Murad教授の三人のアメリカ人に贈られた。Muradと1984年以来一緒に仕事をした者として、三人の受賞には感慨深いものがある。その合成酵素であるグアニル酸シクラーゼをテーマに活発に研究を行っていた。活性化させることを見いだしていた。アセチルコリン、ブラジキニンなどは、血管のサイクリックGMPを上昇させるにもかかわらず、試験管内でグアニル酸シクラーゼを直接活性化することはなく、またグアニル酸シクラーゼ活性にカルシウム依存性は見られなかった。1975年、グアニル酸シクラーゼの活性測定系に、基質であるGTPの分解を防ぐためにアジ化ナトリウムを添加したところ、グアニル酸シクラーゼが活性化されることに気がつき、さらにニトログリセリンをはじめ、他のいろいろなニトロ化合物もグアニル酸シクラーゼを活性化することを見い出した。その後1977年には、これらのニトロ化合物(彼はこれらをニトロ血管弛緩物質:nitrovasodilatorsと呼ぶことを提唱した。)はNOを介してグアニル酸シクラーゼを活性化すること、さらにNOガスそのものがグアニル酸シクラーゼを活性化することを報告した。同じころ、Ignarroのグル−プも精力的にグアニル酸シクラーゼの活性化物質を検索し、一連のニトロ化合物がグアニル酸シクラーゼを活性化することを見いだしている。vivoでもグアニル酸シクラーゼを活性化する物質であったが、まだ内因性の活性化物質としては捉えられてはいなかった。その当時ワシントン大学にいたFurchgottらは、血管系のホルモンによる調節機構に興味を持ち研究を続けていたが、偶然、内皮細胞を傷めてしまった血管の標本を使うとホルモンによる血管の弛緩が起こらないことを見い出し、1980年に血管の平滑筋を弛緩させる物質を血管内皮細胞が作ること、アセチルコリン、ブラジキニンなどのホルモンは内皮細胞からこの物質を放出させることにより平滑筋を弛緩させて、血圧を調節していることを報告した(図1)。当時、彼らはこのEDRFをすでにフリーラジカルではないかと考えていたようである。EDRFはNOであったこの重要な発見に注目したMuradは、EDRFとニトロソ化合物が同じようにグアニル酸シクラーゼを活性化してサイクリックGMPを上昇させ、同じ蛋白質の燐酸化を引き起こすことから、NOあるいは類似のフリーラジカルがEDRFそのものではないかという考えを提唱し、初めてNOが内因性の情報伝達物質として働いている可能性を示唆した(図2)。類似していることから、同様の結論を得た(図3)。類似していることと合わせて、EDRFはNOそのものであることを示したのである。その後の発展サイクリックGMPとグアニル酸シクラーゼが広く生体内に分布していることから、その活性化物質であるNOもEDRF以上の分布と機能を持つことが予想された。免疫系の硝酸代謝と血管系のEDRFとがNOで結び付いた。神経系では、東京都神経研の出口武夫のグループが1976年、脳のシナプス可溶性分画に高いグアニル酸シクラーゼ活性を見い出し、それが内在性のグアニル酸シクラーゼ活性化物質のためであることを報告した。この内在性活性化物質を精製したところ、L-アルギニンと同定された。L-アルギニンによる活性化とNOによるそれとを比較し、両者による活性化が共通した機構によると考えられることを報告している。持つ物質が作られ、グアニル酸シクラーゼが活性化されてサイクリックGMPが増えることを示した。それぞれNO合成酵素が単離精製、さらにはcDNAのクローニングにより別々のアイソフォームとして同定され、またNOが広く生体内に分布して、さまざまな情報伝達に関わっていることが明らかになったのはご承知のとおりである。バイアグラとNOこの三人のノ−ベル賞受賞のニュ−スを、アメリカのジャ−ナリズムは一斉に「バイアグラの作用機構の発見がノ−ベル賞を取った」とセンセ−ショナルに伝えた。当たらずと言えども遠からずではあるが、これには多少の説明を要するだろう。脳はNO合成がもっとも盛んな組織の一つであり、nNOS(神経型NO合成酵素)と呼ばれるNO合成酵素のアイソフォ−ムによってNOが作られている。ところが、nNOSのノックアウトマウスを作成してみると、脳にはあまり大きな変化が見られず、むしろ消化器系を中心に異常が見られることが明らかになって、nNOSによって作られるNOの末梢における機能が注目されてきた。NANC神経と呼ぶ)が発達しており、この神経の伝達物質が実はnNOSによって作られるNOなのだということがわかってきた。このNANC神経が支配する組織の一つがペニスの血管平滑筋である。図4に示したように、中枢からの刺激によってNANC神経末端からNOが伝達物質として放出され、それが血管平滑筋に取り込まれてグアニル酸シクラ−ゼを活性化し、作られたサイクリックGMPによって局所的な平滑筋の弛緩、血管の拡張が起こる結果、勃起が起こる。5)を特異的に阻害し、サイクリックGMP濃度を高く保ち、局所的な平滑筋の弛緩による血管の拡張を維持することにより、その作用を発揮するのである。おわりにノ−ベル賞には常に光と影がつきまとう。Snyder教授であろう。しての地位が確立されたのであって、その意味でFurchgott、Ignarro、Muradの三人だけがノ−ベル賞をもらったことに疑問の声がないわけではない。受賞者たちへのプレスインタビュ−で、Moncadaが受賞を逃したことをどう思うか、という質問が真っ先に飛び出したとも言われる。早くから新しい情報伝達機構の重要性に気付き、それまで大気汚染物質に過ぎなかったNOを、生体内の新しい情報伝達物質として世に提唱した三人の業績は、十分評価に値するのではないだろうか。Nobelはニトログリセリンを材料としてダイナマイトを発明し、それによって巨額の財産を得たが、Nobelが狭心症で倒れ、彼の医者がニトログリセリンを処方したとき、Nobelは頭痛を起こすと言って飲むのを拒否したそうである。後に彼は手紙に「医者にニトログリセリンを飲めと言われるとは、何と皮肉なことか。以来、ダイナマイトの原料でもあるニトログリセリンは、長きにわたり狭心症の血管拡張薬として使われてきた。100年以上たった今、ニトログリセリンはNOを放出することによりサイクリックGMPを介して血管拡張を引き起こしていることが明らかになり、その研究が今回ノ−ベル賞を受けるというのは歴史の巡り合わせというものだろうか。Furchgott(82歳)は、ワシントン大学、ニュ−ヨ−ク州立大学で一貫して血管の収縮弛緩の機構を研究してきた薬理学者であり、現在はニュ−ヨ−ク州のヒュ−レットで静かな余生を送っている。学会には今もってよく顔を出し、前に座って時々鋭い質問をするが、普段は穏やかな紳士である。(57歳)は、コロンビア大学を卒業後、ミネソタ大学、NIHを経て現在カリフォルニア州立大学ロサンジェルス校の教授である。精力的に解析してきた。人当たりの良い、いつも笑顔を絶やさぬ良きアメリカ人であるが、その瞳の奥に激しい研究に対する情熱を秘めており、仕事の話を始めると止まることを知らない。取得後、マサチュ−セッツ総合病院、NIH、ヴァ−ジニア大学教授、スタンフォ−ド大学教授、アボットラボラトリ−ズ研究所長などを経て、現在テキサス大学ヒュ−ストン校の主任教授である。陽の当たらないサイクリックGMPを信念をもって研究の対象としてきた情熱は、サイクリックGMPの構造式を額に入れて家に飾っているほどであり、敬服に値する。いって気難しいところはなく、自由に研究をさせてくれる付き合いやすい人である。