連‘性について検討したので報告する。ICUで、鎮静目的でプロポフオール持続静注療法を受けた15歳未満の患者の内、ICU内又はICU退室後1ヶ月以内に死亡した症例である。終評価を出すこととした。大、3)代謝性アシドーシス、4)横紋筋融解の内、1つ以上みられた場合とする(1)ともあるが、外部委としては、1)代謝性アシドーシス、2)進行‘性の心不全を伴う横紋筋融解の双方かどちらか一方が存在する場合を広義の定義とした(2)。結果1.調査期間内におけるプロポフオール使用患者2008年1月から2013年12月までの6年間にICU内で、鎮静目的でプロポフオール持続静注を受けた小児患者症例数は、63例(男:女=4:3)であった。齢は0ケ月から14歳(中央値:7歳)であった。死亡した患者は11例(男児7例、女児4例)で、年齢は中央値26ケ月(0ケ月∼13歳)であった。ICU入室時体重は中央値2.9kg(2.4∼39.Okg)であった。筋症の2例を除き、先天‘性心疾患の心臓術後であった。集中治療管理であった。下表に示した(表1)。最大投与量は全例で4.0mg/kg/hrを超えていた。5例では1Omg/kg/hr以上であった。総投与日数は最少で16日、最多で308日にも及んでいた。5例では90日以上に及んでいた。ついて各症例の血液生化学検査および血液ガス分析の結果を記載することはしない。全ての症例において、クレアチンキナーゼ(CK)、総コレステロール(T.Choi)、トリグリセリド(TG)の検査は、ほとんど施行されていなかった。そのため、横紋筋融解の有無の判定は、筋細胞融解時に血中に流出するもflのの、筋細胞には非特異的であるAST(aspartateaminotransferase)、LDH(lactatedehydrogenase)、カリウム(K)の値から類推するしかなかった。多くの患者でペースメーカが植え込んであり、ICUチャートから不整脈、徐脈の評価は困難であった。そのため、ペースメーカ植込み患者では看護記載などから判定することも試みたが、PRISを示唆する徐脈、不整脈は見当たらなかった。血圧はICUチャートから判断した。全ての患者が人工呼吸器に装着されていたが、呼吸状態はICUチャート、看護記載から判定した。いずれもPRISを疑うような変化はなかった。関連を表2にまとめた。死亡にPRISが直接関与したと考えられた例はなかった。死亡に感染症が関連し、その感染症にプロポフォールの悪影響を受けたことが完全に否定できないと判断した例は4例、死亡に心機能低下(心不全)が関与し、その心機能低下にプロポフォールが悪影響を及ぼしたことが完全に否定できないと判断した例は2例であった。双方の要因が存在していた。あって、それに対するプロポフォールの関与の可能‘性について評価した。心内膜炎をはじめとする各種感染症を合併したことが考えられる。発生後もプロポフォール投与は継続されている。総投与日数も100日を超えている。それにも関わらず、CK、TG、T.Choiの測定はほとんど行われていなかった。症例2:死亡の主因は体外式補助循環中の合併症としてのクモ膜下出血と推察される。CK等の変化は、体外循環の影響として矛盾しない。TG,T.Choiの測定はほとんど行われていない。投与60日目頃より循環不全に起因する代謝'性アシドーシスの進行を認めるも、これ以降もプロポフォールは増量されている.死亡直前にはカリウムや乳酸値上昇を認めているが、同時に心不全、腎不全の併発がある。死亡直5前の1週間において投与量がlOmg/kg/hr以上におよぶことは特記すべき点である。総投与日数も100日を超えている。CK,TG、T.Choiの測定はほとんど行われていない。併発したことが考えられる。総ピリルピン値が14mg/dl台まで上昇したところで、プロポフオールは中止となっているが、プロポフォールを中止した理由はカルテからは読み取れない。肝不全については、確定的な原因が見当たらないことから、脂肪乳剤であるプロポフォールの影響を完全に否定はできない。CK,TG、T.Choiの測定はほとんど行われていない。