医療水準の飛躍的な向上、医薬品開発の効率化などへの貢献が期待されるイメージングバイオマーカー。そこには脳のメカニズム解明という大きな可能性が秘められており、製薬業界にもたらすインパクトは大きい。山口行治氏の両名に、イメージングの最新動向および今後の発展性について聞いた。イメージングバイオマーカーの世界。—今回は「イメージングバイオマーカー分野の可能性」についてお伺いします。須原先生は、医学的イメージング分野の第一人者として多大な実績を残していらっしゃいますが、この研究をお始めになったきっかけを教えてください。須原氏...私の専門は精神科ですが、精神疾患の患者をどう評価するかは恐らく多くの医師が迷うところです。Edition;DSM-IV)』という診断基準に基づいて症状を中心に評価するやり方が主流ですが、この方法では客観性に欠けるところもあります。診断基準にバイオロジカルなマーカーがあれば、より適切な診断と治療ができると考えたのが、私の研究の始まりです。抗精神病薬、あるいは抗うつ薬の標的部位がそれぞれドーパミンD2受容体、セロトニントランスポーターなどであることは分かっていたので、それらを生体の脳の中で定量できる手段があれば、非常に助かることが予想されました。tomography;PET)を活用してドーパミン受容体のイメージングが始まった時期でした。Jr教授や、私の留学先であったカロリンスカ研究所のグループなどで統合失調症の線条体ドーパミンD2受容体の測定結果が初めて報告された時期です。(以下、放医研)がPETによる受容体イメージングを始めたという話を聞き、放医研に出入りするようになりました。それが、この分野に入ったきっかけです。—脳のメカニズムを解き明かすのに、生きた人間の脳を解体して調べるわけにはいかない。そのため、間接的に客観的なデータを得る手段としてイメージングに注目されたということですね。須原氏...PETリガンドの有効性に関する動物実験はいろいろ行いますが、治療薬に求められるような詳細な毒性実験は行っていません。PETの大きな特長は、薬効発現量より遥かに微量で行えることにあります。大事なのは、ターゲットとする生きた動物の脳の部分に化合物が届き、見たいものが見られているか。後は、製造工程がきちんと管理され、安全性が担保されていれば、近年日本でもガイダンスが出たマイクロドース臨床試験の考えに従って比較的早い時期に臨床に上げられます。放医研では、非常に多くの化合物をヒトで評価していますが問題があったことはありません。—リガンドについてですが、須原先生がご研究されている、アミロイドβ、タウなどは、すべてバリデーションがとれたスタンダードになっているのでしょうか。須原氏...アミロイドに関しては、多くの化合物ができています。B(PIB)なら、定量法が確立していますし、アミロイドの可視化についても、いろいろな論文で発表されています。(J-ADNI)などの結果を待つ必要があります。タウタンパクに関しては動物実験でイメージングが成功しただけで、今はヒトに上げる準備段階。うまくいくかどうかは検証してみないと分かりませんね。須原氏...そこは、今まさに研究が進められている分野です。軽度認知障害がある人にアミロイドPETを行うと、陽性率は半々です。そのうち、どの程度の割合でアルツハイマー病に移行するかは、軽度認知障害を様々なデータから解析する必要があります。実際、アルツハイマー病の患者でも10%強の人がアミロイド陰性です。症状的にはアルツハイマー病であっても、病理診断は違う可能性がある。反対に、正常な人でも10%強がアミロイド陽性です。将来、認知症になる可能性はありますが、そのままで進行しないかもしれません。アミロイド陽性とはアミロイドが脳に蓄積している状態という認識でよいのですが、アミロイド陽性イコール、アルツハイマー病という診断にはなりません。今後、アミロイドが脳に蓄積していることの意味合いを充分研究していく必要があり、イメージングバイオマーカーのみで過剰診断することは危険です。—須原先生は臨床の場で診療もなさっていますね。須原氏...ええ、基本的には、臨床症状が最も重要です。ある症状があり、それが何を背景として表面に出ているかという部分でバイオマーカーが活きてきます。