書いてあるからには、やはりこうであったというのが欲しかったと思ったので、その方が分かりやすいかと思ったのですが、まとめて最後に含めて書かれているということでよろしいですか。はい、そのとおりです。いうことは、特段の問題がないと受け止めてよろしいと受け取ればいいということですね。審査報告(1)と(2)の時間差の話をきちんとしないと、先生に御理解いただけないのではないでしょうか。審査報告(1)と(2)の内容について、少し説明いたします。審査報告(1)については、専門協議を実施する前に機構で作成し、それに基づいて専門協議で議論いただいております。専門協議での議論を踏まえた最終的な判断を審査報告(2)に記載しておりますので、専門協議での議論につきましては審査報告(2)の中に記載することとなっております。神田先生、追加ですが、特段専門協議の中で、機構の見解について支持があったものは、審査報告(2)の中では、このような書き方を通例しております。それ以上に様々な議論があり、更にその後申請者等に指示をしたり、機構の中でもう一度議論をして、最終的に結論を導くものについては、ここにもありますように、本剤の投与対象や製販後の調査についてどうだというところは、詳しくここに書いてあるというのが、審査報告(1)と(2)の立て方をこのような形でやらせていただいているということで、御理解いただければと思います。この図の3〜6などは、凡例とプロットなどが重なり非常に見にくくなっています。重なりがない部分は大体分かるのですが、もう少し分かりやすい図をお願いいたします。これが添付文書にそのまま使われているので、追加した図が本当に分かりにくいので、その辺りは直していただきたいと思います。ありがとうございます。申請者に伝達し、添付文書の図を分かりやすくするように対応したいと思います。その添付文書が分かりにくければ、意味が半減します。ほかにいかがでしょうか。なければ、議決に入ろうと思いますが、よろしいでしょうか。野田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただきたいと思います。そのほかの委員の先生方、本議題について承認を可としてよろしいでしょうか。承認を可として、薬事分科会に報告いたします。それでは、議題2に移ります。機構から説明をお願いします。可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」機構より説明いたします。本剤は、ヒトナトリウム・グルコース共輸送担体2(以下、「SGLT2」)の選択的阻害薬であるダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を有効成分とする錠剤です。SGLT2は腎近位尿細管に特異的に発現し、糸球体濾過を受けたグルコースを再吸収する役割を担っており、SGLT2選択的阻害薬は、尿中へのグルコース排泄促進作用により、インスリン非依存的に血糖降下作用を示します。本剤は、2013年11月現在、欧州を含む38か国で承認されており、米国では今月8日付けで承認されております。本品目の専門協議では、資料11に示す先生方を専門委員として指名させていただいております。以下、本剤の有効性及び安全性について、臨床試験成績を中心に説明いたします。有効性については、本剤単独療法に関して国内第III相試験が実施され、審査報告書57ページの表18に示しましたように、主要評価項目とされたベースラインから投与24週時までのHbA1c変化量について、プラセボ群に対する本剤群の優越性が検証されました。単独療法及び併用療法の国内第III相長期投与試験も実施され、60ページ表21及び図2に示しましたように効果の持続性も示されております。個別の事象について検討した結果、適切な注意喚起等がなされることを前提とすれば、本剤の安全性は許容可能と判断いたしました。発売日から3か月間に本剤が投与された高齢者を対象とした特定使用成績調査が計画されており、100ページ表37に示した検討事項に関する情報が収集される予定です。以上のとおり、機構での審査の結果、「2型糖尿病」を効能・効果として、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、医薬品第一部会で審議されることが適当と判断いたしました。あるため、再審査期間は8年、原体及び製剤はいずれも毒薬又は劇薬に該当せず、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しております。薬事分科会では報告を予定しております。奥田委員より事前に質問を頂いております。原薬に関する資料2.3.Sの87ページ下から2行目の本薬の溶媒和生成工程は、□□に対して選択的である旨の記載について、□□に対し選択的に溶媒和を生成するのであれば、□□が存在すれば溶媒和を生成してしまうので、本薬に影響するのではないかとの御質問です。□□に対して選択的に行われることを意図したものであり、奥田委員には事前にその旨を説明し御了解をいただいております。御審議のほど、よろしくお願い申し上げます。