IU/L、好酸球の白血球分画:0%)。中止31日後プレドニゾロン投与終了。中止45日後ALT増加、AST増加、血中ビリルビン増加、CRP増加及び好酸球増加症は全て回復。投与35日目に投与が中止されました(SVR24達成)。(11)60(31)074(日)(45)チェック薬剤耐性Check発熱がみられた場合、速やかに医師に報告するよう患者にご指導ください。全身性アレルギー反応の有無を確認する等患者の状態を十分に観察してください。おけるSVR24達成割合は90.9%でした。log/mLIFN治療の効果予測因子の一つ。SNP)等の背景因子にかかわらず、SVR24達成割合は同程度でした。ダクルインザ・スンベプラ併用療法の副作用(治療薬と因果関係のある有害事象)の発現率は、合計で57.7%(128/222例)でした。主な副作用は、ALT(GPT)増加15.8%(35/222例)、AST(GOT)増加12.6%(28/222例)、発熱10.8%(24/222例)、頭痛9.9%(22/222例)等でした。至った有害事象として最もよくみられたのは、ALT増加及びAST増加でした。象として報告されました。硬変の有無で有害事象の種類、程度及び頻度は同程度でした。※ダクルインザ・スンベプラ併用療法全体の副作用の詳細は、P17~19参照。・投与前にNS5A領域のアミノ酸配列が得られた214例のうち、Y93Hが検出された患者は14.0%(30/214例)でした。Y93Hが検出された患者で43.3%(13/30例)、Y93Hが検出されなかった患者で91.3%(168/184例)がSVR24を達成しました。・投与前にL31M/Vが検出された患者は3.7%(8/214例)でした。L31M/Vが検出された患者では・8例中2例が、検出されなかった患者では86.9%(179/206例)がSVR24を達成しました。・投与前にNS3領域のアミノ酸配列が得られた221例のうち、D168の変異が検出された患者は0.9%(2/221例)で、いずれもD168Eでした。このうち1例がSVR24を達成しました。投与後*未同定の8例を除く2)SVR24未達成の患者における耐性変異SVR24未達成の患者では、無効時点で、概してダクラタスビルに対する耐性変異(NS5A-Y93及び/又はL31)がアスナプレビルに対する耐性変異(NS3-D168)とともに検出されました。vitro)ダクラタスビルHCVレプリコン細胞をダクラタスビル存在下で培養した結果、ダクラタスビルに対する耐性が生じました。遺伝子型解析の結果、NS5Aの1~100番までのアミノ酸にダクラタスビルに対して耐性表現型を示す複数の置換が認められました。ジェノタイプ1bの場合、高頻度にみられた耐性置換はL31及びY93のアミノ酸残基であり、1ヵ所のアミノ酸置換の場合、EC50値は野生型の30倍未満であり、2ヵ所のアミノ酸に置換がある場合(例えばL31V-Y93H)、EC50値は野生型の1,000倍超でした。複製率(%)WT(野生型)2.6&plusmn;0.31100L23F1.5&plusmn;0.2139&plusmn;9L28M4.1&plusmn;1.12121&plusmn;54L28T52&plusmn;142013&plusmn;5ΔR30NDdNDdNoneR30E15.6&plusmn;8.1611&plusmn;2R30Q1.5&plusmn;0.3192&plusmn;2L31F12.6&plusmn;1.25146&plusmn;44L31M8.4&plusmn;1.9399&plusmn;23L31Vc61&plusmn;1523145&plusmn;44P32L44.7&plusmn;211718&plusmn;6F37L1.7&plusmn;0.21138&plusmn;28Q54H3.2&plusmn;0.5183&plusmn;18P58H2.2&plusmn;0.51103&plusmn;23P58S2.3&plusmn;0.41121&plusmn;18Y93Hc49.2&plusmn;12.81920&plusmn;7Y93N73.5&plusmn;5.52821&plusmn;6L23F+L31F33.8&plusmn;5.11365&plusmn;5L23F+Y93H208.3&plusmn;36.9808&plusmn;1ΔR30+P32L>1,000,000>384,6159&plusmn;9R30Q+L31F234.1&plusmn;98.790224&plusmn;39L31F+Y93H14,874.3&plusmn;1,762.95,72129&plusmn;8L31M+Y93H10,989.4&plusmn;122.94,22736&plusmn;5L31V+P58S421.8&plusmn;69.816282&plusmn;2L31V+Y93H21,674.5&plusmn;9,461.38,33630&plusmn;10F37L+Y93H48.6&plusmn;6.31934&plusmn;4Q54H+Y93H24.7&plusmn;6.41022&plusmn;7a:抑制処理をされたレプリコン細胞系列に認められた置換は太字で示した。他は理論的な変異である。全てのレプリコンはS2241I適応変異を含んでいた。3641-3650.