[式中、R1はハロゲン原子で置換されていても良いC1-6アルキル基;ハロゲン原子及びC1-6アルキル基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていても良いC6-10アリール基;又はハロゲン原子であり;R2はC1-6アルキル基又はC6-10アリール基であり;R3はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いC1-6アルキル基、C6-10アリール基、及びC1-6アルコキシ基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていても良いC7-11アラルキル基;C6-10アリール基;又はC6-10アリール基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、カルボキシル基、及びC3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていても良いC1-6アルキル基であり;R4は水素原子である]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩。下記式で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩。[式中、R1は水素原子;ハロゲン原子で置換されていても良いC1-6アルキル基;ハロゲン原子及びC1-6アルキル基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていても良いC6-10アリール基;又はハロゲン原子であり;R2はC1-6アルキル基又はC6-10アリール基であり;R3は水素原子;ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いC1-6アルキル基、C6-10アリール基、及びC1-6アルコキシ基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていても良いC7-11アラルキル基;C6-10アリール基;又はC6-10アリール基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、カルボキシル基、及びC3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていても良いC1-6アルキル基であり;R4は水素原子である]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、PCA-1阻害剤。動脈硬化症からなる群より選択されるものである、予防及び/又は治療薬。非小細胞肺癌からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項5又は6記載の予防及び/又は治療薬。0001】本発明は、新規ベンズイミダゾール誘導体及びその用途に関する。Antigen-1(PCA-1)阻害活性を有する新規ベンズイミダゾール誘導体及び当該化合物を含有するPCA-1阻害剤、医薬等に関する。【背景技術】【0002】欧米において罹患率、死亡率のトップを占める前立腺癌は、本邦においても食生活の欧米化により急激な罹患率の上昇が認められている。この前立腺癌の早期癌は手術療法等で根治可能となっているが、手術療法が難しい高齢者の前立腺癌や進行癌に対してはホルモン療法が行われる。出現が認められ、従って前立腺癌に対しては現在有効な治療法が確立されていないのが現状である。【0003】一方、膵臓癌は現在治療がもっとも困難な癌の一つとされている。ゲムシタビン塩酸塩や5-FUを、遠隔転移が認められた場合、ゲムシタビン塩酸塩を中心として多剤併用療法等が進められているが、それでも予後は中央値で4~6ヶ月である。【0004】また、肺癌は本邦におけるがん死亡者数のトップを占めている。なかでも非小細胞肺癌は肺癌の中でも最も患者数が多い。治療薬としてはタキサン系等の化学療法剤が使用されているが、約30%の退縮しか認められないとされる。分子標的薬としてゲフィチニブがEGFRに変異が認められる患者には適応となっている。【0005】よってこれらの癌に対する有効な治療薬の開発が切望され、早期に創薬基盤を確立する必要がある。Antigen-1:PCA-1)が報告されている(非特許文献1、非特許文献2)。予防・治療剤等(特許文献2)が報告されている。PCA-1は膵臓癌(特許文献3)や非小細胞肺癌(非特許文献3)においても高発現している。(特許文献2)、膵臓癌細胞(特許文献3)、非小細胞肺癌の顕著な増殖抑制作用が認められた(非特許文献3)。癌細胞をマウスに移植して形成させた腫瘍は、PCA-1に対するsiRNA投与により退縮が認められた。癌治療の新たな分子標的となることが示唆されている。)に対しても有用である。【0008】一方、下記構造を有するベンズイミダゾール誘導体が報告されている(特許文献4、5)が、いずれも、PCA-1の酵素活性に及ぼす作用については知られていない。いった有効な治療方法が確立されていない、及び/又は予後不良な癌に有効な化合物を提供すること、及び当該化合物を有効成分として含有する抗癌剤等を提供することを目的とする。本発明は、種々の疾患に対する新規な治療方法の標的となり得るPCA-1を阻害し得る化合物を提供すること、及び当該化合物の医薬用途を提供することを目的とする。【課題を解決するための手段】【0013】本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討を行った。癌治療の新たな分子標的となることが示唆されているPCA-1に着目した。vitroで前立腺癌細胞や膵臓癌細胞の増殖も抑制する化合物を得た。遂行して有益な一連の化合物を創製することに成功して本発明を完成するに至った。【0014】即ち、本発明は、以下を提供する。[1]式(I):【0015】【化2】【0016】[式中、R1は水素原子又は置換基を示し;R2は置換基を示し;R3は水素原子又は置換基を示し;R4は水素原子又は置換基を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩;但し、R1が水素原子の場合、R3はメチルではなく;R1が置換基の場合、R3は水素原子ではない。