよい。炭素原子数が2~4のジカルボン酸としては、シュウ酸(C2)、マロン酸(C3)、コハク酸(C4)、グルタル酸(C5)、アジピン酸(C6)などが挙げられる。ジアルコールとしては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、1,4-ブタンジオール、3-メチル-1,5-ペンタジオール、1,6-ヘキサンジオールなどが挙げられる。これらの化合物は1種単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。【0038】また、脂肪族ポリエステル樹脂(A)は、脂肪族ヒドロキシカルボン酸のホモポリマー(たとえばポリ乳酸、ポリグリコール酸)およびコポリマー(たとえば乳酸とグリコール酸とのコポリマー);脂肪族ジアルコールと脂肪族ジカルボン酸とのコポリマー(たとえばポリブチレンサクシネート、ポリエチレンアジペート、ブタンジオールとコハク酸およびアジピン酸とのコポリマー、エチレングリコールおよびブタンジオールとコハク酸とのコポリマー);脂肪族ヒドロキシカルボン酸と脂肪族ジアルコールおよび/または脂肪族ジカルボン酸とのコポリマー(たとえばポリ乳酸とポリブチレンサクシネートとのブロックコポリマー)のいずれであってもよく、これらの混合物であってもよい。【0039】脂肪族ポリエステル樹脂(A)のGPCで測定した数平均分子量Mnは100~200,000が好ましい。重量平均分子量Mwは100~200,000が好ましい。分子量分布Mw/Mnは1.00~2.00が好ましい。ジブロック共重合体(C)のもう一方の構成単位の原料となる親水性高分子(B)としては、脂肪族ポリエステル樹脂(A)ブロックと結合しうる各種の親水性高分子を用いることができる。ポリオキシエチレン(ポリエチレングリコール:PEG)、ポリオキシプロピレン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル共重合体の部分加水分解物、ポリメタクリル酸、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリアスパラギン酸、多糖類、ポリイソプロピルアクリルアミド、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、およびこれらの誘導体が挙げられる。これらの親水性高分子は1種単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。【0041】親水性高分子(B)のGPCで測定した数平均分子量Mnは100~200,000が好ましい。重量平均分子量Mwは100~200,000が好ましい。分子量分布Mw/Mnは1.00~2.00が好ましい。【0042】本発明では、ジブロック共重合体(C)における脂肪族ポリエステル樹脂(A)ブロックの分子鎖の長さと親水性高分子(B)ブロックの分子鎖の長さを変化させる、換言すればジブロック共重合体(C)のHLB値を変化させることにより、得られる多孔質微粒子の細孔径等を調節することができる。【0043】たとえば、親水性高分子(B)ブロックの分子鎖の長さを比較的長くする、つまり合成の原料として用いた脂肪族ポリエステル樹脂(A)のMnに対する親水性高分子(B)のMnの比率を比較的大きくする、換言すればジブロック共重合体(C)のHLB値を比較的大きくすると、多孔質微粒子の細孔径を比較的大きくすることができる。脂肪族ポリエステル樹脂(A)ブロックの長さと親水性高分子(B)ブロックの長さの比率(HLB値)が同一であっても、親水性高分子(B)ブロックがより長い方が、細孔径は大きくなり、細孔数は減少する。ジブロック共重合体(C)は、脂肪族ポリエステル樹脂(A)および親水性高分子(B)を公知の方法に従って合成することにより調製できる。この際の脂肪族ポリエステル樹脂(A)と親水性高分子(B)の構成比率は、脂肪族ポリエステル樹脂(A)由来のブロックの重合度100部に対して親水性高分子(B)由来のブロックの重合度が0.1~100,000部となるような範囲が好ましい。