(EGFR)チロシンキナーゼを選択的に阻害し(EGFRチロシンキナーゼに対するIC50は0.027μmol/Lであり、ErbB2、KDR、Flt-1、Raf、MEK-1及びERK-2に対する阻害作用はその100分の1以下)、腫瘍細胞の増殖能を低下させる17)。DNA断片化18)及び組織形態学的観察19),20)に基づき、ゲフィチニブがアポトーシスを誘導するとの報告がある。(VEGF)の産生抑制を介して腫瘍内の血管新生を阻害することも報告されている21)。ゲフィチニブはこれらの作用に基づき悪性腫瘍の増殖抑制あるいは退縮を引き起こすものと考えられるが、腫瘍退縮の作用機序の詳細は不明である。vitro系において、ゲフィチニブは口腔扁平上皮癌株KBのEGF刺激による増殖を阻害した(IC50:0.054μmol/L)17)。治療法、致命的となる症例があること等について十分に説明し、同意を得た上で投与すること。あらわれることがあるので、胸部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。急性肺障害や間質性肺炎が本剤の投与初期に発生し、致死的な転帰をたどる例が多いため、少なくとも投与開始後4週間は入院またはそれに準ずる管理の下で、間質性肺炎等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行うこと。転帰において、死亡につながる重要な危険因子である。合併の有無を確認し、これらの合併症を有する患者に使用する場合には特に注意すること。よる致死的な転帰をたどる例は全身状態の良悪にかかわらず報告されているが、特に全身状態の悪い患者ほど、その発現率及び死亡率が上昇する傾向がある。本剤の投与に際しては患者の状態を慎重に観察するなど、十分に注意すること。本剤は、肺癌化学療法に十分な経験をもつ医師が使用するとともに、投与に際しては緊急時に十分に措置できる医療機関で行うこと。あらわれることがあるので、胸部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。重度の下痢(1%未満):重度の下痢があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。食欲不振に伴う脱水があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。脱水により腎不全に至った症例も報告されていることから、必要に応じて電解質や腎機能検査を行うこと。あらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。肝炎(1%未満)、肝機能障害(10%以上)、黄疸(1%未満)、肝不全(1%未満):肝炎、AST(GOT)、ALT(GPT)、LDH、γ-GTP、Al-P、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあり、肝不全に至った症例も報告されているので、本剤投与中は1~2ヵ月に1回、あるいは患者の状態に応じて肝機能検査を実施するなど観察を十分に行い、重度の肝機能検査値変動が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。あらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。急性膵炎(1%未満):急性膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。あらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、内視鏡、腹部X線、CT等の必要な検査を行い、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。チロシンキナーゼを選択的に阻害する内服抗がん剤。癌の増殖などに関係する特定の分子を狙い撃ちする分子標的治療薬の一種である。外部リンク概要ゲフィチニブは白色-黄白色の粉末で、IUPAC命名法ではN-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine、CAS登録番号は184475-35-2である。化学式はC22H24ClFN4O3。開発コード名「ZD1839」で呼ばれることもある。ゲフィチニブ製剤は手術不能または再発した非小細胞肺癌に対する治療薬として用いられる。(Iressa)」[1]。mgのゲフィチニブを含有する。承認[2]を含め、いくつかの国で承認を受けた。承認申請を取り下げ[4]、また2005年6月17日FDAは本薬剤の新規使用を原則禁止とした[5]。その後2009年7月1日欧州医薬品局は、後述のINTEREST試験とIPASS試験の2つの無作為化第III相臨床試験の結果をもとに、成人のEGFR遺伝子変異陽性の局所進行または転移を有する非小細胞肺癌を対象にイレッサの販売承認を行った[6]。EGFRのチロシンキナーゼドメインとゲフェチニブの複合体構造。G719Sの変異は赤色で、T790Mの変異は黄色で示した。棒状の分子はゲフェチニブである。シグナル伝達を遮断することで、腫瘍の増殖抑制、アポトーシス(細胞死)を誘導する。