[2]R1が、水素原子;置換されていても良いC1-6アルキル基;置換されていても良いC6-10アリール基;又はハロゲン原子である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。[3]R1が、水素原子;ハロゲン原子で置換されていても良いC1-6アルキル基;ハロゲン原子及びC1-6アルキル基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていても良いC6-10アリール基;又はハロゲン原子である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。[4]R2が、置換されていても良いC1-6アルキル基;又は置換されていても良いC6-10アリール基である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。[5]R2が、C1-6アルキル基又はC6-10アリール基である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。[6]R3が、水素原子;置換されていても良いC7-11アラルキル基;置換されていても良いC6-10アリール基;又は置換されていても良いC1-6アルキル基である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。[7]R3が、水素原子;ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いC1-6アルキル基、C6-10アリール基、及びC1-6アルコキシ基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていても良いC7-11アラルキル基;C6-10アリール基;又はC6-10アリール基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、カルボキシル基、及びC3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていても良いC1-6アルキル基である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。[8]R4が、水素原子;又は置換されていても良いC1-6アルキル基である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。[9]R4が、水素原子である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。R4が、水素原子である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。[11]下記式で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩。【0017】【化3】【0018】[12]式(I):【0019】【化4】【0020】[式中、R1は水素原子又は置換基を示し;R2は置換基を示し;R3は水素原子又は置換基を示し;R4は水素原子又は置換基を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、PCA-1阻害剤。R4が水素原子である、上記[12]記載の阻害剤。[14]下記式で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、PCA-1阻害剤:【0021】【化5】【0022】[15]式(I):【0023】【化6】【0024】[式中、R1は水素原子又は置換基を示し;R2は置換基を示し;R3は水素原子又は置換基を示し;R4は水素原子又は置換基を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を有効成分として含む、PCA-1が関与している疾患の予防及び/又は治療薬。R4が水素原子である、上記[15]記載の予防及び/又は治療薬。動脈硬化症からなる群より選択される、上記[17]記載の予防及び/又は治療薬。非小細胞肺癌からなる群より選択される少なくとも1種である、上記の癌に対して抗癌作用を有する、上記[18]記載の予防及び/又は治療薬。[20]式(I):【0027】【化8】【0028】[式中、R1は水素原子又は置換基を示し;R2は置換基を示し;R3は水素原子又は置換基を示し;R4は水素原子又は置換基を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、PCA-1が関与している疾患の予防及び/又は治療方法。R4が水素原子である、上記[20]記載の予防及び/又は治療方法。動脈硬化症からなる群より選択される、上記[22]記載の予防及び/又は治療方法。非小細胞肺癌からなる群より選択される少なくとも1種である、上記の癌に対して抗癌作用を有する、上記[23]記載の予防及び/又は治療方法。[25]PCA-1が関与する疾患の予防又は治療のための、上記[1]~[11]のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。動脈硬化症からなる群より選択される、上記[25]記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。非小細胞肺癌からなる群より選択される少なくとも1種である、上記の癌に対して抗癌作用を有する、上記[26]記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。以下、式(I)で表される化合物(化合物(I)とも称する)及びその医薬上許容される塩を本発明化合物と総称する場合がある。【発明の効果】【0031】本発明化合物は優れたPCA-1の酵素活性阻害作用を有するので、PCA-1が関与している疾患の予防及び/又は治療に有用である。非小細胞肺癌等に対する抗癌剤として有用である。【図面の簡単な説明】【0032】【図1】DU145細胞xenograftモデルにおける本発明化合物(実施例1)の抗腫瘍作用を示すグラフである。【発明を実施するための形態】【0033】以下、本発明を説明する。本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味を有する。本明細書において使用する用語を以下に定義する。ヨウ素原子が挙げられる。