安全な使用に役立てていただくために,医療関係者に対して情報提供されるものです。概要1Cypherステントと塩酸チクロピジン製剤の市販後安全対策の結果についてCypherステント及び塩酸チクロピジン製剤について,昨年,関連製造販売業者に対する安全対策の徹底や医薬関係者に対する適正使用推進を通知したところである。今回,Cypherステントの製造販売の開始からほぼ1年間を経過したことなどから,これまでに行われた安全対策に関する状況について紹介する。necrolysis:TEN)がある。今回は,SJS,TENについて,平成17年9月30日までに報告された副作用報告の状況等について紹介する。17年10月1日現在,市販直後調査の対象品目一覧を紹介する。これまで,Cypherステント注1)の適正使用推進及びCypherステントと併用される塩酸チクロピジン製剤による重篤な副作用の発現防止を目的に,「塩酸チクロピジン製剤及びCypherステントの適正使用について(平成16年7月30日付薬食審査発第0730005号・薬食安発第0730005号)」等により,関連製造販売業者に対し適正使用に必要な安全対策の徹底を通知するとともに,都道府県,関係学会及び団体に対し適正使用の周知等について通知した。No.205(平成16年9月号)に掲載している。Cypherステントを冠動脈に留置(以下単に「Cypherステント留置」という。)した後の患者フォローアップを確実にするため,Cypherステント留置を受けた医療機関から転院した患者について,転院先にCypherステント留置及び塩酸チクロピジン製剤投与に関する情報が確実に伝わるよう,「塩酸チクロピジン製剤及びCypherステントの安全対策に係る協力依頼について(平成17年1月14日付薬食安発第0114003号)」等により,Cypherステントの製造販売業者は,Cypherステント留置患者の転院先に関する情報を医療関係者より受け,これを塩酸チクロピジン製剤の製造販売業者へ情報提供し,当該塩酸チクロピジン製剤の製造販売業者が患者の転院先の医療機関において,塩酸チクロピジン製剤が適正に使用されるよう必要な安全対策を実施することとした。Cypherステントの製造販売の開始からほぼ1年間を経過したことなどから,これまでに行われた安全対策に関する状況(平成17年6月30日現在)について紹介する。Cypherステントは,平成16年3月に承認され,同年8月16日より製造販売されている。Cypherステントは,国内初の薬剤溶出型冠動脈ステントであり,従来型冠動脈ステントと比較すると,(1)冠動脈ステント表面にコーティングされた薬剤の薬理作用により冠動脈の内膜の再狭窄を低減すること,(2)細い血管(2.5mmクラス)についてもステントによる治療が可能となったことなどの特徴を有する。一般的に,ステント治療には血栓予防のために抗血小板療法を行うことが必須であるが,Cypherステントに係る標準的な抗血小板療法の期間は,従来型の冠動脈ステント治療における標準的な抗血小板療法期間(1ヵ月程度)より長い3ヵ月と設定され,特に塩酸チクロピジン製剤の使用が推奨されている。(TTP),無顆粒球症,重篤な肝障害等の重篤な副作用が知られており,これらの重篤な副作用の発現防止のため,添付文書の警告欄に以下の内容等について記載し,注意喚起している。これまでに塩酸チクロピジン製剤に関連した緊急安全性情報を2回(平成11年6月30日,平成14年7月23日)発出している。Cypherステントの製造販売(平成16年8月16日)から平成17年6月30日までのCypherステントに関する使用状況等について,表1〜3にまとめた。・推定使用本数は約128,700本で,患者一人当たりの平均留置本数を1.5本と仮定した場合の推定使用患者数は約85,800人であった(表1)。・Cypherステントを納入した医療機関は1,243施設であり,このうち,Cypherステントの製造販売業者に患者情報等を提供した医療機関は319施設であった(表2)。・Cypherステントの製造販売業者が上記の319施設の医療機関より入手した患者情報は4,696症例であり,うち,転院先情報を塩酸チクロピジン製剤の製造販売業者に提供した症例は354症例であった(表3)。(TTP)3件,その他24件(うち死亡1件)であった。塩酸チクロピジン製剤の先発品が投与された全患者における重篤な肝障害,顆粒球減少症,TTP等の副作用報告件数の年次推移は表4のとおりであるが,Cypherステントが発売された平成16年8月の前と後を比較しても,副作用発現状況に大きな変化は見られなかった。肝障害85件(うち死亡3件)89件(うち死亡4件)顆粒球減少症33件(うち死亡5件)46件(うち死亡1件)TTP7件(うち死亡4件)8件(うち死亡0件)その他47件(うち死亡0件)46件(うち死亡3件)注)専門家により医薬品との因果関係が否定的と評価された報告も含む。報告件数については,重複に報告されている場合もある。Cypherステントは,従来のステントと比較して再狭窄が起こりにくいなどの利点がある一方,併用される塩酸チクロピジン製剤とともに適正使用を徹底することが重要である。Cypherステント及び塩酸チクロピジン製剤の製造販売業者等においては,医療機関における適正使用のために必要な安全対策を今後とも講じるとともに,医療関係者においては,次の事項にご配慮方お願いしたい。necrolysis:TEN)がある。No.163(平成12年11月号),No.177(平成14年5月号)及びNo.203(平成16年7月号)において,その病態等を説明しているとともに,平成9年4月1日から平成15年10月26日までに厚生労働省に報告された副作用報告の状況等を紹介している。前回の紹介から約2年間の副作用報告が集積されたので,SJS,TENについて,平成17年9月30日までに報告された副作用報告の状況等について紹介する。