認知症の症状があり、イメージングを行うとアミロイド陽性だった。これならアルツハイマー病と診断しても問題がないと言えます。アミロイドの蓄積がなかったら、これは別の疾患と考える必要があるかもしれません。須原氏...一概には言えません。うつ病に関して、我々は既に、PET上でセロトニントランスポーターの脳内密度が正常者より高いことを報告しています。正常な人とうつ病患者の間に明確な断層があるわけではなく、ひとつのバイオマーカーで診断することは不可能です。統合失調症に関しても同様で、このような精神疾患といわれる症状に複数の神経伝達物質が関わっているのは疑いの余地がありません。PETは、神経伝達物質が相互にどう関わっているかという病体を見るうえで非常に有効なツールですが、現在役に立つのは、むしろ薬物評価の方だと思います。抗精神病薬で80%以上のドーパミンD2受容体をブロックすると錐体外路障害が現れます。抗精神作用を出すためには最低でも60〜70%のブロックが必要です。すると、その中間の値が治療薬として適切であるということになる。うつ病に使われる選択的セロトニン再取り込み阻害薬であれば、80%位で線を引くと用量設定がきれいにできることが分かっています。PETを用いてセロトニントランスポーター占有率という指標を使えば、少数のボランティアでも的確な用量設定が可能となる。このように、薬が確実に標的分子に結合しているかを生体で検証できるのに加えて、どの程度結合しているのかも定量的に評価できることこそが、現在様々な新薬の開発にPETが使われる一番の理由です。—ここで、山口先生に伺います。先生は米国の製薬企業にご勤務なさった後にベンチャー企業を興し、現在日本においてバイオマーカーの活用を啓発する中心的人物のおひとりとしてご活躍なさっていますが、ビジネスの観点からご意見をお聞かせください。製薬企業は新薬開発に莫大な費用を掛けますが、フェーズIIまでに失敗するケースがほとんどだと聞きます。そのような中、須原先生がおっしゃるようにPETを活用すれば、脳関連の薬剤であれば用量設定の的確な指標が得られるようになります。山口氏...まさに、そこが期待されてバイオマーカーの研究が始まったと理解しています。精神疾患の薬剤に関しては早期の臨床試験が大変難しく、様々なアイデアを臨床試験で試しても、なかなか薬効が証明できないという現実がありました。これを解決するための最終兵器的なテクノロジーとしてPETが注目されたのです。PETを使ってどのように臨床試験を進めていくのかは、この研究が始まった時から我々にとって非常に重要なミッションでした。10年以上前は日本のデータのみで評価していましたが、比較できるなら外国の臨床試験データも使ってよいという時代に変わってきました。いかんせん精神科領域ではデータの比較そのものが難しい。日本では最近まで、精神科領域におけるプラセボ対照試験がほぼできない状態でしたから、データの比較は不可能に近かった。その頃、審査当局との非公式な相談でPETによる用量設定について話しあったことがあります。その時はPET試験を実施することはできませんでしたが、PETの活用は非常にメリットが大きいと考えます。須原氏...ひと昔前、欧米人が摂取する抗精神病薬の量は日本人の服用量に比べて膨大でした。当時は、日本人は体格が小さいから用量も少ないのだと、皆、至極当然のように受け入れていましたが、欧米でPETが用量設定の主流になるにつれ欧米人の服用量がどんどん下がっていきました。彼らは体が大きいから量が必要だったわけでなかった。量が多かったのは、その当時の精神科治療が鎮静目的に傾いていたためだったのです。適切な抗精神作用を指標にすれば大量投与は必ずしも必要ありません。今では欧米と日本の用量はほぼ同量です。このように、PETを使うと、それまで当然と考えられていたことを、改めて理論の枠に納めることができます。民族差はどこに出るか分かりません。代謝の問題などもありますから、これはあくまで受容体の占有率という指標の話で、ほかの領域の薬剤でもそうかというと、また違う話となります。今まで中枢神経を標的とした薬は臨床症状で効いたかどうかが唯一の評価基準でしたが、イメージング研究の進歩により、PETで標的分子がどうなっているか、脳移行性がどうなっているかなどが分かるようになりました。