EGFRのチロシンキナーゼのATP結合部位にATPと競合的に結合することで、EGFRの自己リン酸化を阻害し、シグナル伝達を遮断する。実験室レベルでは、正常構造のEGFRに対しても効果を示す[7][8]が、実際の臨床では、腫瘍細胞のEGFR遺伝子が特殊な型の変異を伴っている場合に、ゲフィチニブは特に腫瘍縮小効果を示す[9][10]。)は約60%で食事の影響を受けない[11]。μmol/l)[12]。血中濃度が定常状態に達するまで連日内服で7〜10日かかる[13]。血中半減期は48時間[11]。3A4)により代謝され、糞便中に86%、尿中に4%未満が排泄される[11]。ゲフィチニブが腫瘍縮小効果を示す割合が高く、これはEGFR遺伝子変異が関係している可能性がある。1-2種類の化学療法終了後の進行非小細胞肺癌に対して、ゲフィチニブはドセタキセルと同等の延命効果を示す可能性がある。対象とした臨床試験では、ゲフィチニブは化学療法よりも無増悪生存期間を延長した。EGFR遺伝子変異をもつ非小細胞肺癌に対しては特にゲフィチニブは奏功し、70-80%程度の患者に腫瘍縮小効果を示す。36%の結果が得られた。EGFRの遺伝子変異をもつ割合が高いために腫瘍縮小率が高い可能性が示された[17][18]。対して、初回治療に標準治療であるプラチナ製剤を含む化学療法にゲフィチニブを併用することにより、治療効果に上乗せがあるかどうかが検討された。対象とした第III相臨床試験(ISEL試験[3]、2003年7月15日から2004年8月2日に症例登録)においてゲフィチニブは、登録肺癌全症例に対して、および肺腺癌に対して、プラセボと比較して有意な生存期間の延長を示すことができなかった。サブセット解析では、アジア人、非喫煙者に対してはゲフィチニブはプラセボと比較して有意に生存期間を延長させた。=0.033と有意差に達している。=0.012であった。ゲフィチニブ療法を行った場合の全生存期間が、ドセタキセル療法を行った場合の全生存期間よりも劣っていないこと(非劣勢)を証明することを目的として行われた。2003年から2006年の間に489例の患者を対象として日本で行われたV15-32試験[21]は、ゲフィチニブのドセタキセルに対する非劣勢を証明できなかった(ただし劣っていることも証明されなかった)。対して同等の効果があることが初めて証明された。この2つの試験の違いとして、後治療の差が指摘されている。V15-32試験では、ドセタキセル群の53%もの患者がドセタキセル療法終了後にゲフィチニブ療法を受けていたために、ゲフィチニブの効果がドセタキセル群の患者にもあらわれた可能性である。ゲフィチニブ療法終了後にドセタキセル療法を受けた患者はゲフィチニブ群の36%であった。INTEREST試験では、ゲフィチニブ群の31%がゲフィチニブ療法終了後にドセタキセル療法を受け、ドセタキセル群の37%がゲフィチニブを含むEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の投与を受けていた。対象を選別しての比較さらに、ゲフィチニブの効果が期待できる患者を選別して対象とした無作為化比較第III相臨床試験(IPASS試験)が行われた。ゲフィチニブ治療群とカルボプラチンとパクリタキセルの併用化学療法群に無作為に振り分け、無増悪生存期間を評価する試験である。2006年5月から2007年10月の間に、日本人232人を含む1217人が登録された。投与開始後6か月間はゲフィチニブの方が疾患制御率が悪く、6か月以降は曲線が交差してカルボプラチン/パクリタキセルの方が悪くなっており、ハザードが一定しておらず、比例ハザードを前提とした統計解析は誤りであり意味が無い。3.98)ことが示された。このことより適切に症例を選択することにより、ゲフィチニブ治療は従来の化学療法よりも優れた効果を示すことが示された。EGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺癌に対する効果EGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺癌に対して、ゲフィチニブはその70-80%程度で腫瘍縮小効果を示すことが、いくつかの後ろ向き研究で指摘された。対する前向き試験[24][25]で、これらの患者の75%程度でゲフィチニブが腫瘍縮小効果を示すことが確認された。mg/日)が投与され、49例中9例で、2方向計測で25%以上の腫瘍縮小がみられた。mg/日)の効果を検討した第II相試験にて、奏功率10.6%、病勢制御率53%の効果を示した[27]。みられたのみであった[28]。併発(1〜10%)することがあり、これにより死に至り得る。下痢、発疹、ざ瘡(にきび)、乾燥皮膚、かゆみ、爪周囲炎が起こることが多い。4週間以内に発症しやすい。(以下肺障害)の発症率は約5.8%(193例/3322例)、肺障害による死亡率は2.3%(75例/3322例)であった。2以上、喫煙歴のある人、すでに間質性肺炎を合併している人、化学療法を受けたことのある人、では肺障害が起こり易い事が示唆された[30][31]。ゲフィチニブ投与12週以内の肺障害の発症率は、化学療法による肺障害の発症率の1.9倍(4.0%対2.1%)、背景因子を調整すると3.2倍の高さであり、通常の化学療法に比べても肺障害がおこりやすいことが明らかとなった[32]。