上記の重合度は、ジブロック共重合体(C)の合成の際の脂肪族ポリエステル樹脂(A)および親水性高分子(B)の添加量によって調整することができる。【0045】また、HLB値としては0.4以上20未満が好ましい。本発明におけるHLB値は、下記式で表されるグリフィン法により定義される:HLB=20×(親水性高分子(B)のMn)/(ジブロック共重合体(C)のMn)。【0046】ジブロック共重合体(C)のGPCで測定した数平均分子量Mnは500~200,000が好ましい。重量平均分子量Mwは500~200,000が好ましい。分子量分布Mw/Mnは1.00~2.00が好ましい。本発明の多孔質中空微粒子の製造に用いるジブロック共重合体(C)は、1種単独のジブロック共重合体からなるものであっても、2種以上のジブロック共重合体からなる混合物であってもよい。ジブロック共重合体(C)が1種単独のジブロック共重合体である場合、そのジブロック共重合体は、通常、本発明の製造方法の工程(1)で有機溶媒に溶解して用いるもの、通常は脂溶性ジブロック共重合体(C1)に該当する。ジブロック共重合体(C)が2種以上のジブロック共重合体からなる混合物である場合、少なくとも1種は、工程(1)で有機溶媒に溶解して用いる脂溶性ジブロック共重合体(C1)であり、少なくとも1種は、工程(2)で混合物に添加して(通常はあらかじめ水に溶解して)用いる水溶性ジブロック共重合体(C2)であることが好ましい。【0048】油溶性ジブロック共重合体(C1)とは、たとえば、HLB値が0.4以上12以下であるジブロック共重合体をいう。水溶性ジブロック共重合体(C2)とは、たとえば、HLB値が8以上20未満であり、かつ油溶性ジブロック共重合体(C1)よりも少なくとも2大きい値、好ましくは少なくとも4大きい値を有するジブロック共重合体をいう。【0049】上記の所定のHLB値を有する油溶性ジブロック共重合体(C1)および水溶性ジブロック共重合体(C2)は、原料として用いる脂肪族ポリエステル樹脂(A)および親水性高分子(B)の性状や使用量を調整することにより製造することができる。脂肪族ポリエステル樹脂(A)由来のブロックの重合度100部に対して、親水性高分子(B)由来のブロックの重合度が0.1~100部となる範囲で調整することにより、油溶性ジブロック共重合体(C1)を調製できる。脂肪族ポリエステル樹脂(A)由来のブロックの重合度100部に対して、親水性高分子(B)由来のブロックの重合度が100(好ましくは400、より好ましくは1,000)~100,000部の割合となる範囲で調整することにより、水溶性ジブロック共重合体(C2)を調製できる。【0050】なお、本発明において、「油溶性」ジブロック共重合体(C1)および「水溶性」ジブロック共重合体(C2)という概念は相対的なものであり、選択された水相や油相(有機溶媒)との溶解性の関係や、工程(1)で用いるジブロック共重合体と工程(2)で用いるジブロック共重合体とを比較してどちらがより油溶性または水溶性の性質が強いかという関係性にも左右されることがある。酢酸エチルは一定程度水に溶解し、それにともない酢酸エチル中のジブロック共重合体の水に対する溶解性も上がる場合があるため、HLBがやや低めのジブロック共重合体であっても水溶性ジブロック共重合体として取り扱えることがある。【0051】ジブロック共重合体(C)が、油溶性ジブロック共重合体(C1)および水溶性ジブロック共重合体(C2)を含む混合物である場合、それらの割合は、油溶性ジブロック共重合体(C1)100重量部に対して、水溶性ジブロック共重合体(C2)が通常は100~1,000,000重量部、好ましくは100~100,000重量部である。本発明の多孔質微粒子は、以下に述べる工程(1)~(3)を含む(必要に応じてその他の工程が組み合わされてもよい)方法により製造することができる。かかる製造方法は、基本的には公知の多孔質微粒子の製造方法に準じたものであり、同様の製造装置類を用いて行うことができる。第1の工程では、ジブロック共重合体(C)を、飽和溶解量以下の水を含んでいてもよい有機溶媒と混合する。