通常、フルオロウラシルの投与終了にて虚血の徴候はおさまるが、再投与で繰り返されると考えられる。シスプラチンとの併用や冠動脈疾患の併存でリスクが高まる[8]。推察されている[9]。2.分子標的薬による心毒性(表2)近年、分子標的薬が次々と登場し、各種がんにおいてキードラッグとなっており、日常の診療において頻繁に登場するようになった。2(HER2)受容体の細胞外領域に選択的に結合する遺伝子組み換えヒト化モノクローナル抗体であり、HER2過剰発現が確認された転移性乳がんおよび術後化学療法で使用されている。現在においてはトラスツズマブによる心毒性は有名であるが導入当初は予測されていなかったため、心臓モニタリングが行われていなかった。Association(NYHA)分類III-IV度の重症の心不全が16%も出現したという報告がある[14]。最近の研究では、適切な患者選択、適切な心機能モニタリング、アントラサイクリン系薬剤との併用回避で心臓合併症の発生率はかなり低減している。現在では約5%の患者で収縮機能障害、1%の症候性心不全が発生するとされる[15]。トラスツズマブを含む治療を受けた患者群が、含まない患者群と比較して心不全の発生率が5-10倍になることは看過しがたい事実である。症状は軽度から中等度である。通常トラスツズマブ治療終了から約6週で、適切な心不全の治療にて改善がみられる。トラスツズマブによる心毒性は、アントラサイクリン系のそれとは違い、心筋細胞の傷害をきたすわけではなく、一時的な機能不全を起こすと考えられており、一般に可逆性であるとされ、投与量依存性はないと考えられている。心毒性の機序はわかっていないが、ミトコンドリアのアポトーシス経路の活性化などが推定されている[18]。心毒性のある治療の既往(縦隔への放射線照射)である。現状では、ほとんどの患者が以前アントラサイクリン系薬剤を投与されていることが多く、トラスツズマブの心毒性はアントラサイクリン系薬剤関連による心毒性の悪化を含んでいる可能性がある。HER2経路ががん細胞だけでなく心筋細胞の生存経路として発現しており、ストレス(たとえばアントラサイクリン系薬剤の投与など)を受けた際、この経路が活性化して心筋細胞の生存を促進するところに、トラスツズマブが投与された場合にその経路を遮断してしまうことが機序として推定される。VEGF)をターゲットとする薬剤としては、VEGFに対するヒト化モノクローナル抗体であるベバシズマブ、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害を起こすマルチターゲットキナーゼインヒビターであるスニチニブ、ソラフェニブがある。ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブのいずれも高血圧をきたすことが最も一般的な副作用であり、なかには重症例も存在する。血管拡張作用のある一酸化窒素(NO)の発現が抑制されることによる末梢血管抵抗の上昇、VEGFとアンギオテンシンI/II受容体の相互作用、血管床の細化や毛細管の機能的減少による血管抵抗の上昇などが機序として考えられている。ベバシズマブでは心不全が約2-4%でみられた報告があるが、ほとんどの患者でアントラサイクリン系薬剤投与の既往か縦隔に放射線治療が行われている症例であった[10]。血栓塞栓症の発生のほうがどちらかといえば問題であろう。ソラフェニブでは心筋虚血や心筋梗塞のリスクが増大したとの報告はあった[25]。スニチニブまたはソラフェニブで治療を行った86人の患者において33.8%で心イベントが起こり、18%の患者で症状が出現、9.4%の患者で深刻な状態になったという研究が報告されている[26]。通常は薬の中断および適切な加療で改善し、再投与も可能な場合が多い。左室機能障害のリスク因子は心臓疾患や高血圧の併存である[23]。インターフェロンアルファは投与2-8時間以内に血圧異常や不整脈を引き起こす。他に、狭心症や心筋梗塞が副作用として認められ、冠動脈疾患のある患者ではリスクが高い[9]。ATRA:トレチノイン)や亜ヒ酸(三酸化ヒ素)の心毒性は重要である。起こすレチノイン酸症候群が出現する[10]。重篤な状態になる前にステロイドの大量投与を行うことで、速やかに回復する。他に、約17%の患者で有意な左室駆出率低下が認められたという報告があった[10]。心毒性に対するマネジメントそれぞれの抗がん剤による心毒性に対しての治療には特別な方法はない。対する治療を通常の時と同じく行う。必要時には速やかに循環器専門医にコンサルトを行うことが求められる。一般的な心不全の治療について簡潔に説明する。A-Dまで心不全を4段階に分けて治療指針を示している[28]。ある段階、Dが治療抵抗性の症候性心不全をきたした段階とした。薬物療法としてはステージBではアンギオテンシン変換酵素阻害薬/アンギオテンシンII受容体拮抗薬の投与またはβ遮断薬の投与が推奨されている。ステージCでは前述の薬に加えてジギタリスや利尿剤(アルデステロン拮抗薬を含む)の追加が行われる。本稿ではアントラサイクリン系薬剤の蓄積毒性によるうっ血性心不全を中心に話をすすめたい。1.心臓モニタリング早期発見のためには定期的な心電図や心エコー、胸部X線撮影などの心臓の検査での評価が必要である。他にマルチターゲット心プールスキャンや心MRIが左室収縮機能の評価に有効であるとされる[10]。基本的に全例で心毒性に関連する化学療法施行前には心エコーは施行し、左室機能不全のある患者への投与は回避しなければならない。基本的には無症候性であるため、心エコーは一定の間隔で密に行う必要がある。治療効果の評価時に同時に心臓の検査を行うことを提案する。症状がなくても、左室駆出率が低下した場合は速やかに抗がん剤を中止する。初期には収縮機能障害に先行して拡張機能障害が出現するが、心エコーでは評価が難しい場合も多い。左室駆出率の低下が指摘された時にはすでに不可逆な状態になっているともいわれている。2.心毒性の予防アントラサイクリン系抗がん剤の心毒性を避けるには、限界投与量を守らなければならない(表3)。その制限総投与量よりももっと低い量値で心不全が起こる場合があり、慎重なモニタリングが必要である。mg/m2にとどめる。合理的な予防法はアントラサイクリン系薬剤を使用しないことであろう。9.4%であった[32]。その結果、アントラサイクリン系薬剤を病期の比較的早い段階で使用しないでもよい可能性が示された。