フォーチュレスト所属。子役を経て吹き替え、アニメなどの声優に進出。通算すると同世代の声優の中でも群を抜く長い芸歴を持つ。広くアニメファンに注目され始めたのは1996年の初主演作となった『天空のエスカフローネ』の神崎ひとみ役からとなる。2011年の『アップルシードXIII』のデュナン・ナッツに続き、2013年6月公開の『攻殻機動隊ARISE』にて主人公草薙素子の声を勤めており、士郎正宗作品の両キャラクターを同じ声優が演じるのは鶴ひろみに続いて二人目である。歌手としてデビュー曲となった、先述の『エスカフローネ』主題歌「約束はいらない」を皮切りに歌手活動も精力的に行っており、中でも初期を象徴する菅野よう子とのタッグはある意味「二人による『坂本真綾』と言う名のユニット」とも表現できる鉄壁のコラボレーションとなった。2003年でこのタッグはひとまず発展的解消となり、以降は自身が(田村充義との共同名義で)プロデューサーも兼ねるようになるが、2008年の『マクロスF』主題歌「トライアングラー」において久々のコラボレーションが実現。以降も折に触れてライヴでの共演や楽曲提供を受けるなどしており、師弟の絆の強さを伺わせる。TOWN」等、自身が声優として出演していない作品の主題歌を担当する=純粋に歌手として作品に起用される事が多いというのが特徴の一つ。一方で『黒執事』や『空の境界』等、主演を務めながら歌っていない、という事例もある。OP曲「色彩」など作品に参加し主題歌も歌っているという事例もある。過去のインタビューにおいて、「声優と歌手の仕事は別個に分けて行っており、声優として歌うことはしない」と発言している。実際、彼女が声優として、キャラクターソングを歌ったことはほとんどない。物語からリアルへ2011年8月8日、同じく声優である鈴村健一との結婚が発表された。両儀式(空の境界)等と呼ばれている。夫婦共演は10作以上に及ぶ。UP』の歌手活動20周年の祝福コメントの中に鈴村氏のものがあり、おしどり夫婦振りが強調されている。GAMEアイギス@ペルソナ3カイル@ルーンファクトリー2アイシャ@ギガウイング井伊直虎@戦国BASARA4歌姫@モンスターハンターフロンティアGターニャ・リピンスキー@北へ。ゲーム内設定で旧シリーズでのキャスト折笠愛に変更することも可能。初出は『Fate/Apocrypha』。歌手を兼ねるというだけではなく、音楽そのものが語られる事が多いという点で立ち位置が近い、と言われる人物の一人。共通の楽曲提供者として松任谷由実と大貫妙子がいる。ミュージカル版『あしながおじさん』主演としての先輩・後輩の間柄でもある他、原田が出演したテレビドラマ『末っ子長男姉三人』に坂本がゲスト出演した事がある。して、共に一般音楽チャートで実績を作るなど何かと比較対象になりがちな人。互いのキャリアの割に意外と共演作が少なく、たまに共演するとほぼ敵対関係になる事も手伝ってか世間的には必要以上にライバル視される傾向があるが、『ルーンファクトリー2』では選択肢次第で夫婦になる場合も。CLAMP作品がアニメ化される際に坂本が主題歌を歌うケースが多いが、実は声優としての出演は『カードキャプターさくら』劇場版・『CLOVER』・『ツバサ・クロニクル』と意外と少ない。山崎樹範1999年に『メダロット』で共演。2001年に舞台『BANGARE』で再び共演したことをきっかけに親交を深める。18:00:00一目で伝わる世界観。