水を含んでいてもよい有機溶媒」には、以下に述べるように、飽和溶解量以下ではあるが0ではない量の水を含む態様の有機溶媒と、水を全く含まない(0の量の水を含む)態様の有機溶媒とが包含される。【0054】有機溶媒が水を含むものの、有機溶媒に対する水の割合をその有機溶媒に対する水の飽和溶解量以下とした場合、W/Oエマルション(逆ミセル)は形成されず、混合により水が有機溶媒に溶解することとなる。酢酸エチル100mLに対する水の飽和溶解量は約2.5mLであるので、水の添加量をこの割合以下とすることにより、水およびジブロック共重合体(C)が酢酸エチルに溶解した溶液が得られる。この場合、通常はジブロック共重合体(C)をあらかじめ有機溶媒と混合して溶解させておき、この溶液を撹拌しながら水を添加して混合し、溶解させるという操作が行われる。有機溶媒が水を全く含まなくてもよく、その場合はジブロック共重合体(C)のみが有機溶媒に溶解した溶液が得られる。これらいずれか態様の溶液を用いて、続く二次乳化工程でO/Wエマルションを形成させ、さらに有機溶媒を留去すると、中空部を有する多孔質微粒子が得られる。【0055】このような飽和溶解量以下の水を含んでいてもよい有機溶媒を工程(1)で用いることから、それと混合するジブロック共重合体(C)は、有機溶媒に溶解しやすい、前述したような油溶性ジブロック共重合体(C1)を用いることが好ましい。【0056】なお、この処理において、有機溶媒に対する水の割合をその有機溶媒に対する水の飽和溶解量よりも大きくした場合、この工程はいわゆる「一次乳化工程」となり、W/O(水相-油相)エマルションが形成される。このW/Oエマルションを用いて、続く二次乳化工程でW/O/Wエマルションを形成させ、さらに有機溶媒を留去すると、得られる多孔質微粒子は通常中空部を有さないものとなる。【0057】工程(1)で用いる有機溶媒は、脂肪族ポリエステル樹脂(A)またはジブロック共重合体(C)を溶解しうるエステル(酢酸エチルなど)、エーテル、ケトン、ハロゲン化炭化水素(クロロホルムなど)、芳香族化合物(トルエン,ベンゼン,キシレンなど),アルコール,ミネラルオイル,シリコンオイル,炭酸エステルなどの中から適切なものを用いることができる。油溶性ジブロック共重合体(C1)を溶解し、エステル、エーテル、ケトン、芳香族化合物およびアルコールからなる群から選ばれた少なくとも1種のハロゲンを有さない有機溶媒、つまりハロゲン化炭化水素やその他のハロゲンを有するエステル、エーテル、ケトン、芳香族化合物、アルコール等の化合物を一切含まない有機溶媒が好ましい。【0058】工程(1)における乳化方法としては、撹拌、超音波、ホモジナイザー、マイクロリアクター、マイクロチャンネル、多孔質膜などを用いる、各種の公知の乳化方法を採用することができる。)は、従来の多孔質微粒子の製造方法で用いられている一次乳化処理に準じて、適宜調整すればよい。有機溶媒に添加するジブロック共重合体(C)の量も当業者であれば適切に調整できるものであり、工程(1)の有機溶媒の量および工程(2)の水の量を考慮して、また工程(2)でさらにジブロック共重合体を添加するならばその量も考慮して、適切なエマルションおよび最終的な多孔質微粒子が形成される量とすればよい。第2の工程では、上記工程(1)による調製物と、水と、必要に応じてさらなるジブロック共重合体(C)との混合物を乳化する。通常は、必要に応じてさらなるジブロック共重合体(C)が溶解した水に上記工程(1)による調製物を添加しながら乳化するという操作が行われる。製造する場合、上記工程(1)による調製物は前述のように、ジブロック共重合体(C)と飽和溶解量以下の水(0の場合を含む)とが溶解した有機溶媒溶液であり、工程(2)ではその溶液と水との混合物を乳化することにより、O/W(油相-水相)エマルションが形成される。【0061】なお、飽和溶解量よりも多い水を添加したために上記工程(1)による調製物が溶液ではなくW/Oエマルションである場合、工程(2)はいわゆる「二次乳化工程」となり、W/Oエマルションと水との混合物を乳化することにより、W/O/W(水相-油相-水相)エマルションが形成される。)