今の奥田委員の質問に対するお答えについて、いかがでしょうか。英文を見せていただいて納得しました。訳が分かりにくい訳になっていたということです。その点について、ほかの先生方はよろしいでしょうか。先ほどの薬と同じような質問になろうかと思いますが、97ページの「IV.総合評価」の項目を見ていただくと、新しい薬ですから、ほかと比較して類薬で似ているからどうこうという問題ではなく、中段にありますように、腎機能障害の本剤の安全性への影響であるとか様々な障害について、さらに安全性については検討が必要であると書いてあります。専門協議での検討を踏まえて、特に問題がないと判断できる場合には、本剤を承認して差し支えないというのですが、この専門協議というのは、本会議でこの段階でどの程度許容できたら適当であるというような判断をすべきなのでしょうか。難しい質問ですが、これから検討しなければいけないような薬のように思えるのですが、少しその点について判断方法を教えてください。専門協議においては、先ほど説明しました資料11に示す先生方に、審査報告(1)の内容を事前にお送りし、国内、海外の試験成績を踏まえた上で安全性を議論しております。得られた臨床試験成績を踏まえた安全性について、添付文書の記載内容についても、この添付文書の注意喚起であれば問題ないですとか、申請時からこういうところを変更すれば安全に使えるのではないかというようなことも併せて議論をし、審査報告(2)で記載しております内容及び、1.8「添付文書案」に記載しております内容で、専門協議後に先生方に確認していただき、安全性は許容可能という判断をいただいております。審査報告の(1)の97ページの「さらに検討が必要である」という所ですが、我々の判断として、提出された資料から見て、注意喚起をすれば安全性、有効性は確保できるだろうということで結論を出しております。御存じのように、これまでに得られたデータは臨床試験までのデータです。限られた症例、それから対象が限られるというようなことがありますので、やはり情報は限られていますので、市販後の情報も含めて長期に検討しなければならないことはありますねということで、こういう点を羅列しております。現時点ではあるのですが、やはり市販後を見て更に情報収集をして、これらの点については再度確認をしていく、必要があるということで、この文言を書いております。これは、慣習もこういう書き方についてはあるのだろうと思いますが、平たく考えると、総合評価というのは一応この段階での結論なので、その中に過程が入っていることについて疑問が出されているのだと、私は思います。検討が必要であるという所ですが、明確には、市販後においてさらに情報収集をしていくことが必要である、と書けばよかったのかもしれません。SGLT2の前回のものはどうだったかは忘れてしまったのですが、これからも幾つかは出てくると思いますので、やはり皆同じような書きぶりになるのが好ましいと思います。逆に言うと、皆同じような曖昧なような記述になってしまうことについて、何か検討いただければと思います。ありがとうございました。ほかにいかがでしょうか。添付文書(案)の2ページの左側の副作用の所を見ますと、重大な副作用で低血糖症という記載があります。3行目に、低血糖症が現れることがあるとあるのですが、その下の行に他の糖尿病用薬と併用しない場合も、低血糖症状が現れることがある、とあり、恐らくこの低血糖症というのは、審査報告書65ページの下の脚注152にある低血糖症の定義に基づいたものだろうと思います。低血糖症状というのは、これは一体どのようにして低血糖症と低血糖症状は使い分けられているのか気になったので、質問いたしました。最初の低血糖症は、試験成績で低血糖症と定義しているものが見られたということで記載しておりますが、後ろの他の糖尿病用薬と併用しない場合についての低血糖症状は、海外試験では単独療法でも低血糖症が見られており、低血糖症と変更した方が適切だと思いますので、低血糖症と変更するように申請者にお伝えいたします。こちらは、というのは。他の糖尿病用薬と併用しない場合にも一般的な低血糖の症状がみられることがあるということで記載していますが、使い分けているわけではありません。野田先生、いかがですか。それで、よろしいのですね。そのようにしていただきたいというわけではなくて、疑問に思っただけなのですが、そういう結論であればそれで結構だと思います。ありがとうございます。類薬全体の記載等も確認いたしまして、現場で分かりづらくならないようにしたいと思います。ありがとうございます。低血糖に関する記述は、今後も出てくると思いますので、どのように考えたかを簡単で結構ですから、何らかの形で報告していただきたいと思います。類薬と比べて検討するとおっしゃったので、お願いします。ほかにはいかがでしょうか。vivo試験」の所ですが、動物を使った実験で「内因性グルコース産生に対する作用」という所があります。一つは、尿中グルコースが溜飲増加するのは分かるのですが、13ページの上に、内因性グルコース産生率がZDF、ZDFE、どちらでも上昇するという結論になっています。