【0035】「C1-6アルキル基」とは、炭素数1~6の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ネオペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシル等が挙げられる。【0036】「C3-6シクロアルキル基」としては、炭素数3~6の環状のアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。【0037】「C6-10アリール基」とは、炭素数6~10のアリール基を意味し、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられる。【0038】「C7-11アラルキル基」とは、炭素数7~11のアリールアルキル基(アリール基で置換されているアルキル基)を意味し、具体的には、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。【0039】「C1-6アルコキシ基」とは、炭素数1~6の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、tert-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、2-ヘキシルオキシ等が挙げられる。【0040】「C1-6アルコキシ基-カルボニル基」とは、C1-6アルコキシ基(上述)で置換されたカルボニル基を意味し、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等が挙げられる。Aという)から選択される置換基が用いられる。【0042】以下、式(I)で表される化合物について説明する。記載のない限り、各基の定義は上述したものと同義である。【0043】【化10】【0044】式(I)において、R1は水素原子又は置換基を示す。ここで、「置換基」としては、置換されていても良いC1-6アルキル基、置換されていても良いC6-10アリール基、ハロゲン原子等が挙げられる。R1としての置換基は、上記置換基群Aとして例示されたものであってもよい。R1は好ましくは、水素原子;ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていても良いC1-6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル);ハロゲン原子(例、塩素原子)及びC1-6アルキル基(例、メチル)からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていても良いC6-10アリール基(例、フェニル);又はハロゲン原子(例、塩素原子)である。好ましくはR1はメチルである。【0045】式(I)において、R2は置換基を示す。ここで、「置換基」としては、置換されていても良いC1-6アルキル基、置換されていても良いC6-10アリール基等が挙げられる。R2としての置換基は、上記置換基群Aとして例示されたものであってもよい。R2は好ましくは、無置換のC1-6アルキル基(例、メチル)又は無置換のC6-10アリール基(例、フェニル)である。好ましくはR2はメチルである。【0046】式(I)において、R3は水素原子又は置換基を示す。ここで、「置換基」としては、置換されていても良いC7-11アラルキル基、置換されていても良いC6-10アリール基、置換されていても良いC1-6アルキル基等が挙げられる。R3としての置換基は、上記置換基群Aとして例示されたものであってもよい。R3は好ましくは、水素原子;ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていても良いC1-6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、C6-10アリール基(例、フェニル)、及びC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていても良いC7-11アラルキル基(例、ベンジル、ナフチルメチル);C6-10アリール基(例、フェニル);又はC6-10アリール基(例、フェニル)、C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、カルボキシル基、及びC3-6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていても良いC1-6アルキル基(例、メチル、ヘキシル)である。好ましくはR3はベンジルである。【0047】式(I)において、R4は水素原子又は置換基を示す。ここで、「置換基」としては、置換されていても良いC1-6アルキル基等が挙げられる。R4としての置換基は、上記置換基群Aとして例示されたものであってもよい。R4は好ましくは水素原子である。【0048】式(I)で表される化合物のうち、特に好ましくはR1が、水素原子;ハロゲン原子で置換されていても良いC1-6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル);ハロゲン原子及びC1-6アルキル基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていても良いC6-10アリール基(例、フェニル、メチルフェニル、クロロフェニル);又はハロゲン原子(例、塩素原子)であり、R2が、C1-6アルキル基(例、メチル)又はC6-10アリール基(例、フェニル)であり、R3が、水素原子;ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いC1-6アルキル基、C6-10アリール基、及びC1-6アルコキシ基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていても良いC7-11アラルキル基(例、ベンジル、ナフチルメチル、tert-ブチルベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルベンジル、メトキシベンジル);C6-10アリール基(例、フェニル);又はC1-6アルコキシ-カルボニル基、カルボキシル基、及びC3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていても良いC1-6アルキル基(例、メチル、ヘキシル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、ジフェニルメチル)であり、R4が、水素原子である化合物である。