6.2.2.14トキシコキネティクス試験トキシコキネティクス試験を実施する目的は,有毒であることが知られている化学物質又は毒性が不明な化学物質について,吸収,分布,代謝及び排せつ(ADME)を評価することにある。この試験は,生理学的速度論(PBPK)モデルを用いての健康ハザードアセスメントのために標的臓器への分布用量を調べるのにも有用である。試験結果について,性,年齢,種及び用量/ばく(曝)露量を超えて外挿することは可能であるが,それは専門家によって判断される必要があり,外挿についてよく説明する必要がある。生成物及び浸出物,並びにあらかじめ設計された分解生成物及び浸出物も含まれる。それが適切な場合は,トキシコキネティクス試験を実施する前にインビトロ実験(例えば,生体組織,ホモジネート又は細胞)の手段によって理論的分解過程を調べなければならない。0993-1:2012い(probable)分解生成物を明らかにするためでもある。次のいずれかに該当する場合,トキシコキネティクス試験を考慮する。a)当該機器が生体吸収性として設計されている場合。b)当該機器は長期埋植機器であって,生体内で分解すること又は明らかな腐食が知られているか予想できる場合,及び/又は,当該機器からの浸出物の移行が起こる場合。c)臨床で使用される間に当該機器から体内へ,かなりの量の毒性又は反応性の分解生成物及び浸出物が放出されることがあり得るか,又は知られている場合。トキシコキネティクス試験は,次のいずれかに該当する場合には要求しない。b)当該分解産物及び浸出物について,十分な毒性データ又はトキシコキネティクスデータが既に存在する場合。金属,合金及びセラミックスからの浸出物及び分解生成物の放出は,通常,あまりに少ないので,それらが当初から生体内分解性としての材料設計をしていない限り,トキシコキネティクス試験を実施することは正当化されない。10993-20は,特に医療機器についての潜在的な免疫毒性についての概要を提供している。化学物質の免疫原性の強さが不明の場合には,免疫毒性試験実施を考慮する。必要とされる知識及び経験のある専門的評価者が,次の事項を決定し,文書化しなければならない。個々の機器及びカテゴリについて考慮すべき一般的評価試験を示している。医療機器は多様であるので,どんな機器についても当該カテゴリで定められた全ての試験が必要であるとか,また,そうすることが実際的であるとは限らない。試験を実施するかについては,それぞれの機器をその固有の価値に基づいて考えることが必要である。特定の医療機器では,この表とは異なる組合せの試験が必要となる可能性,この表に示す以上又はそれ以下の試験が必要となる可能性があり得る。内分解性,トキシコキネティクス,免疫毒性,生殖/発生毒性及びその他の臓器特異的な毒性についての評価も考慮する。必要とするデータエンドポイントを表している。既存のデータが妥当である場合には,追加試験は必要でない。B(参考)リスクマネジメントプロセスの指針B.1概要この附属書は,製造販売業者が医療機器に関連する生物学的ハザードを特定し,そのリスクを見積もり,評価し,これらのリスクを制御し,その制御の効果をモニターできる,連続的なプロセスについて説明する。生物学的リスク評価を実行するに当たり,文献レビュー,臨床経験及び試験実施によって取り組むべき問題分野を特定するために使用するとよい。特定された生物学的ハザードによってもたらされるリスクを評価する。ハザードを特定し,既知のハザードのリスクをよりよく見積もるために,ケースバイケース・ベースで計画される戦略である。選択/省略の論拠を含める。論拠に基づいたものとする。評価は次の要素で構成する。使用目的及び機器の特性は,次による。a)それぞれの材料又は機器及びその使用目的,並びにその合理的に予測できる誤使用を明らかにする。b)それぞれの材料又は機器の物理的及び化学的特性を示す。生物学的ハザードの特定は,次による。a)材料,添加物,加工助剤,及び他の潜在的な浸出物からのハザードを特定する。b)化学物質が介在するハザードを特定する。毒性の性質c)化学物質が介在しないハザードを特定する。B.2.2.3ばく(曝)露評価ばく(曝)露評価は,次による。0993-1:2012リスク推定は,次による。a)材料,添加物,加工助剤,及び他の潜在的な浸出物についての使用実績に関わる情報b)生物学的評価からのデータc)臨床試験及び臨床経験からのデータd)ハザードの特定及びばく(曝)露評価からのリスクの見積りB.2.2.5リスク評価リスク評価は,次による。a)見積もったリスクを,(リスクマネジメント計画において事前に設定した)許容基準と比較して評価する。b)リスクコントロールが必要であるかどうかを決定する。B.2.2.6リスクコントロールリスクコントロールは,次による。残存リスク及び効用の総合評価は,次による。a)(リスクマネジメント計画において事前に設定した)許容基準と比べて,見積もった総合的な残存リスクを評価する。結果を報告書として文書化する。製造後の情報は,次による。a)製造後の経験を文書化する。b)リスクマネジメント実績についての批判的検討(レビュー)を行う。