欧米では肺障害はほとんど問題になっておらず、前述のISEL試験では、ゲフィチニブ投与群で3%、プラセボ投与群で4%の発症率であり、ゲフィチニブにより肺障害のリスクは増えていない。ゲフィチニブによる肺障害には民族差がある可能性がある[33]。他の薬の審査待ちで、1年ほどの審査期間が掛かるが、イレッサの場合は優先して審査したので、5か月ほどのスピード承認となった。当初は副作用が少ないと言われていたが、治験では3例で間質性肺炎を発症していずれも治療で回復したが、治験外使用では7例で間質性肺炎を発症したうちの3例が死亡している[34]。承認前に判明していた間質性肺炎は、国内臨床試験で133人中3人、治験外使用では国内で296人中2人、海外を含めると1万人以上で10例前後だったとされる[35]。当初の添付文書の「重大な副作用」の4番目に「間質性肺炎(頻度不明):間質性肺炎があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常がみとめられた場合には,投与を中止し,適切な処置を行うこと」と記載されていた[36]。厚生労働省は同年10月15日、イレッサとの関連性が否定できない副作用26例、うち死亡13例を盛り込んだ緊急安全性情報を発表。死亡が報告されたが、その後の死亡報告数は減少している。死亡が報告された[37]。2013年4月現在、日本において承認取消や使用制限は行なわれていない。2004年、患者の遺族達が国と製薬会社を相手取って大阪地方裁判所と東京地方裁判所に提訴した。地裁結審時の原告は計15人[38](大阪地裁側が患者4人[39]の遺族11人[40]、東京地裁側が患者3人の遺族4人[36])となった。判決2011年2月25日、大阪地裁は添付文書に警告欄を設けた2002年10月15日までに服用した患者3人について販売元企業であるアストラゼネカに賠償を命じ、同日以降に服用を始めた患者1人については賠償責任を否定した。その一方で、「死亡を含む重い副作用の危険が具体化すると高い可能性では認識できず、当時の医学、薬学的知見の下では著しく合理性を欠くとは言えない」として国の責任は否定した[39]。2011年3月23日、東京地裁は第1版添付文書の記載に不備があるとして、この点についてのみであるが国と製薬会社双方の責任を認めた。(東京訴訟の控訴審)[43][44]はいずれも製薬会社・国両方の賠償責任を認めず、一審判決を取り消して原告敗訴の判決を言い渡した。2013年4月12日、最高裁判所は各々の二審判決を支持、上告を棄却した[45]。あり、EGFRのATP結合部位にATPと競合的に結合して自己リン酸化を阻害することによりシグナル伝達を遮断して、細胞の増殖や分化を抑制する薬として開発された[46]。)に有効であることが示された[7][8]。EGFRは非小細胞肺癌の40-80%で過剰発現がみられる[47]のに対し、ゲフィチニブは非小細胞肺癌患者の10-19%にしか腫瘍縮小効果を示さず[16][15]、EGFRは非小細胞肺癌のうち扁平上皮癌で過剰発現の頻度が高い[48]のに対し、ゲフィチニブは腺癌で有効性が高く[49]、また実際EGFRの発現とゲフィチニブの効果の間には相関がないことが示され[50]、ゲフィチニブは非小細胞癌の一部で劇的な腫瘍縮小効果を示すもののその正確な作用機序は不明であった。トーマス・リンチら[9]と、ボストン・ダナ・ファーバー癌研究所のギジェルモ・パエズら[10]はそれぞれ同日に、ゲフィチニブにより縮小した肺癌のEGFRに遺伝子変異が認められ、この遺伝子変異とゲフィチニブの臨床効果の間に強い相関がみられたという衝撃的な発表を行った。遺伝子変異を持ったEGFRは、そのATP結合部位に構造変化が生じる結果、EGFRが恒常的に活性化して悪性度が高まる一方、ゲフィチニブとの親和性が高まり、EGFRの下流のシグナルが遮断されることによりアポトーシスが誘導され、腫瘍縮小効果を示すという。おいてEGFRの遺伝子変異をもつ割合が高いことによる可能性が数々の後ろ向き研究で示された[17]。このEGFR遺伝子変異にさらに二次的な遺伝子変異がおこると、ゲフィチニブ耐性となることが示された[51][52]。これに対して、コロラド大学保健科学センターのフェレリコ・カプーゾおよびフレッド・ヒルシュらのグループは、FISH法により検出されるEGFR遺伝子コピー数の増加が、遺伝子変異よりも強く腫瘍縮小および予後と関連していると反論した[53]。もたらさず[54]、またエルロチニブに対する腫瘍縮小効果はFISH法によるEGFRの遺伝子コピー数増加と相関していたもののEGFR遺伝子変異とは相関がなかったと報告された[55]。対する前向き試験[24][25]によって、これらの患者の75%程度でゲフィチニブが腫瘍縮小効果を示すことが確認され、このEGFR遺伝子変異はゲフィチニブの腫瘍縮小を予測する因子であることは定説になりつつある。EGFR遺伝子変異がなくてもゲフィチニブが有効である症例も存在し、このEGFR遺伝子変異以外にも治療効果を規定する因子がある可能性は十分ある。事後解析では、標準化学療法のみの群でも、EGFR遺伝子変異例がEGFR遺伝子を持たない例よりも予後良好であることから、EGFR遺伝子変異自体が予後良好因子である可能性も指摘されており、ゲフィチニブがEGFR遺伝子変異を持つ非小細胞肺癌を縮小させることができても、それが予後を延長させることに結びついているのかどうかはまた未決着の問題であり、今後の研究が待たれる。