症例5_:死亡の原因としては原疾患による心不全に加え、最終的にはカテーテル関連血流感染症に伴う敗血症'性ショックが考えられる。–I–iアクセス汚染を疑わせる所見があることも留意されるべき点である。与日数は100日を超えている。CK,TG、T.Choiの測定はほとんど行われていない。’症例6_:死亡の主因は原疾患と推察される。化し、その中で感染’性合併症を併発したことにより症状が悪化したことは否定できないものの、死亡への直接関連は否定的である。感染症の併発とプロポフォールの関連は不明であるが、感染症発生後も投与は継続されている。総投与日数は300日を超えている。CK.TG、T.Choiの測定はほとんど行われていない。症例7_:死亡の主因は出血による出血'性ショックと原疾患及び出血‘性ショックに関連した肺障害による低酸素血症と推察される。プロポフォールはカテーテル処置前に中止されており、直接的な関連’性はないものと推察される。CK,TG、T.Choiの測定はほとんど行われていない。症例8_:死亡の主因は原疾患に伴う心不全と推察される。原疾患により集中管理が長期化し、その中で感染性合併症を併発したことにより症状が悪化したことは否定できない。連は不明であるが、感染症発生後も投与は継続されている。総投与日数は6Ii50日を超えている。CK,TG、T・Choiの測定はほとんど行われていない。脂質投与に関連した副作用についての評価は不可能と考える。症例9:死亡の主因は汎血球減少症と推察される。減少症発生とプロポフォール終了との間には少なくとも20日以上の間隔があり、関連』性は乏しいと推察される。CK,TG、T.Choiの測定はほとんど行われていない。発生後に投与は再開されている。総投与日数は100日を超えている。CK.TG、T.Choiの測定は、ほとんど行われていない。考察’プロポフォールの添付文書には、【禁忌】(次に患者に投与しないこと)の第3項に小児(集中治療における人工呼吸中の鎮静)と記載されている(1%デイプリバン注/プロポフオール注添文書[アストラゼネカ/マルイシ]、2012年12月改訂(第17版)、2005年11月)。的安全であるとしている報告もあるが(4,5,6.)、それ以上の使用では、安全‘性を証明する証拠はないと考えるのが一般的である。小児の長時間投与に関する安全‘性についての検証はされていないしかし、表1に示すように、死亡例全員で最大投与量が4.0mg/kg/hrを超えており、1Omg/kg/hr以上となった症例も5例存在していた。90日以上が5例で、症例6では300日を超えていた。与量17.9rag/kg/hrで、総投与日数が94日であった。このように、小児に対して比較的大量かつ長期間の使用を行っているにもかかわらず、定期的なCKの計測はほとんどなされていなかった。そのため、PRISの重要な兆候である横紋筋融解の有無は、AST、LDH、Kなど筋細胞が融解したとき7に血中に流出する非特異的物質で判断する以外なかった。PRISに起因すると考えられた代謝アシドーシスは、血液ガス分析結果とその前後における投与薬剤の種類をチェックすることで、全例でなかったと判断した。注を行っていた」とは考えにくい。プロポフォールには大豆油が含まれている。一口Y■Iチューブ類及び本剤を使用すること」とある。大豆油は16系脂肪酸を咽向IIIIX多く含む。このの6系脂肪酸は、炎症反応を増強し、免疫能を低下させる脂質メディエーターの材料となるアラキドン酸に代謝される。したがって高度な炎JR症を生じている患者や大きな侵襲を受けた患者に過剰なの6系脂肪酸が投与されることによって病態が悪化することがある。最初の1週間は大豆油原料の脂肪乳製剤を投与しないよう勧告しているほどである(7)。加えて、一旦、細菌が脂肪乳剤に混入すると急激な増殖を来すことが知られている。脂肪乳剤静注でインラインフィルターを使用した場合でも、そ11I1−I’のフィルターの孔径は細菌より大きいため、細菌は通過してしまう(8)。それでも、菌血症、敗血症の状態で脂肪乳剤の投与は絶対禁忌とはいえない。菌血症、敗血症の状態で脂肪乳剤を使用する際には、感染性合併症を念頭に置いた厳密な適応判断が必要であると共に、継続使用するとしても十分な注意が払われる必要がある。