今回から一般用医薬品に関する情報もまとめた。major:EEMM)と同義語とされており,これらの皮膚疾患の中で最も重篤とされているのが中毒性表皮壊死症(TEN)である1)。syndrome)とも呼ばれる。disease:GVHD)などがある。これらの発生頻度は,人口100万人当たり各々年間1〜6人,0.4〜1.2人2,3)と極めて低いものの,発症すると予後不良となる場合があり,皮膚症状が軽快した後も眼や呼吸器官等に障害を残すこともある。lesion等)が出現し,急速に紅斑の数を増し,重症化するにつれ,水疱,びらんを生じ,融合する。眼,口腔粘膜,外陰部などの粘膜疹を伴うことも多く,検査所見では白血球増多,赤沈亢進,CRP陽性などを示す。lesion),広範な粘膜疹が急激に生じる。呼吸器障害(肺炎等)や肝障害等の合併症を来し,その死亡率は6.3%との報告がある4)。TENは,発熱や腋窩,外陰部,体幹などに広範囲な紅斑が出現した後,急速に水疱を生じ,水疱は破れやすく(ニコルスキー現象),全身びらん症状を呈する。II度熱傷に似て,疼痛も著明である。検査所見では血液,肝,電解質などに異常を認めることが多い。多臓器障害の合併症(肝障害,腎障害,呼吸器障害,消化器障害等)を来し,死亡率も高く,20〜30%とする報告が多い4,5)。単純疱疹ウイルス,肺炎マイコプラズマ,細菌,真菌等の種々のウイルスや細菌による感染症,医薬品,食物,内分泌異常,悪性腫瘍,物理的刺激などによって起こるアレルギー性の皮膚反応(III型アレルギー)と考えられている。医薬品が原因となる場合が多いとされており,文献によるとSJSの59%は医薬品が原因と推定されたとの報告4)や,TENの90%以上は医薬品が原因と推定されたとの報告もある4,5)。これら皮膚疾患の発症機序の詳細はいまだ明確ではなく,また,これら重篤な皮膚疾患の発症を医薬品の投与に先立って予知することは非常に困難である。精神神経用剤,緑内障治療剤,筋弛緩剤,高血圧治療剤など広範囲にわたるが,その他の医薬品によっても発生することが報告されている2,4-7)。医薬品によるSJS,TENに対しては,発熱や発疹等の初期症状を認めた場合,原因と推定される医薬品の投与を直ちに中止することが最も重要で最良の治療法である。投与を中止してもSJS,TENへと重症化する場合があるので注意が必要である。一般にSJS,TENが発症した場合,副腎皮質ホルモン製剤の全身投与,あるいは血漿交換療法,ビタミン類の投与,更に,二次感染予防の目的で抗生物質製剤投与が行われ,皮膚面に対しては外用抗生物質製剤,外用副腎皮質ホルモン製剤が用いられている。粘膜面にはこれらとともに,うがい,洗眼など開口部の処置が行われている6-8)。これらの治療は,皮膚科の入院施設のある病院で行うことが望ましいとされている9,10)。No.203において,平成15年10月26日までの副作用報告について集計・公表したところである。このため,今回は平成15年10月27日から平成17年9月30日までの副作用報告についてまとめた。この期間に製造販売業者が報告した副作用報告(専門家により医薬品との因果関係が否定的と評価された報告も含む)のうち,SJS又はTENの副作用報告は905件(この期間に報告された全副作用報告数53,576件の1.7%)であり,このうち一般用医薬品が被疑薬に含まれている報告は61件(この期間に報告されたSJS又はTENの副作用報告の6.7%)であった。SJS又はTENの副作用報告905件の転帰について,回復又は軽快が535件(59.1%),未回復が56件(6.2%),後遺症ありが36件(4.0%),死亡が95件(10.5%),転帰不明等が183件(20.2%)であった。No.203で紹介した平成13年4月1日から平成15年10月26日までの約2年半の報告と比較してみると,その報告件数,転帰とも大きな差は見られなかった(表1)。これらの報告件数については重複して報告されている場合があること,専門家により医薬品との因果関係が否定的と評価された症例も含まれていることなどに御留意いただきたい。SJS・TENの被疑薬として報告があった医薬品は273成分であり,報告数の多かった医薬品別及び薬効分類別を表2及び表3に示す。報告件数の順位については,各医薬品の販売量が異なること,また,使用法,使用頻度,併用医薬品,原疾患,合併症等が症例により異なるため,単純に比較することはできないことに御留意いただきたい。SJS,TENは,その発生はまれではあるものの,いったん発症すると多臓器障害の合併症等により致命的な転帰をたどることがあり,さらに皮膚症状が軽快した後も眼や呼吸器官等に障害を残したりするなど,重篤な皮膚症状を呈する。これらの皮膚障害は,まれとはいえ,医薬品を問わず起こり得る可能性がある。医薬品投与後に高熱を伴う発疹等を認めたときは,被疑薬の投与を中止するとともに,SJS,TENの発症を疑った場合には,速やかに皮膚科の専門医へ紹介することが重要である。このため,医薬関係者が患者に報告件数の多い抗生物質製剤,解熱鎮痛消炎剤,抗てんかん剤,総合感冒剤,合成抗菌剤,痛風治療剤等の医薬品を投与又は販売する際には,患者へその初期症状について説明を行い,初期症状を認めたときには速やかに受診するよう適切に注意喚起することが望まれる。マニュアル」の作成を進めており,その中でSJSやTENについても作成する予定である。ホームページ(http://www.info.pmda.go.jp/)又は厚生労働省ホームページ(http://www.mhlw.go.jp/)からも入手可能です。お手元のファクシミリから随時入手できます(利用者負担)。03-5253-1111(内線)2753トップへ報道発表資料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