【0049】化合物(I)のうち、いっそう好ましくは、下記式:【0050】【化11】【0051】で表される化合物である。【0052】又、化合物(I)の中でも特に、R1が水素原子の場合にR3がメチルではない化合物、及びR1が置換基の場合にR3が水素原子ではない化合物は新規な化合物である。ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩;例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩;例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も、異性体の混合物も化合物(I)に包含される。化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。(濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。化合物(I)には、互変異性体等の構造異性体及び幾何異性体が存在し、かかる異性体も本発明の範囲内である。【0055】互変異性体としては、例えば、下記の構造が挙げられる。【0056】【化12】【0057】(式中、各記号の定義は前述と同義)【0058】化合物(I)は、結晶であっても無晶形であってもよい。化合物(I)が結晶である場合、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。【0059】化合物(I)は、溶媒和物(例えば、水和物等)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。【0060】化合物(I)は、同位元素(例、3H,14C,35S,125I等)等で標識されていてもよい。Antigen-1(PCA-1)結合活性を有し、PCA-1の酵素活性を阻害する作用を有する。PCA-1とは、前立腺癌で特異的に高発現していることから本発明者らによって同定された遺伝子である。3:hALKBH3)とも呼ばれ、近年、AlkB同様DNA,RNA脱メチル化を触媒することが確認されている。PCA-1の酵素活性を阻害するとは、PCA-1が有するDNA,RNA脱メチル化反応を直接的及び/又は間接的に阻害することであり、例えばPCA-1に特異的に結合することによって、酵素活性を阻害する。当該酵素活性は、当分野で通常実施されている方法に準じて、あるいは当該方法を必要に応じて改変することによって測定することができる。メチル化された基質DNAを用いてその脱メチル化の程度を測定することによって評価することができる。【0062】本発明化合物の有する優れたPCA-1阻害活性により、本発明化合物は、哺乳動物(例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギ等)に対し、PCA-1がその発症や進行に関与する疾患(発症又は進行が促進される疾患)の予防又は治療薬として有用である。)、脳神経変性疾患(例、アルツハイマー、パーキンソン)、動脈硬化症等が挙げられる。【0063】本発明化合物を有効成分として含有する医薬(例えば抗癌剤等)中における本発明化合物の含有量は製剤全体に対して通常、約0.01~約99.9重量%、好ましくは約0.1~約50重量%である。組み合わせ、患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。よって異なるが、例えば、本発明化合物を化合物(I)の量として、1日量約0.1~100mg/kg(体重)程度、好ましくは約1~10mg/kg(体重)程度、更に好ましくは約1~3mg/kg(体重)程度を1回又は2ないし3回に分けて投与するのが好ましい。【0065】本発明化合物は、対象となる疾患に応じて、他の薬剤と組み合せて用いることができる。これらの併用薬剤は低分子化合物であっても良く、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体あるいはワクチンなどでも良い。併用薬剤の投与時期は限定されず、投与時に本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。経皮吸収剤;吸入剤;坐剤として、適宜製剤化することができる。本発明化合物を含有する医薬は、経口又は非経口投与され、上記した化合物を1種単独で用いてもよく、又は2種以上を併用して用いてもよい。【0067】薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質を用いることができる。配合することができる。製剤添加物を用いることもできる。【0068】賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。【0069】滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。【0070】結合剤の例としては、結晶セルロース、白糖、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。【0071】崩壊剤の例としては、でんぷん、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。【0072】溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が挙げられる。【0073】溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。【0074】懸濁化剤の例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。【0075】等張化剤の好適な例として、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトール等が挙げられる。クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤の好適な例として、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。