プロポフォールの大豆油の濃度は、静脈栄養のために使用する脂肪1乳剤に比し低いが、長期過量した場合の肝臓網内系への影響は否定できない。I特に、連続時間の使用日数が長期に渡った場合における影響は否定しきれない。08f霧&quot;以上の観点から、死因に直接関与した可能性のある感染症への関与についても)検討した。死亡11例中、死因として感染症が関係し、それにプロポフォールの悪影響が巳あったことを否定できないと判断したのは症例1,4,5、10の4例で、プロ〃ポフオール総使用日数はそれぞれ165日、52日、143日、94日だった。全例で)敗血症、菌血症が存在していたが、インラインフィルターは使用されていなかった。発したが、総ピリルピン値が14台まで上昇したところで、プロポフォールは中80止となった。敗血症、菌血症の診断確定後に、これを悪化させる危険‘性のあるプロポフォールを継続投与することの妥当性を裏付ける傍証や説明は、少なくともカルテからは読み取れなかった。加えて、我々は、死亡11例のプロポフォール投与経過中の記録の中に、T.Choi、TGの検査結果を見いだすことはほとんどできなかった。プロポフォールは濃度’の薄い脂肪乳剤としても、通常想定していないほど長期に渡って継続しているなら、血中脂肪に関する基本的血液検査は必須と考える。このことから、診療スタッフが、プロポフォールという脂肪乳剤を長期に連続使用していることによって起こりうる副作用について、十分に考慮していたとは考えにくい。次に、プロポフォールの心筋抑制作用の関与について考察する。学的機序はプロポフォールの心血管抑制効果に関連している可能性があるとしている。ラットの動物実験では、心筋抑制作用はβ刺激作用抑制によるIもので、この作用は直線的な用量依存』性であり、ブタ心臓でも同様の実験結果であったとしている(2)。そのため、我々は、死因にプロポフォールが関与している可能‘性を検討した。jlIl11例の内、心臓が原因で死亡したと考えられたのは6例で、その内、プロポフオールの影響を完全に否定できないと判断したのは2例であった。この2例は、ともに使用日数が100日を超えていた。症例3では死亡直前の1週間に投与量が約15mg/kg/hrに及ぶことは特記すべき点である。ゴ霞:旬;、なるような状況では、別の鎮静剤への変更を推奨している(9)。プロポフオールを100日以上心不全患者に使用した場合の心筋抑制作用に関する文献データはない。それは、プロポフォールを長期間(例えば100日以上)使用することがありうることが想定されていなかったためであろう。下記のように結論し、報告する。1,2008年1月から2013年12月までの6年間にICU内で、鎮静目的でプロポフオール持続静注を受けた小児患者症例数は、63例(男:女=4:3)で、ICU内又はICU退室30日以内に死亡した患者は11例(男児7例、女児4例)であった。2、死亡11例は全例、重症な心疾患であった。内、9例は先天'性心疾患術後であった。3、死亡11例において、死因に関連するプロポフオール注入症候群は認めなかった。性を否定できなかった症例は4例存在した。7,死亡11例全例において、小児での使用する場合の安全域と文献で報告されている「4.0mg/kg/hr以下で48時間以内の使用」という基準を超えた投与がなされていた。8、死亡11例中、8例で50日以上、5例で総投与日数90日以上という長期に渡ってプロポフォールが使用されていた。ly〆、1ノI建這⋮&sect;9、第7項、第8項のような文献上の安全域を超える使用が例外的な使用法であるという認識が診療スタッフに存在していたかは疑問といえる。10、PRISに十分に注意を払った患者観察が行われていたかは疑問である。11、プロポフォールを長期にわたって心不全患者に使用しており、心不全に対する悪影響について考慮してかどうかは疑問である。在すること、への認識が十分に存在しなかった可能'性があったことは指摘せざるを得ない。能'性が決して低くはない、と委員全員が判断したことを付記する。ExploreDocDMCAReport。