投与前アスナプレビルHCVレプリコン細胞をアスナプレビル存在下で培養した結果、アスナプレビルに対する耐性が生じました。活性部位のアミノ酸残基に変異が認められ、NS3プロテアーゼのD168のA、G、H、V又はYへの置換が耐性の原因であることが確認されました。これらの置換を有するジェノタイプ1bの組換えレプリコンに対するEC50値は野生型の16~280倍でした。I0.72&plusmn;0.011184&plusmn;101121V36M+R155K62&plusmn;29724,483&plusmn;3,4022634F43S+D168E157&plusmn;30183147&plusmn;61190Q41R+Q80R6.9&plusmn;0.48229&plusmn;8147Q41R+D168V202&plusmn;7235122&plusmn;3312018&plusmn;2211,293&plusmn;117784R155K+V170Aa:ジェノタイプ1bレプリコンより抽出されたアスナプレビル耐性に関連する置換は太字で示した。b:平均値&plusmn;標準偏差、3以上の独立した試験により得られた。3670-3681.Appendix1Q&amp;A176&plusmn;41薬剤耐性1臨床試験成績0.86&plusmn;0.3c投与開始後アミノ酸置換a327Q&A対象についてQ.1A.1治療を開始する前にセログループ(ジェノタイプ)の検査をする必要はありますか?治療開始前に、セログループ(ジェノタイプ)をご確認ください。ダクルインザ・スンベプラ併用療法の効能又は効果は以下の通りです。炎又はC型代償性肝硬変であることをご確認ください。性は確立していません。RNA陰性化の割合は36.4%(4/11例)であり、そのうちジェノタイプ1aの患者では22.2%(2/9例)でした。異を有する患者におけるSVR24の達成割合等の情報を基に判断してください。N3領域及びNS5A領域の耐性変異の測定は、保険適応外です。治療前の耐性変異につきましてはP30「薬剤耐性変異とウイルス学的効果」をご参照ください。効能又は効果に関連する使用上の注意に記載されている通り、インターフェロンを含む治療法のうち、他のプロテアーゼ阻害剤による既治療患者に対する投与経験はありません。これらの患者に対しては、前治療の種類、前治療に対する反応性、耐性変異の有無、患者の忍容性等を考慮して投与の可否を判断してください。スケジュールなどについてQ.5A.5食事の影響はありますか?臨床的には、ダクラタスビル及びアスナプレビルの曝露量に食事の影響はないと考えられます。与したとき、アスナプレビルの曝露量に臨床的に重要な変化は認められませんでした。グレープフルーツジュースとの併用は、CYP3A4を阻害するため、注意が必要です。ダクルインザ錠及びスンベプラカプセルの粉砕や簡易懸濁に関するデータはありません。ダクルインザ錠及びスンベプラカプセルの粉砕や簡易懸濁に関するデータはありません。粉砕や簡易懸濁した際の有効性・安全性に関するデータはありません。A.7過量投与してしまった場合の対処法は?一般的な支持療法を行ってください。的な支持療法を行ってください。詳細につきましては、P14「過量投与時の対応」をご参照ください。34Q&A用法・用量、投与スケジュールなどについてQ.8A.8Q.9A.9飲み忘れてしまった場合の対処法は?次の服用予定までの時間によって、対処法が異なります。飲み忘れに気づいた時点の、次の服用予定までの時間によって対処法が異なります。与にあたっては飲み忘れなどがないよう服用方法を十分ご指導ください。詳細につきましては、P14「参考:飲み忘れ時の対応」をご参照ください。副作用などでやむを得ず薬剤の投与を中止する場合の対処法は?ダクルインザ錠とスンベプラカプセルを同時に中止してください。治療開始後24週間治療を継続することが原則となりますが、やむを得ず治療を中止する場合は、ダクルインザ錠とスンベプラカプセルを同時に中止してください。投与中止の基準などの詳細につきましては、P16「投与中止・中断について」をご参照ください。慎重にご判断ください。投与を再開する場合は、ダクルインザ錠及びスンベプラカプセルを同時に再開してください。肝機能障害によって投与を中止した場合は、再投与しないでください。447026試験)では、3例が肝機能検査値異常による休薬後、投与を再開しましたが、いずれの患者においても投与再開後に肝機能検査値異常が再発しました。その他Q.11ダクルインザ錠、スンベプラカプセルと併用する際に注意が必要な薬剤はありますか?A.11併用禁忌(併用しないこと)及び併用注意(併用に注意すること)の薬剤があります。詳細につきましては、P7〜9、41~42「相互作用」をご参照ください。ポイントを加算し、その合計点で分類する。低脂肪食(277kcal、脂肪4.5g)の摂取によるAUC及びCmaxに変化はみられませんでした。脂肪54.7g)摂取後のAUC及びCmaxはそれぞれ23%及び28%減少しましたが、の変化は臨床的に重要ではないと考えられました。444039試験)スンベプラカプセル健康成人28例にアスナプレビル軟カプセル100mgを高脂肪食(951kcal、脂肪54.7g)摂取後に投与したところ、空腹時に投与した場合に比べ、AUC及びCmaxはそれぞれ20%及び34%上昇しました。