容できると結論付けられる場合は,追加的試験は不要である。ない場合は,追加情報を得る。追加的試験は,それが結論に達することの助けとなると判断できる場合にだけ実施するのがよい。試験を行うための論拠は,既存データからの関連リスクの分析に基づくことが望ましい。0993-1:2012試験報告書には,証拠の説明,試験結果の評価及びそれらの許容性に関する定性的評価を含むことが望ましい。確定要因に対する説明とともに十分考察することが不可欠であり,そのような考察を示さなければならない。総括的評価結果の概要を含める。リスク分析及びリスクコントロールが完結していることを確認する。リスクマネジメントの報告書は,リスクマネジメントのために選任され,責務及び権限を与えられた者が承認する。物学的安全性に関して,より大きな安心を公衆に提供するものである。医用材料及び医療機器の生物学的評価において,その実施の妥当性判断及び評価計画の作成に当たり,文献レビュー及びその評価が必須である。文献レビューの目的は,当該生物学的評価の科学的背景を構築することにある。規定した倫理性を達成する上で,必須の情報を提供するものである。十分であると結論を導くのに役立ち得る。文献レビューは科学的行為であり,厳密性,客観性及び第三者による検証に耐える必要がある。画を作成するのがよい。この計画を文書化し,認知された科学文献の系統的レビュー方法に基づいて行うことが望まれる。文献レビューの目的を明瞭に定める。当該材料及び機器について既に確立した知識を全て考慮した上で,上記目的にかなった試験の種類を特定するとよい。C.2.3文書の選択基準データの選択又は除外基準は,十分な論拠の基に設定しなければならない。公表データは,一般に認知された科学的出版物から抽出する。出版バイアスを避けるために,未公表の関連データで入手できるものは,全て考慮の対象にするのがよい。全てのデータは引用できるようにする必要がある。文献レビューにおいては,文献及びデータの出所,データベース又は他の編さん(纂)情報で調査対象にした範囲を記載しなければならない。文献レビューにおいては,機器の目的用途を考慮した上で,文献の質,並びに文献が当該材料及び機器の特徴並びに素性に関連する程度を,明確に評価する必要がある。具体的には次の事項を考慮しなければならない。a)技術内容,主要性能,設計及び動作原理に基づいた考察を行い,当該機器と選択した文書中の機器との間で同等性が示されており,文献が適用できる内容を(適切に)評価できるかどうか。b)選択された文献中の試験に用いられた特定の実験動物が,当該機器の生物学的評価に適切であるかどうか。c)選択された文書中の材料又は機器の使用条件と当該機器の使用目的との関係。0993-1:2012み付けを評価しなければならない。味合いを文献レビューで明らかにする必要がある。考慮すべき要素としては,次の事項が挙げられる。著者の結論が,得られたデータで裏付けられているかどうか。文献内容が現時点の医療実態及び最新技術を反映したものかどうか。引用文献が一般に認知された科学的出版物から抽出され,それらは査読付き(ピアレビュー)ジャーナルに掲載されていたものかどうか。発表された文献内容が,科学的な原理に基づいた試験結果をどの程度反映させたものなのか。文献レビューには,文献を批判的に評価した内容を含める。準,及び重要な評価から除外した全ての文書の除外基準が妥当であったかを,明らかにしなければならない。献レビュー報告書を作成する必要がある。a)当該材料又は機器の簡潔な説明(使用目的を含む。b)選択した全ての文献及びデータの解析(有利なもの,不利なもの両方を含む。c)有害性,随伴するリスク,及び適切な安全対策の批判的な評価。d)異なる文献の重み付け方法についての記載(特に,同一著者によって繰り返し論文出版がある場合には,同一試験が過大に重み付けされないように特別な注意を払う。e)評価において適切に論文引用がなされたことを示す引用文献のリスト。f)結論−その妥当性も示す。次の事項を含まなければならない。疾患のリスクと比較しての評価(“最新技術”レベルを考慮して)。試験デザインの詳細を記載する必要がある。“製造販売業者”とした。あることから,薬事法上の用語に統一した。substances”及び“leachables”の説明を注記として加えた。ましい(should)”とせず,JISは“しなければならない”として,医療機器評価の本質を表した。10993-17に忠実に用語の説明を加えた。ISO規格は“should”が使われている。それを“...することが望ましい”とすると責任者の特定をしなくてもよいとの誤解,又はインプラント機器の生物学的リスク評価において局所影響を考慮することを省略してもよいとの誤解を招く可能性があるので,“しなければならない”とした。ISO規格の主旨からみて実質的な差はない。あることから,薬事法上の用語に統一した。“しなければならない”とした。い(shall)”と記述されているが,“するのが望ましい”とした。規格の主旨からみてこれらは努力目標的規定ではなく規定であり,“...することが望ましい”とすると省略又はしなくてもよいとの誤解を招く可能性があるので,“...しなければならない。