imaging:NBI)が咽頭領域の診断に応用されたことで、これまで進行癌としてしか見つかることのなかった咽頭の扁平上皮癌が、表在性の扁平上皮癌として見つけられるようになった。咽頭の表在性扁平上皮癌は、咽頭表面の微細血管構造を利用する画像診断技術であるNBIを利用して見いだされるようになった病変であり、病理組織像においても微細血管構造の変化に着目することは、表在性の早期扁平上皮癌の成り立ちを理解し、病理組織診断を行う上でも重要である。微細血管構造の変化が上皮下浸潤といった病態の決定にも寄与することがわかってきていることからも、その変化の意義はますます重要性を増している。治療前診断とその取り扱いが課題であるが、その指標となるべき咽頭癌のT因子には消化管にあるような深達度が考慮されていない。これひとつをとっても大きな課題であるが、ほかにも幾つかの課題がある。それらの課題を克服することによって、咽頭の表在性病変を見つけていた段階から治療の必要性を考慮した段階へと進み、内視鏡および病理の両面で診断学は向上しなければならない時期に来ている。loop(IPCL:上皮乳頭内ループ状毛細血管)と称される微細血管構造の変化を利用する画像診断技術により、見いだされるようになった病変である。従って病理組織像においても、微細血管構造の変化に着目することは、表在性病変の成り立ちを理解し、病理組織診断を行う上でも重要である。これまではNBIによって検出され、採取された病変の組織像を、病理医は鏡検したことがなく、従来の病理診断基準とIPCLがどのような関係にあるかを検証できなかった。診断精度の向上がもたらされる。必要性の有無を含めた治療指針の決定において極めて重要である。咽頭の表在性扁平上皮癌の内視鏡像における特徴的所見は、大きく2つに分けることができる。1つは病変部での色調の変化であり、もう1つは食道で提唱されているIPCLの形態変化である。扁平上皮内ではなく、上皮下乳頭層に存在する毛細血管であり、intra-epithelial(上皮内)ではなく、intra-papillaryとする方が望ましい。これに対し、多くの腫瘍性病変では、IPCLは上皮内に入り込み、分枝して増生するように存在する。この違いを認識しておくことが重要である。これらの2つの所見(色調変化、IPCL)をいずれも認めた場合は、内視鏡像による診断では、癌である可能性が極めて高いとされている。どの程度の変化として認められるのか、病理組織学的には、まだ十分検討されていない。色調変化NBIを用いると、著変を認めない正常扁平上皮は、やや緑がかった白色調で光沢を持ち、上皮下の微細血管網が明瞭に透見できる。これに対し通常光で発赤病変等として視認できる病変は、境界明瞭な茶褐色領域として描出され、扁平上皮内癌の場合は、さらに濁った茶褐色調の領域として認識される。このように、非腫瘍部と腫瘍部では、茶褐色調領域により明瞭な境界が見いだされ、病理組織学的にも非腫瘍部と腫瘍部とが区別できるようになる。area”と呼ばれており、主として、腫瘍部では非腫瘍部に比べ、微小な毛細血管が増生していることにより、腫瘍部と周囲の非腫瘍部との間で散乱光と吸収光のバランスの違いが生じ、このような特徴的な色調の変化を来すと考えられている。IPCLの形態変化IPCLは、正常部では等間隔で上皮下乳頭層に限局するが、上皮内癌では大小不同に拡張して分枝し、上皮の表層にまで伸長し増生している。この組織上の微細血管構築の変化を表面から内視鏡的に観察したものが、IPCLの形態変化である。正常なIPCLの径は、10〜15μmと報告されているのに対して、不整に拡張したIPCLの径は約100μmであることからも、約10倍にまで拡張していることになる。IPCLの変化は多彩な形態上の変化も伴う。内視鏡では、このことを「不規則」という言葉で表現している。「不規則」とは、具体的には(1)血管径の不規則さ、(2)走行の不規則さ、(3)血管密度の不規則さ、これら3点を総合して判断するものである。pattern)として紹介されており、(1)IPCLの血管密度上昇、(2)IPCLが分枝を伴って上皮表層部近傍まで増生、(3)大小不整な血管腔形成、といった病理組織学的な所見が対応する。検出率が、格段に向上した。上皮下浸潤癌といった多様な病変が包含されていた。