【0077】防腐剤の好適な例として、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤の好適な例として、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。チタン、リボフラビン類等が挙げられる。ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。それらの医薬上許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下の合成法に従って製造することができるが、これらに限定されるものではなく、所望に応じて適宜修飾できる。かかる修飾としては、アルキル化、アシル化、アミノ化、イミノ化、ハロゲン化、還元、酸化等が挙げられ、通常当分野で用いられる反応又は方法が利用される。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料もしくは中間体の段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。(1999)に詳述されている。【0079】原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。【0080】又、各反応および原料化合物合成の各反応において、反応中に一般的に知られる溶媒を用いる場合がある。一般的に知られる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ピリジン、ルチジン等の芳香族へテロ環化合物、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化物、メタノール、エタノール、2-プロパノール、2,2-ジメチルエタノール等のアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の炭化水素化合物、ギ酸、酢酸等のカルボン酸類、あるいは、水等が挙げられる。反応において用いられる溶媒は、単一の溶媒を用いる場合も、2種類から6種類の溶媒を混合して用いる場合もある。反応において、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン等のアミン類や水酸化ナトリウムや炭酸カリウム等の塩基を共存させて行なう場合がある。酸を共存させて行なう場合がある。本発明化合物の合成スキームを以下に示す(詳細な反応は実施例に準じる)。スキーム中、具体的な基、化合物で記載されている場合があるが、代替可能な基、化合物が用いられ得ることは当業者には明らかである。【0082】【化13】【0083】式中、Etはエチルを意味し、それ以外の各記号の定義は上述の通りである。工程1は、環化反応を経てベンズイミダゾロン骨格を形成する工程である。当該環化反応にはカルボニルジイミダゾール(CDI)等の試薬を作用させることにより実施することができる。工程2及び3は、ベンズイミダゾール骨格にヒドラジノ基を導入する工程である。当該反応は塩化ホスホリル等の塩素化剤を用いて塩素化した後、ヒドラジンを作用させることにより実施することができる。工程4は、ヒドラジン誘導体とケトンとの反応よりさらに環を形成する工程である。いずれも当分野で通常実施される方法及びそれらを適宜組み合わせて実施される。以下に実施例を用いて本発明を詳述するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。使用する試薬及び材料は特に限定されない限り商業的に入手可能である。4-メチル-1,2-フェニレンジアミン(1)(25g)のテトラヒドロフラン(375mL)溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール(36.5g)のジクロロメタン(375mL)溶液を滴下した。室温で6.5時間撹拌した後、反応混合物にジイソプロピルエーテル(375mL)を加えた。室温で撹拌後、生じた沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して5-メチル-1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン(2)(24.6g)を得た。5-メチル-1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン(2)(24.4g)及び塩化ホスホリル(245mL)の混合物を5時間、90°Cで撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物にクロロホルム(250mL)を添加した。室温で撹拌後、生じた沈殿物を濾取し、クロロホルム(100mL)で5回洗浄した。その沈殿に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物を添加した。室温で撹拌後、有機相を水、食塩水で順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をヘキサンとジイソプロピルエーテルで粉末化して2-クロロ-5-メチル-1H-ベンズイミダゾール(3)(20.4g)を得た。2-クロロ-5-メチル-1H-ベンズイミダゾール(3)(10.2g)及びヒドラジン1水和物(59mL)の混合物を100°C、4時間で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に水(60mL)を添加した。氷冷下で撹拌した後、生じた沈殿物を濾取した。沈殿物を3回洗浄し、その後で減圧乾燥して2-ヒドラジノ-5-メチル-1H-ベンズイミダゾール(4)(8.4g)を得た。酢酸(20mL)中の2-ヒドラジノ-5-メチル-1H-ベンズイミダゾール(4)(1.0g)及び2-アセチル-3-フェニルプロパン酸エチル(1.4mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。アセトニトリル(100mL)及び水(100mL)の混合物に反応混合物を添加した。室温で撹拌後、生じた沈殿物を濾取し、アセトニトリル及び水(1:1)の混合物で洗浄した。沈殿をエタノール(95mL)から再結晶して3-メチル-1-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-(フェニルメチル)-1H-ピラゾール-5-オール(5)(0.64g)を得た。