も、従来の多孔質微粒子の製造方法で用いられている(二次)乳化処理に準じて、適宜調整すればよい。【0063】工程(2)では、前記工程(1)で用いたジブロック共重合体(特に油溶性ジブロック共重合体(C1))と同一のまたは相違するジブロック共重合体(特に水溶性ジブロック共重合体(C2))を、前記混合物に添加して乳化してもよい。本発明の製造法では、工程(1)で有機溶媒に添加したジブロック共重合体だけでも本発明の多孔質微粒子を形成することができるが、必要に応じてそれと同一または相違するジブロック共重合体を工程(2)でさらに添加して、それら両方のジブロック共重合体で本発明の多孔質微粒子を形成するようにしてもよい。【0064】たとえば、工程(1)で油溶性ジブロック共重合体(C1)を有機溶媒に溶解しておき、工程(2)で、脂肪族ポリエステル樹脂(A)由来のブロックに対する親水性高分子(B)由来のブロックの長さの比がその油溶性ジブロック共重合体(C1)よりも大きい(つまりHLB値がより大きい)、水溶性ジブロック共重合体(C2)を用いることが好ましい。ジブロック共重合体として性質の異なる少なくとも2種類のものを用いることにより、得られる多孔質微粒子の性状(細孔径、細孔数など)をより細かく、さらに好適なものに調節することも可能となる。【0065】工程(2)で水溶性ジブロック共重合体(C2)を用いる場合、通常、工程(1)の調製物(溶液)を添加する水にあらかじめ溶解させておくようにする。工程(2)で用いる水溶性ジブロック共重合体(C2)の添加量は、工程(1)で用いた油溶性ジブロック共重合体(C1)の量との関係が、前述したような混合物中の割合を満たすようなものとすればよい。第3の工程では、上記工程(2)で調製したエマルション(多孔質中空微粒子を製造する場合は通常O/Wエマルション)から有機溶媒を留去することにより多孔質微粒子を形成させる。エマルションを撹拌しつつ加温または減圧する液中(水中)乾燥法を用いて有機溶媒を留去すると、脂肪族ポリエステル樹脂(A)またはジブロック共重合体(C)が析出して樹脂化し、多孔質微粒子が形成される。その他の操作条件は、従来の従来の多孔質微粒子の製造方法で用いられている液中乾燥法に準じて、適宜調整すればよい。保持するための、あるいは分離材料とするための、担体ないしカプセルとして使用することができる。内部に薬物の貯蔵槽となる中空部を保有しつつ、その薬剤類を徐放することのできる多孔質の外層部を備えたものといえるため、従来よりも長時間の薬物の徐放が可能で、時限的に徐放挙動が変わる(たとえば徐放開始から一定時間経過後に粒子が壊れ一挙に薬物を放出する)など、特異な性質を有する薬物担体ないしカプセルとして用いることができる。【0069】なお、ジブロック共重合体(C)の親水性の部位が配向した中空部には、親水性化合物を内包させることができ、一方疎水性の部位が配向している外層部(微細孔内部)には疎水性化合物を保持させることができる。ポリ乳酸とポリエチレングリコール(PEG)を合成して得られたジブロック共重合体は、生体内における安全性も高く、表面がPEGで覆われているため抗原性がなく生体親和性に優れているため、そのようなジブロック共重合体により形成された多孔質微粒子は、特に体内に投与される医薬品としての用途に適している。多孔質のカプセル膜と中空部とを有する構造であることから、カプセル内部の溶液の交換が極めて迅速で容量も大きいものと考えられる。質量あたりの溶液内封量は従来の中空でない多孔質微粒子に比べて大きいため、溶液中からの稀少資源の濃縮用材料としても好適である。本発明の多孔質中空微粒子は生体適合材料によって形成されており、中空部は比較的広い空間であるため、微生物や動物細胞の増殖などにも有用である。開始剤とするD,L-lactideの開環重合にてジブロック共重合体の合成を行った。gのスケールで重合を行った。重合は、オイルバス中で130°C、24時間行った。得られた生成物はクロロホルムに溶解させ、ヘキサンに再沈殿させることで触媒を生成物から除去した。min)によって生成物を回収した。