これは、先ほどのSGLTに対する作用ということで解釈できるのかどうかです。その次の2.の体重及び身体組成の所で、体重の減少あるいは脂肪グリセロールの有意な上昇、脂肪酸代謝の亢進が認められたという結論になっているのですが、これとこの薬物の薬効との関係について、何か解釈はあるのでしょうか。1番目の点については、いかがでしょうか。Leanラットのいずれにおいても、対照群と比較して有意に上昇したので、こちらは薬剤によるものと考えられます。先生の御質問は、機序ということでしょうか。これは、SGLT1と2を阻害したことによって起こって、内因性のグルコース産生率が上がるような肝臓などの変化が起こったという解釈なのか、それとも別の作用機序があり得ることを考えた方がいいのかということです。この試験では実際に肝臓でのグルコース量は測っていないですが、先生が推測されているようなことになると考えます。内因性の肝臓でのグルコース産生を亢進している可能性があると考えます。した調査はないけれどもということですね。はい、詳細なデータはありません。一つの質問は、体重及び身体組成に対する作用のことですね。2点目の脂肪酸代謝の亢進ですが、同じく、こちらについても生体の血糖値が低下することによって、代償的に脂肪酸代謝の亢進に至っているのではないかと推測しております。拝見したところ、それに相当するような人の臨床データはないような気がするのですが、例えば患者によっては内因性のグルコース産生が非常に亢進するということで、排出はするけれども逆に産生も増えてしまうというような効果が起こり得るのかなというのが気になりました。それが、今後の販売後調査などでも、非臨床のデータが人では見られるのかどうかを少しチェックしてもいいのではないでしょうか。今後の臨床データの更なる積み重ねによって、作用が臨床でも見られるのかどうかは、引き続き検討されることと思っております。SGLT2の阻害薬というのは、前回もありましたし、これからも出てくると思うのですが、そのとき尿糖が上がることの記載について、例えば添付文書では2ページの8で、「臨床検査結果に及ぼす影響」という形での記載ですが、大体このようなもので統一されているのでしたか。何か、もう少し尿糖が上がることを、どこかで明記した方がいいと思うのですが。添付文書(案)の「使用上の注意」「8.臨床検査結果に及ぼす影響」の箇所です。1.8の添付文書の14ページの後ろに添付文書(案)があります。質問の趣旨は、ほかのSGLT2はとですず用量調せんので、一時的な効能で、一時な効能で、一時的な、前回もこうだったかなということです。はい、前回と同様の記載とさせていただいておりまして、今後のSGLT2も同じような記載とする予定です。ほかにいかがでしょうか。読み取り方についての質問かもしれないので恐縮なのですが、101ページで承認申請書に添付すべき資料に関わる調査と判断があります。「2.GCP実地調査結果に対する機構の判断」の所についての質問です。これは、先ほどの議題1でも同じようなことが書かれておりましたが、添付すべき資料について、一部の実施医療機関ではありますが、治験実施計画からの逸脱事例があったということで、選択基準を満たしていない被験者の組入れや、妊娠検査に係る規定の不遵守や治験薬の割付けに係る規定の不遵守というようなことが書かれていて、そういった問題があったけれども、最終的には提出された承認申請資料に基づいて審査を行うことに支障はないと判断すると書かれています。これは大きな問題ではないということで受け止めていいのでしょうか。議題1でもこのようなことがありまして、このようなことはよくあることで、余り心配しなくてもよいということでよろしいのでしょうか。逸脱行為というと、少し気になりました。資料の信頼性については、例えば臨床試験であれば、カルテ等と照合して、その資料がきちんと使われているかどうかを調査いたします。その中で、例えば計画と少し違うとか、検査日がずれていたり、検査項目が欠落したりというのがあります。判断としては、欠落やずれたことによる影響が、例えば主要評価の項目に影響するかどうかという点を考慮して、仮に影響するようであれば、その症例は削除するような処理をして、全体的な臨床試験の結果を出すことになります。そのような一つ一つの逸脱行為について、結果に影響するかどうかを個別に判断していき、影響するものについては削除した上で、最終的な評価をすることになっております。この場合は、そういう処理をして問題はなかったという結論が出ているということです。このような遵守していないということを見ますと、信頼性に関わる問題ともつながるのかなと受け取れたものですから、気になりました。ありがとうございました。補足して説明をいたしますが、臨床試験、特に治験については、非常に詳細なプロトコールという実施計画書を作って、それに基づいて行われています。治験分担医師、それからCRCといわれる治験コーディネーターと臨床研究コーディネーターがいらっしゃいますが、そういうスタッフが努力をして、プロトコールにのっとって治験が行われるようにするわけです。