椚ヶ丘中学校3年E組は生徒全員が先生の命を狙う暗殺教室。落ちこぼれ組・3年E組の元に政府の人間と、人間ではない謎の生物がやって来た。マッハ20で空を飛び、月の7割を破壊して常時三日月の状態と化してしまった危険な生物は「来年3月までに自分を殺せなければ地球を破壊する」ことを宣言したうえ、「椚ヶ丘中学校3年E組」の担任教師となることを希望した。政府は最後の手段としていくつかのルールを設けつつ、3年E組の生徒に「謎の生物の暗殺」を依頼。生徒たちは最初こそ戸惑うが、「成功報酬100億」のために殺る気を出す。その生物=殺せんせー(ころせんせー)の存在とその目的を把握しているのは、日本をはじめ各国の首脳陣といったほんの一部の人間のみで、「殺せんせーの存在や殺せんせーの暗殺に携わっていることを、第三者へ絶対に口外してはならない。口外した場合は“記憶消去処理”を施される」「殺せんせーは、3年E組の生徒に危害を加えてはいけない。その家族友人は対象外」というルールのもとに生徒たちは殺せんせーを様々な手段で暗殺しようと試みるが、いつも殺せんせーの素早く謎に満ちた行動で阻止され、逆に殺せんせーによる手入れを受けることになってしまう。