それにより、我々は分子標的薬剤によるコンセプトの検証という、もうひとつの評価軸を手に入れたのです。この手法は、実際に人間の体内で薬が予想通りの効果を発揮しているかというコンセプトの検証には非常に優れているのですが、もしコンセプト自体が違っていたなら症状は改善されません。PETを活用した分子標的薬剤の探求は、コンセプトの検証には非常に有効ですが、望んだ治療効果を得られるかはまた別の話だということです。アミロイド仮説に基づき「アミロイドを除去すれば認知機能は回復する」ことを証明しようと、アミロイドを除去したとします。それで認知機能が改善するかというと、100%改善するとは言い切れません。アミロイドを除去するというコンセプトは成功したけれど、目的は達成されていない、つまりPETはコンセプトの検証に有効なのであって、薬が有効かどうかというのは、また次の段階なのです。須原氏...私は、脳の働きがどのようなバランスの中にあるのかを理解したいのです。精神疾患は、ひとつの神経系の障害というだけではなかなか説明できません。神経系の相互作用が乱れる状態を精神疾患と仮定すると、その乱れをどう評価していくかというのはPETだけでは判断できません。PETはひとつの断面を見るもので、その断面を積み重ね、別の側面からもどう見えるかを検証することで初めて脳の正常な働きが見えてきます。すると、その対比として病気が見えてくるし、その逆もあるわけです。それをクリアにしていくことが、私の精神科医としての目標です。須原氏...単的に言えば、幻覚や妄想などの症状が、どのようなメカニズムで起きるのかを多角的に評価していくということです。今、いろいろな脳の局在機能が解明されていますが、それがどのような分子メカニズムで担われ病気の症状とどう結びついているのか、病気の症状はどういう局所の神経伝達の障害で起こってくるのか、症状の発現メカニズムを明らかにしたいと思っています。—やや論点がずれますが、例えばイヌやネコといった動物にも脳はありますね。すると老化や痴呆もあるのでしょうか。須原氏...高齢のペットで認知機能障害が見られるという話は聞きます。自然な状態では寿命のはずが、環境がよく長生きしている、すると今まで見られなかった加齢に伴う病気、人間に近い症状が起こるそうです。年を重ねるほど体のどこかが故障する確率が高くなり、それが病気という状態で出てきます。老化は自然の流れで、人の寿命も昔は60歳前後だったのが、80歳、90歳とライフスパンが長くなることでそれまで目立たなかった病気の症状が出る確率が高くなっています。いうわけで、社会が高齢化するということは、認知症の患者の数も、ますます増えることを意味します。山口氏...市場動向の判断は難しい部分もありますが、少なくとも加齢により発病リスクが高まる疾患に対する予防的治療が有効であることはコンセンサスになってきていますね。「予防的治療」イコール「予防薬」に結びつくかというのは、これから製薬企業が考えなければならない大きな課題です。予防薬というジャンルでいくなら、予防効果をどう証明するのか。いかないまでも、サプリメントなどは既に広く認知されています。それらを医学的見地から見直し、リスクの高い人々に対してアドバイスする方法も充分あり得ると思います。直接的な予防薬という観点からいくのか、間接的に予防的治療について科学的に考え直して医療の中に位置づけ、そこで製薬企業がどういった役割を果たせるかを考えていくのかという、ふたつのアプローチがあるということです。須原氏...現実的には、リスクの高い人をどう抽出するかが今後の課題でしょうね。ハイリスクの人を見極められるバイオマーカーを特定し、そのバイオマーカーが本当にハイリスクの人を抽出できるのかを証明する。予防法があるとしたら、当然ハイリスクの人を中心に予防していくことになりますからね。ところで、イメージングついて、研究の傾向はどのように変化してきているのでしょう。須原氏...分子イメージングの世界では、10年前は、イメージングの技術開発そのものが研究対象でした。今は、例えば私は精神疾患のイメージングを研究しており、癌は癌の研究者が研究しています。