3-メチル-1,2-フェニレンジアミン(6)を用いて実施例1の工程1と同様の方法により4-メチル-1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン(7)を得た。4-メチル-1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン(7)を用いて実施例1の工程2と同様の方法により2-クロロ-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール(8)を得た。2-クロロ-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール(8)を用いて実施例1の工程3と同様の方法により2-ヒドラジノ-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール(9)を得た。2-ヒドラジノ-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール(9)を用いて実施例1の工程4と同様にして3-メチル-1-(4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-(フェニルメチル)-1H-ピラゾール-5-オール(10)を得た。4-クロロ-1,2-フェニレンジアミン(11)を用いて実施例1の工程1と同様の方法により5-クロロ-1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン(12)を得た。5-クロロ-1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン(12)を用いて実施例1の工程2と同様の方法により2,5-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール(13)を得た。2,5-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール(13)を用いて実施例1の工程3と同様の方法により5-クロロ-2-ヒドラジノ-1H-ベンズイミダゾール(14)を得た。5-クロロ-2-ヒドラジノ-1H-ベンズイミダゾール(14)を用いて実施例1の工程4と同様にして1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチル-4-(フェニルメチル)-1H-ピラゾール-5-オール(15)を得た。4-トリフルオロメチル-1,2-フェニレンジアミン(16)を用いて実施例1の工程1と同様の方法により5-トリフルオロメチル-1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン(17)を得た。5-トリフルオロメチル-1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン(17)を用いて実施例1の工程2と同様の方法により2-クロロ-5-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール(18)を得た。2-クロロ-5-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール(18)を用いて実施例1の工程3と同様の方法により2-ヒドラジノ-5-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール(19)を得た。2-ヒドラジノ-5-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール(19)を用いて実施例1の工程4と同様にして3-メチル-4-(フェニルメチル)-1-(5-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-オール(20)を得た。4-(1,1-ジメチルエチル)-1,2-フェニレンジアミン(21)を用いて実施例1の工程1と同様の方法により5-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン(22)を得た。5-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン(22)を用いて実施例1の工程2と同様の方法により2-クロロ-5-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンズイミダゾール(23)を得た。2-クロロ-5-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンズイミダゾール(23)を用いて実施例1の工程3と同様の方法により5-(1,1-ジメチルエチル)-2-ヒドラジノ-1H-ベンズイミダゾール(24)を得た。5-(1,1-ジメチルエチル)-2-ヒドラジノ-1H-ベンズイミダゾール(24)を用いて実施例1の工程4と同様にして1-[5-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-3-メチル-4-(フェニルメチル)-1H-ピラゾール-5-オール(25)を得た。4,5-ジメチル-1,2-フェニレンジアミン(26)を用いて実施例1の工程1と同様の方法により4,5-ジメチル-1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン(27)を得た。4,5-ジメチル-1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン(27)を用いて実施例1の工程2と同様の方法により2-クロロ-4,5-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール(28)を得た。2-クロロ-4,5-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール(28)を用いて実施例1の工程3と同様の方法により2-ヒドラジノ-4,5-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール(29)を得た。