様々な理由で、必ずしもプロトコールが100%遵守されているかというと、なかなかそうは行かないのが普通です。その中で、審査報告書の101ページに記載のあったように、あとから機構でGCPの調査を行ったときに、一部の症例でここに書いたような治験計画書からの逸脱の症例が認められたということです。それはどんな治験であっても、100%逸脱が全くなく行われることは通常ありませんで、ある一定の割合でそういった逸脱は起こるのが普通です。GCPの調査の中で、そういったことを見つけても、その頻度、程度、それからどういった項目でそのような誤りがあるのかといったことを評価して、全体の評価結果には問題がないという評価をしております。先ほどの資料1の場合ですが、こちらはまた一つの試験全体で全ての症例に関わるデータの、一部のデータですが、それが信頼性を欠く状態であったということですので、資料1では一つの試験の一つの項目のデータについては、これは信頼性が担保できないので採用しないという判断になったわけです。いう理由で逸脱と認められないということを書き出すと、恐らくかなりボリュームを必要とするのだろうとは想像します。神田委員のおっしゃるように、この字面だけを見ますと、本当に大丈夫だろうかという不安を与えてしまうのも真実だろうと思いますので、記述についてできる限りの工夫をしていただきたいと希望いたします。委員の方、ほかにありますか。それでは、議決に入ってよろしいですか。おかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮ください。本議題について、承認を可としてよろしいですか。それでは、承認を可として、薬事分科会に報告いたします。それでは、議題3に移ります。機構から説明をお願いいたします。種々の病態を呈します。PHPTの根治的な治療法は副甲状腺摘出術ですが、完全摘出が困難、あるいは合併症などにより手術不能又は術後の再発が認められる難治性PHPTや副甲状腺癌の患者では、高カルシウム血症の治療に難渋する場合があります。効能・効果で承認されています。海外においては、平成25年2月時点で、今回の申請効能である副甲状腺癌における高カルシウム血症について58か国、難治性PHPTにおける高カルシウム血症について56か国において承認されています。検討を経て、平成22年12月13日付けで申請者に対し開発要請が行われ、開発に至りました。本品目の専門協議では、本日の配布資料11に示します専門委員が指名されております。以下、本剤の有効性、安全性について臨床試験成績を中心に説明させていただきます。主な臨床試験成績として海外第II相試験及び国内第III相試験の2試験の成績が提出されています。有効性に関しては、報告書13ページの図1を御覧ください。副甲状腺癌又は難治性PHPTの患者を対象とした海外第II相試験における、用量調整期の血清カルシウム濃度推移を示しています。図1より、用量調整期では、本剤投与によりベースライン値から血清カルシウム濃度が低下することが確認されました。報告書15ページの図3を御覧ください。海外第II相試験における維持期のカルシウム濃度推移については、用量調整期の終了時の血清カルシウム濃度でおおむね維持されていることを確認しました。少数例での検討にはなりますが、国内第III相試験においても本剤の有効性が期待できることを確認しております。安全性に関しては、報告書18ページの表13を御覧ください。臨床試験における、有害事象の発現状況を示しております。既承認効能の場合と比較して、全有害事象及び全副作用の発現割合は高かったものの、副甲状腺がん患者及び難治性PHPT患者に特異的な事象は認められなかったことから、既承認効能と同様の注意喚起を行うことで、安全性に関しては許容可能と考えました。国内の治験症例数は極めて限られていることから、製造販売後調査では、全症例を対象として本剤投与時の安全性情報を収集する必要があると考えました。以上、機構での審査の結果、難治性PHPTや副甲状腺癌における高カルシウム血症に対する本剤の有効性は期待でき、安全性は許容可能と考えられたことから、再審査期間中の全症例を対象とした製造販売後調査に係る承認条件を付した上で、本剤を承認して差し支えないと判断し、医薬品第一部会で審議されることが適当と判断いたしました。本剤は希少疾病用医薬品であるため、再審査期間は10年とすることが適当であると判断いたしました。薬事分科会では報告を予定しております。御審議をどうぞよろしくお願い申し上げます。いかがでしょうか、委員の先生方御質疑をお願いいたします。基本的なことで恐縮ですけれども、本文の15ページを拝見していると、この投与されている患者さんが、初発でもって、例えば今日から投与を始めようという、まっさらで投与を始めようというのではなく、多分難治性というような患者さんのことを見ると、それまでに血清カルシウムの調整をしてきたけれども効果がないから、今回これを使おうということになるのだろうと思います。ここで、今までのものを止めて、この症状を改善するためにはこの薬だけ単味で使い始めたデータなのでしょうか。