要するにイメージングは標的が決まっていて、そこにどうアプローチするかというツールになったのですね。イメージングは研究分野においてスタンダードとなり、すべての領域で使われ始めています。私のように精神疾患を研究している場合、こういうツールがなければ全く研究になりません。今はさらに、このツールを使って何に焦点を絞るか、というアプローチが進んでいます。分子生物学をベースに、イメージングをどう動物からヒトのレベルに上げていくか。基礎医学の研究では動物を使いますが、動物を知りたいから基礎医学を研究しているのでなく、やはりヒトの臨床に向けて研究しているわけですから、ヒトと動物を全く同じ指標で評価できる分子イメージングはトランスレーショナルリサーチの分野できわめて有効な手段といえます。—動物から人への応用、つまりトランスレーショナルリサーチですが、患者ごとの薬の効き方や症状の現れ方の差が顕著になっている場合、その理由を確かめるため、もう一度研究室で検証しメカニズムを追求するのが最近の傾向だと聞きました。須原氏...そうです。トランスレーショナルリサーチというのは、ネズミ→サル→ヒトという流れだけではなく、ヒトで現れた所見を、どうしたらネズミに移せるかというのも重要なテーマです。多くの遺伝子改変動物では、ヒトの異常遺伝子をネズミに組み込み検証しています。そこで現れたものが果たして人と相同性かというのは、データを見比べなければ分かりません。違ったらもう一度ヒトに戻り、どういうものを抽出すべきかを考える必要があります。動物に戻って検証です。—ありがとうございます。Module」(バイオマーカーモジュール)があります。バリデートされたバイオマーカーを厳選し、それを系統立てて情報提供することで、業界発展に貢献しようという製品です。収録基準は、出版され、エビデンスがあり、バリデーションできていること。須原氏...我々研究者は十分にバリデートされてないものを使うことも多いわけですが、研究の手前では何がどこまでバリデートされているかという情報は必ず必要になってきます。Module」でバリデートされたマーカーはどれなのかを知ることは、研究の初期、計画を立てる段階で非常に役立ちます。山口氏...バリデートされたものを網羅的に調べられる点が凄いと思います。見落としていないだろうか、自分たちが知っていることだけに偏っているのではないかと、常に心配していますので、それが手軽に調べられ、網羅的に調査できるというのは、安心感が大きいですね。探しているものが見つかれば一番よいのですが、データベースというものは、そこにデータがあるか、ないかというより、周辺情報がきちんと押さえられ、全体はこういうものだと分かっていることが重要です。須原氏...バイオマーカーは日進月歩で、日々、新しいものが増え続けていきます。ある領域を探ってみようと思った時、既にバリデートされたマーカーがどれなのかが分かるのは非常に有り難いですね。文献から検索したらいろいろな結果が山のように出てきて、一体何を使えばいいのかと途方に暮れてしまうこともあります。欲を言えば、バリデートされたものも重要ですが、研究のシーズを求める人やバイオマーカーを探索しようという人にとっては、限られた情報であっても、たくさんのシーズがあった方が使えそうなものを拾いやすいというケースもあります。その場合、情報として欲しいのは、そのバイオマーカーがどういう性質のものかです。血中半減期があまりにも短いために薬剤として落ちてしまったものは逆にPET用薬剤としては有用です。いう埋もれたシーズをぜひ、探索したいですね。製薬会社も、これから、PETに詳しい人が出てくれば、埋もれていた化合物の中から意外と使えそうなものを拾ったりできるようになると思います。「自分のところで上手く治療薬になりそうな化合物は開発できたけど、実は、もっと血中半減期の短いものでバイオマーカーとして使えそうなものはなんだろうか」とかね。その辺をうまくリンクしていただけると、研究や開発のスピードアップが図れるので有り難いですね。Module」は「BIOMARKERcenter」の新製品名です。2005年同分子イメージング研究センター分子神経イメージング研究グループリーダー、現在に至る。2009年ベルツ賞一等賞受賞。SchoolにてPh.D.取得(薬理学)。