2-ヒドラジノ-4,5-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール(29)を用いて実施例1の工程4と同様にして1-(4,5-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチル-4-(フェニルメチル)-1H-ピラゾール-5-オール(30)を得た。4-クロロベンジルブロミドを用いて実施例9の工程1と同様にして2-アセチル-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸エチル(31)を得た。実施例1の工程3で得られた2-ヒドラジノ-5-メチル-1H-ベンズイミダゾール(4)及び2-アセチル-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸エチル(31)を用いて実施例1の工程4と同様の方法により4-[(4-クロロフェニル)メチル]-3-メチル-1-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-オール(32)を得た。4-フェニルベンジルブロミドを用いて実施例9の工程1と同様にして2-アセチル-3-(4-フェニルフェニル)プロパン酸エチル(33)を得た。実施例1の工程3で得られた2-ヒドラジノ-5-メチル-1H-ベンズイミダゾール(4)及び2-アセチル-3-(4-フェニルフェニル)プロパン酸エチル(33)を用いて実施例1の工程4と同様の方法により3-メチル-1-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-[(4-フェニルフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-5-オール(34)を得た。水素化ナトリウム(約60%オイル懸濁液)(0.37g)を何度かにわけて添加した。1時間室温で撹拌した後、反応混合物に3,4-ジクロロベンジルブロミド(1.4mL)を添加した。2時間室温で撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との混合液中に注いだ。有機相を水及び食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留し残渣をトルエンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の産物を含有する溶出画分を回収し減圧蒸留して2-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン酸エチル(35)(1.6g)を得た。実施例1の工程3で得られた2-ヒドラジノ-5-メチル-1H-ベンズイミダゾール(4)及び2-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン酸エチル(35)を用いて実施例1の工程4と同様の方法により4-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-3-メチル-1-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-オール(36)を得た。4-トリフルオロベンジルブロミドを用いて実施例9の工程1と同様にして2-アセチル-3-(4-トリフルオロフェニル)プロパン酸エチル(37)を得た。実施例1の工程3で得られた2-ヒドラジノ-5-メチル-1H-ベンズイミダゾール(4)及び2-アセチル-3-(4-トリフルオロフェニル)プロパン酸エチル(37)を用いて実施例1の工程4と同様の方法により3-メチル-1-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-[(4-トリフルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-5-オール(38)を得た。ナフチルメチルブロミドを用いて実施例9の工程1と同様にして2-アセチル-3-(2-ナフチル)プロパン酸エチル(39)を得た。実施例1の工程3で得られた2-ヒドラジノ-5-メチル-1H-ベンズイミダゾール(4)及び2-アセチル-3-(2-ナフチル)プロパン酸エチル(39)を用いて実施例1の工程4と同様の方法により3-メチル-1-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-(2-ナフチルメチル)-1H-ピラゾール-5-オール(40)を得た。4-1,1-ジメチルエチルベンジルブロミドを用いて実施例9の工程1と同様にして2-アセチル-3-[(1,1-ジメチルエチル)フェニル]プロパン酸エチル(41)を得た。実施例1の工程3で得られた2-ヒドラジノ-5-メチル-1H-ベンズイミダゾール(4)及び2-アセチル-3-[(1,1-ジメチルエチル)フェニル]プロパン酸エチル(41)を用いて実施例1の工程4と同様の方法により4-[[(1,1-ジメチルエチル)フェニル]メチル]-3-メチル-1-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-オール(42)を得た。対応する原料化合物を用いて実施例1と同様にして、実施例13~48の化合物を合成した。下記表に実施例1~48の構造とその物理化学的特性についてまとめる。対応する原料化合物を用いて実施例1と同様にして、実施例49~57の化合物を合成した。下記表に実施例49~57の構造とその物理化学的特性についてまとめる。Supermix)を行った。検量線は非メチル化オリゴDNAの希釈系列を用いて作成した。22baseとし、反応条件:95°C10秒→95°C5秒、61°C30秒、72°C15秒を40サイクル→95°C1分→55°C1分→55°C10秒から0.5°Cずつ上昇させ95°C10秒→25°C保存とした。被検化合物の存在下及び非存在下での脱メチル化の程度を比較し阻害活性を評価した。本発明化合物のPCA-1阻害活性を表3に示す。実施例番号52~54、56及び57についても良好なPCA-1阻害活性が確認された。96穴プレートに細胞を5x103個/穴/90μLで播種し、一晩培養した。acid(HEPES)溶液(DOJIN)を1:9で混合したものを10μL添加し、2時間後に450nmの吸光度を測定した。対照波長として630nmを使用した。