この曝露量の変化は臨床的に重要ではないと考えられました。おける薬物動態(外国人データ)ダクルインザ錠HCVに感染していない肝機能が正常な被験者12例及び肝機能障害被験者18例を対象に、ダクラタスビル30mgを単回経口投与したときの薬物動態を評価しました。A)の肝機能障害被験者ではアスナプレビルの薬物動態に及ぼす影響は軽微でした。能障害被験者ではそれぞれ32.1倍及び22.9倍に著しく上昇しました。おける薬物動態(外国人データ)ダクルインザ錠HCVに感染していない腎機能が正常な被験者12例及び腎機能障害被験者24例を対象に、ダクラタスビル60mgを単回経口投与したときの薬物動態を評価しました。白非結合形ダクラタスビルのAUCはそれぞれ18.0%、39.2%及び51.2%高くなりました(回帰モデルによる推定値)。444063試験)スンベプラカプセルHCVに感染していない腎機能が正常な被験者12例及び末期腎不全(ESRD)で血液透析中の被験者12例にアスナプレビルの軟カプセル100mgを1日2回7日間反復投与しました。アスナプレビルのAUCは腎機能が正常な被験者に比べてESRD被験者の方が10.1%低くCmaxは28.6%高くなりました。アルファに対して十分な感受性を有していました。3641-3650.スンベプラカプセル投与開始後アスナプレビルの耐性置換を有するHCVレプリコンは、NS5A阻害剤のような異なる作用機序を有する直接作用型抗ウイルス剤に対して十分な感受性を有していました。V36M+R155K及びA156T/Vでは、アスナプレビルの抗HCV活性が1/55~1/6に低下しました。シメプレビルの主要な耐性置換はNS3のF43、Q80、R155、A156及びD168で認められ、これらのシメプレビルのEC50値の約1/26~1/2でした。change)Q&amp;AGT:ジェノタイプa:すべての化合物の一過性複製試験は同一の分析プレートを用いて並行して実施された。注)ダクルインザ錠の承認された用法及び用量は、ダクラタスビルとして1回60mgを1日1回経口投与である。注)ダクルインザ錠の承認された用法及び用量は、ダクラタスビルとして1回60mgを1日1回経口投与である。注)スンベプラカプセルの承認された用法及び用量は、アスナプレビルとして1回100mgを1日2回経口投与である。注)スンベプラカプセルの承認された用法及び用量は、アスナプレビルとして1回100mgを1日2回経口投与である。本剤の投与が適切と判断される患者に対してのみ投与すること。催奇形性作用等が報告されている。RNAが陽性であることを確認すること。より、非代償性肝硬変でないことを確認すること。(2)ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師が臨床成績の内容を熟知した上で、投与の可否を判断すること。本剤の代謝が促進される。阻害作用により、ジゴキシンのバイオアベイラビリティる。ジゴキシンの血中濃度をモニタリングし、投与量を調節すること。介したロスバスタチンの肝臓への取り込みを阻害する。阻害作用により、ロスバスタチンの肝臓及び腸からの排出を阻害する。1B3を介したこれらの薬剤の肝臓への取する。本剤及びアスナプレビルを併用した国内臨床試験において、255例中158例(62.0%)に副作用が認められた。発熱30例(11.8%)等であった。(承認時)本剤及びアスナプレビルの併用で認められた副作用は、以下のとおりである。血中ビリルビン増加0.8%注2)投与開始12週目までは少なくとも2週ごと、それ以降は4週ごとに肝機能検査を行うこと。肝機能の悪化が認められた場合には、より頻回に検査を行い、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。力なリファンピシン(リファジン)効果を減弱させるおそれがある。誘導作用にリファブチン(ミコブティン)(「薬物動態」の項参照)より、本剤の代謝が促進フェニトイン(アレビアチン)される。これらの薬剤の強力なCYP3A4の阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。重大な副作用等の「使用上の注意」を必ず確認すること。(2)本剤及びアスナプレビルを併用した国内臨床試験において、肝機能障害が報告されている。開始12週目までは少なくとも2週ごと、それ以降は4週ごとに肝機能検査を行うこと。肝機能の悪化が認められた場合には、より頻回に検査を行い、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。次の点に留意すること。1)本剤の投与に際しては、妊娠検査を行い、妊娠していないことを確認すること。投与中及び投与終了後5週間は適切な避妊を徹底するよう指導すること。投与」の項参照)なお、本剤と併用するアスナプレビルは、エチニルエストラジオール含有製剤(経口避妊薬)の血中濃度を低下させるおそれがある。3)本剤投与中に妊娠が確認された場合又は疑われた場合には、直ちに投与を中止すること。本剤は、CYP3A4及びP糖蛋白(P-gp)の基質である。P-gp、有機アニオントランスポーター(OATP)1B1、1B3及び乳癌耐性蛋白(BCRP)の阻害作用を有する。