area”の診断基準を再構築する必要があることが明らかとなった。tract(UADT)の分類に従う1)。in-situに分けている1)。(SIL)の分類がある(表1)。atypia(細胞異型)が紹介されているが、IPCLには言及されていない。述べたように、現在はNBIにより表在性病変の異常に関連するIPCL評価が可能となったことを踏まえると、咽頭表在性病変の診断基準にIPCLに関する評価を加えることは、極めて重要である。in-situ.最近われわれは、NBI画像と病理組織像を対比して従来の組織学的な診断項目に加え、IPCLの変化に着眼し、新たな咽頭病変の診断基準を論文化した2)。atypia”を提唱した(表2)。組み合わせて評価する必要がある。して、以下の8項目が挙げられる:(4)増殖する細胞の分布、(5)基底細胞の柵状配列の保持の有無、(6)基底細胞の腫大、(7)有棘細胞層の残存、(8)最表層でのmaturationの残存、(9)核配列、(10)核密度、(11)上皮下での遊離胞巣を形成しての浸潤。扁平上皮基底細胞の変化と全層性の変化には注意を払うべきである。D)H&E染色中拡大像(画像をクリックすると拡大表示します)拡大画像ここでは対比される特徴的な症例を紹介する。施行された症例である。areaが認められ、拡張するIPCLが集簇する領域を認める(白矢印)。実体顕微鏡写真(図1B)では、拡張するIPCLの集簇を多巣性に認め(白矢印)、同標本のルゴール染色(図1C)では、それらのIPCLが集簇する部分に一致して、ルゴール不染像を認める。実体顕微鏡による拡大像ではNBIで認めたように、コイル状に伸長するIPCLの集簇を認める(図1D:白矢印)。病理組織学的には、それらの領域に一致して、周囲組織とは境界明瞭に上皮内を伸展する扁平上皮癌を認め、上皮下には、高度のリンパ球を主体とする炎症細胞の浸潤を見る(図2A)。cellが密度高く、上皮の全層を置換して増殖しており、核配列は乱れ、基底細胞の柵状配列は認められない(図2B)。上皮突起の不整な伸長、および遊離胞巣を伴う明らかな浸潤は見いだせず、扁平上皮内癌と診断される。atypia”の存在が確認できる(図2B)。基底細胞過形成と診断される病変においても、IPCLの変化に基づく組織像の違いが見いだせる2)。areaが認められる(病変部を白矢印で表示)。areaとは所見を異にする。病理組織像では、図3Cに示すように、分枝するIPCLが上方へ伸長し、非病変部に比べてIPCLの密度が増す所見が認められるものの、基底細胞の増殖はIPCLの周囲にとどまり、基底細胞の柵状配列が明瞭に認められる。hyperplasiaとするのが適していると思われる2)。同一病変内でも、図3Dに示すように基底細胞の細胞異型は乏しいが、図3Cとは異なり、IPCLが等間隔ではなく、数個が密在して存在し、周囲に比べてやや上皮が隆起する所見を認め、IPCLは微細な変化を示している。図4は、図3と同様に生検が施行された別の症例である(図4)。areaが認められる(図4A、B:病変部、白矢印)。areaと同様である。この症例の病理組織像は、図5に示すように図3症例の病理組織像とは異なる病理組織像を示した。IPCLの上方への伸長が図3症例に比べ、より顕著であり、かつIPCLの分枝も明瞭である。加えて、IPCLを取り巻く基底層から傍基底層領域にかけて、やや腫大した核を有する上皮細胞の増生が認められる。上皮細胞の増生は扁平上皮層内において1/3以下であり、また上皮細胞の増生により生じるべき病変部と非病変部間の領域性は、不明瞭である。細胞異型に関しても、図3C、Dで認められた上皮細胞とほぼ同様の細胞異型である。atypia”となる。この症例で問題としたいのは、この病変が、dysplasiaの初期的な病変、あるいはdysplasiaに移行し得る病変か否かである。同一症例の別部位からの生検組織像を図6に提示する。図3(C、D)および図5とは異なり、IPCL周囲を取り巻く基底層から傍基底層にかけて、著しい細胞異型を示す異型上皮細胞の増殖を認め、アポトーシス、および核分裂像が散見される。この組織像は扁平上皮内癌、あるいは、その裾野病変との鑑別を要するが、生検組織材料であることより、その判断は難しい。areaが、可逆性の異型性病変か、あるいは異形成、早期癌へと進展する腫瘍性病変であるのか、今後も検討が必要である。