2016年7月1日閲覧。2011年10月6日閲覧。2011年10月6日閲覧。2011年10月6日閲覧。2011年10月6日閲覧。2011年10月6日閲覧。2015年6月3日閲覧。2015年3月23日閲覧。2011年10月6日閲覧。2011年10月6日閲覧。2011年10月6日閲覧。2011年10月6日閲覧。2011年10月6日閲覧。2012年8月24日閲覧。2012年5月26日閲覧。Contents全文を閲覧するには購読必要です。阻害する内服抗がん剤。標的治療薬の一種である。効能または効果EGFR遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌EGFR遺伝子変異検査を実施すること。EGFR遺伝子変異不明例の扱い等を含めて、本剤を投与する際は、日本肺癌学会の「肺癌診療ガイドライン」等の最新の情報を参考に行うこと。本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと。通常、成人にはゲフィチニブとして250mgを1日1回、経口投与する。日本人高齢者において無酸症が多いことが報告されているので、食後投与が望ましい。これらの疾患の既往歴のある患者[間質性肺炎が増悪し、致死的となる症例が報告されている。発現率及び死亡率が上昇する傾向がある。]肝機能障害のある患者[本剤投与中に肝機能検査値の上昇がみられている(「副作用」の項参照)。本剤の血中濃度の上昇がみられるとの報告がある(「薬物動態」の項参照)。あらわれることがあるので、胸部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。重度の下痢(1%未満):重度の下痢があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。食欲不振に伴う脱水があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。あらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。肝炎(1%未満)、肝機能障害(10%以上)、黄疸(1%未満)、肝不全(1%未満):肝炎、AST(GOT)、ALT(GPT)、LDH、γ-GTP、Al-P、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあり、肝不全に至った症例も報告されているので、本剤投与中は1〜2ヵ月に1回、あるいは患者の状態に応じて肝機能検査を実施するなど観察を十分に行い、重度の肝機能検査値変動が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。あらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。急性膵炎(1%未満):急性膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。vitro系において、ゲフィチニブは口腔扁平上皮癌株KBのEGF刺激による増殖を阻害した(IC50:0.054μmol/L)18)。KB、卵巣癌株HX62に対して腫瘍増殖抑制作用を示した18)。作用機序ゲフィチニブはEGFRチロシンキナーゼを選択的に阻害し(EGFRチロシンキナーゼに対するIC50は0.027μmol/Lであり、ErbB2、KDR、Flt-1、Raf、MEK-1及びERK-2に対する阻害作用はその100分の1以下)、腫瘍細胞の増殖能を低下させる18)。DNA断片化19)及び組織形態学的観察20),21)に基づき、ゲフィチニブがアポトーシスを誘導するとの報告がある。(VEGF)の産生抑制を介して腫瘍内の血管新生を阻害することも報告されている22)。ゲフィチニブは野生型EGFRよりも変異型EGFRに対してより低濃度で阻害作用を示し23)、アポトーシスを誘導する24)ことにより、悪性腫瘍の増殖抑制あるいは退縮を引き起こすことが報告されている。代謝物25)ヒトの主代謝物O-脱メチル体のEGF刺激下での細胞増殖に対する阻害作用はゲフィチニブの約14分の1であり、本代謝物の臨床効果への寄与は小さいと思われる。酢酸(100)、ジメチルスルホキシドに溶けやすく、ピリジンにやや溶けやすく、テトラヒドロフランにやや溶けにくく、メタノール、エタノール(99.5)、酢酸エチル、2-プロパノール、アセトニトリルに溶けにくく、水にほとんど溶けない。ゲフィチニブの溶解度はpHに依存する。低pH域ではやや溶けにくく、pH4〜6の間で溶解度は大きく低下し、pH6以上においてはほとんど溶けない。製剤(イレッサ錠250)の各pHにおける溶出率は上記のゲフィチニブの溶解度に関する知見と一致しており、pH5.0以下では15分以内に85%以上の溶出がみられたが、pHが増加するにつれて溶出率が次第に低下した。実質(肺胞上皮細胞および肺胞腔)の炎症。間を埋める間質が炎症の場。(%VC、%肺活量が80%以下)としてとらえられる。nib」[★]受容体のリガンド結合部を標的とした小分子化合物。2医学用語集meddic.jp。