今回の対象である副甲状腺癌及び難治性PHPTに対する高カルシウム血症という効能で承認されている薬剤はございません。そのため、現在での治療では、利尿剤等の薬剤が急激な高カルシウム血症が発現した場合の緊急処置として使われています。これらは根本的なPTHを抑制して、血清カルシウム濃度を下げるというような作用機序ではありませんので、一時的な効能、効果しか得られないこととなります。いや、このデータの取り方のところで教えてください。良ければこれに変えていくのだろうと思いますが、このデータが出てきた治験ではないのでしょうが、試してみたときには、今までの血清カルシウム値を下げる薬はやめて、ここで新たにこの症状を改善するためには単剤でいったのかということを伺いたいのです。根本的なPTHを抑制して、血清カルシウム濃度を下げるという観点での薬物は併用されていません。止めてウォッシュアウトして、1週間何もしないでというわけにはいかないのでしょうから、本日、今までの治療が終わったら、翌日から始めるというところからは、もう以前の治療薬は併用しないで、これを単味で使ったというデータですか。他に治療はしていないのかということですか。そのような理解で結構です。加藤委員、他にございますか。今の同じ15ページの図3のデータで海外204試験の結果です。14ページからその説明があって拝見しますと、これは維持期の説明になっていますけれども、88週目からSDバーがなくなって、これ1例になっています。それで、1例でもうこの患者さんは恐らく上がったままなのか、それで急に120週の所で下がるのですけれども、これの説明を見ると、14ページの一番下の所に「PTXが施行されたためと考えられる」となって、わざわざこの1例のデータをここに80週目以降を載せて、難治性PHPT患者群の中の例として載せて、また途中でPTXが行われたかどうかよく分からないけれども、ここで値が変わってしまっているというのを結論を導くためのデータとしてここに取り入れて載せる必要があるのか、あるいはそれをどのようにこの薬効として解釈したらいいのかということについてのお考えを聞かせていただけますか。先生から御指摘いただきましたように、88週以降の症例というのは1例の症例のみになります。全体として比較する上でこの症例の88週以降のデータが重要であるのかという御意見かと存じます。確かに有効性の全体的な判断をする上では、この症例のここのデータというのはそれほど重要ではないのかと考えますけれども、試験としてこの症例も含めて安全性等を確認しているため、今回このようなデータのまとめ方とさせていただいております。今の御説明でいかがですか。それは、意味としては分かります。探しても記述がないので分からないのですけれども、この204試験というのは、途中でカルシウムの変化が余り大きくない場合には増量するというプロトコールでやられたのですか。この海外第II相試験の方では、まず用量調整期と維持期とに分かれております。用量調整期の方で、低用量から投与を開始して、基準濃度の範囲内に収まるまで、あるいは有害事象により増量できなくなるまで増量して、その後に維持期に移行していることになります。したがって、維持期の方では用量調整期の方で基準値に入った患者さんについては、その時の投与量で維持されており、また、有害事象で増量できなくなった患者さんについては、有害事象が認められなかった用量で維持期に移行している患者さんになります。説明を伺って分かりましたけれども、どういうデータが繰り入れられて、こういう値になっているか、もう少し分かりやすい方がよいかと思いました。患者さんの症例数はもともと少ないのです。豊見委員お願いします。効能・効果の1番の方では、用法として1日1回しか認められていないです。見ますと悪心とか胃腸障害がかなり出ているようです。今回簡単に20ページの下の方で、いずれの投与量においても認容性の問題で1日2回から、今回の効能に関しては2回からで、ずっと増量していくというような書き方がしてあります。すると、この半減期とか様々な常識から考えると、1の効能でも当然その認容性の問題で2回に分けて服用することが、その方が適しているというふうにも考えられるのですが、最初からこういうので承認をしているので変えられないのかとは思うのですが、実際に使う方のドクターから考えたら、1の方の効能でも2回に分けて飲ませたいなと思うのではないかと思うのですが、変えられないですね。先生がおっしゃったように、海外の試験からでも、1日1回よりも、分けて1日2回、同用量を投与した方が有害事象の発現率が低いというデータは得られているのですけれども、既承認効能の方については、臨床試験の方で1日1回の投与でしか検討されていませんので、現段階では変えることはできないかと考えています。機構から念のために補足させていただきます。承認の案件については、透析の患者さんが対象でありますので、恐らく回数を減らすことをある程度意図していた可能性はあろうかと思います。本件に関しては、疾患も違いますし、全体としての投与量が増えていることは確かですので、その辺も勘案して異なった用法になっていると御理解いただければと思います。