この項の最後に咽頭表在癌の浸潤判定について言及したい。われわれは浸潤と判断する項目として、「(11)上皮下での遊離胞巣を形成しての浸潤」という項目を挙げた。わが国の第10版食道癌取扱い規約では、上皮内癌より深達度の深い病変は「癌腫が粘膜固有層にとどまるもの(pT1a-LPM:M2)」と、「癌腫が粘膜筋板にとどまるもの(pT1a-MM:M3)」とに分類される。これらの分類では、浸潤という言葉は使用されていないが、図解の部分では、下方発育を浸潤として表現してあり、「遊離胞巣」の有無は考慮されていない。食道はもちろん、咽頭においても、上皮内伸展部分の上皮が肥厚し、かつ上皮突起が伸長する病変にしばしば遭遇する。INFcといった分類も存在する。わが国の食道癌の病理診断では、「遊離胞巣」については言及されておらず、周囲の非腫瘍性上皮より上皮内癌成分の厚さが肥厚していれば、下方発育とみなし浸潤とすべきであると明記されている。そのため、少なくとも食道癌規約上、EP(=Tis)、すなわち“癌腫が上皮内に存在する”ことに対する診断基準が、病理医間で分かれる可能性があり、食道早期癌に対しても、“浸潤”と診断する上で議論の余地はある。われわれの咽頭表在性癌での検討では、複数の連続切片で明確な遊離胞巣が見いだされない症例は、術後リンパ節転移再発を来していないデータがある2)。浸潤とは、「腫瘍細胞が脈管侵襲を来し、リンパ節を含めた他臓器への転移の危険のある状態という生物学的な悪性度を反映したものでなくてはならない」と考えるならば、浸潤の有無は主観的ではなく、客観的データに基づいて、正確に定義されるべきである。今後は、食道癌と咽頭癌の規約統一の可能性も考慮し、咽頭表在性腫瘍の厚さが将来的なリンパ節転移再発のリスクにどの程度関与するか、検討することが望まれる。作成意義について咽頭に特化して、病変の成り立ち、診断基準を詳細に紹介した論文はこれまでのところない。そのことは、いかにこの領域の病変の発見が困難であり、検討対象病変ではなかったということを明白に示している。そこで、昨年発表された喉頭についてのreview3)を参考に、咽頭の表在性、早期病変について考えてみたい。喉頭の分類の1つとしてSIL分類が用いられており3)、問題となるのは、SIL分類のどの病変が前癌病変と考えられるか?である。通常、正常な上皮が扁平上皮癌となるには、transformした扁平上皮細胞のclonalな増殖を引き起こし得る遺伝子異常の進行的な蓄積が必要とされている。現状では喉頭の扁平上皮癌の前癌病変の診断、あるいはリスク評価に用いることのできる遺伝子変化は特定されていない。関する情報は極めて乏しい。systemが提示され、SIN分類とLjubljana分類(SIL分類)とともに使用されている1)。systemは、子宮頸部の扁平上皮病変に関して使用される伝統的な診断基準に準じている。virusの感染が高頻度である子宮頸部と頭頸部領域とで、その病因は異なる。systemを用いる必要がある。生検が施行された場合、その組織から見いだされる病理学的変化は、臨床医の治療指標として有用であり、その臨床への貢献度は測りしれない。systemでは、過形成とdysplasiaの初期像を明瞭に区別することを可能にする単一の組織学的な診断名は、提示されていない。dysplasiaに2分すべきという考えもある。lesionにおける重要な組織学的な特徴をLjubljana分類から紹介する3)(表3)。systemにはないものである。atypiaは、診断基準項目としては含まれていない。atypiaを含めた病理診断基準を作成することは重要と考える。因子は、いずれも表面から見た大きさで決められている。おける中・下咽頭癌の中で上皮内癌(Tis)登録が1例もなかったことからも裏付けられる。咽頭におけるT因子には、隣接する臓器である食道にあるような深達度の評価は含まれていない。それは、咽頭には粘膜筋板がないために、上皮下から固有筋層に至るまでの層を、食道と同様に粘膜固有層と粘膜下層という2層に分けることができないことによる。そのため、癌深達度を評価するのであれば癌の厚さを実測するしかないが、その厚さとリンパ節転移のリスクに関する大規模なデータが全くないのが現状である。このような問題点を踏まえ、当院では咽頭癌の生検・外科材料にて、深達度の代わりに組織学的な腫瘍の厚さを計測しており、これまでに得られた結果を紹介する2)。cellからなり、上皮の肥厚を伴って上皮内伸展を示す。この扁平上皮内癌の肥厚にIPCLの分枝・増生に基づく上皮内の血管密度の上昇が関与していることを、当院での多数症例による研究により見いだした2)。上皮内癌の厚さと上皮下浸潤および微小血管密度と上皮下浸潤には、それぞれ有意な相関関係が存在しており、厚い上皮内癌では、IPCLとして認識される微小血管密度が上昇し、上皮内癌の腫瘍の厚さが増大し、その結果上皮下浸潤を来すことが推測される。このことから、IPCLの変化を追及していくことは、咽頭表在癌の初期浸潤病態を明らかにする上で極めて重要な所見と考えられる。IPCLの変化に基づく内視鏡診断学を構築することにより、咽頭表在癌の初期浸潤像を画像診断の上で見極めることができる可能性は十分あるものと考えられる。factorと上皮下浸潤との関係を検討してみると、組織学的な腫瘍径と上皮下浸潤には相関関係が存在し、腫瘍径が大きいほど、上皮下浸潤を高率に示した2)。腫瘍径と腫瘍の厚さとの間にも相関関係が存在した2)。腫瘍の厚さと脈管侵襲像の有無との関係においても、腫瘍が厚い、すなわち深達度が深いほど有意差を持って脈管侵襲像が存在した2)。以上のことは、腫瘍の厚さも危険因子の1つとなり得ることを示唆している。われわれが検討した症例中数例はT2に属するものであったが、上皮下浸潤および脈管侵襲を認めなかった。これらは、内視鏡的切除の恩恵を患者にもたらす良い対象症例である。腫瘍の厚さと脈管侵襲像が相関する事実は、ほかの消化管の諸臓器と同様に、咽頭癌においても腫瘍の厚さを考慮に入れたT因子が有用な危険因子となり得ることを意味する。thicknessが含まれた治療指針を築く必要がある。臨床病理像について前述の腫瘍の厚さとリンパ節転移との関係について咽頭癌独自に検証していくことは、臨床病理学的に重要なことではあるが、当院で蓄積された内視鏡的に切除された200例を超える症例の中でも、ある程度の観察期間を有して検討した症例の中では、リンパ節転移を後に来した症例は、現在までのところ1例のみである。このことは“内視鏡的に切除され得る”咽頭表在性の扁平上皮癌の悪性度を含む生物学的病態がどのようなものであるかを強く示唆している。当院のこれまでのデータでは、外科的に部分切除された症例でも、内視鏡的に切除された症例より腫瘍の厚さが薄い場合でも、転移を来しているもの、来していないものが混在しており、残念ながら、今は明確な数値で示す厚さにより表在癌の定義を決める時期ではない。された症例について詳細に病理学的に検討を加えてデータを集積した後、経過観察を十分に行い、表在癌の定義、進行癌とすべき危険因子を解明していくことが望まれる。確立することは患者にとって多大な恩恵をもたらすことが期待できる。(ESD)が応用されている。存在が認められている2)。このことは、同一患者がこれらの病変に対して頻回に内視鏡的切除を受ける可能性があることを示しており、後年に咽頭狭窄という新たな合併症が生じる危険性をはらんでいる。病理診断には明らかな癌として切除する必要のある病変か、あるいは経過観察をしていくべき病変かの決定についても求められているということを意味している。今後、多数症例の集積に基づく研究により、長期成績を明らかとし、適切な治療指針、ひいては患者側に立った医療を作り上げていくことになる。病理医は、咽頭癌病変に対しては、患者の方々の術後のQOLも考慮し、“拡大切除を可能な限り避ける”という認識を持って病理診断を行う必要があり、そのためにも臨床医と密な連携を取り合うことが重要である。cellからなる上皮内癌が多く、上皮内癌の厚みがかなり出てきてから遊離胞巣を伴った浸潤像が見いだされることが多い。この上皮内癌の厚さと上皮下浸潤が相関し、上皮内癌の厚さはIPCLの変化による微小血管密度上昇とも密に相関する。双方に今後反映されるべきと考えられる。咽頭表在性病変のみならず、診断学は臨床医と病理医の連携によって検証の繰り返しと所見の統合が合わさって向上し得るものである。今後はNBIの開発と応用により、咽頭の表在性病変を見つけていたstageから、“治療の必要性の有無を考慮した診断学を改良するstage”に移行しなければならない。