血栓症の70~80%が40歳以前に発症するという。)の存在も重要である。低下、第VIII因子(FVIII)やプロトロンビンなどの凝固因子の増加など、多くの原因が提唱されている。本邦では、プラスミノゲン異常症(栃木型:Ala601→Thr)の遺伝子変異の頻度は一般住民の4%と欧米に比して著しく高く、いわゆる遺伝子多型と考えられている。他の要因による凝固亢進状態が加わったときに血栓症を発症する。とで有意差を認めず、プラスミノゲン異常症は血栓症の危険因子とは考えにくい。血栓症家系の報告があるが、血栓性素因としての位置づけはまだ確定していない。[3]凝固因子の増加プロトロンビンの遺伝子多型G20210A変異を有する者は、血中プロトロンビン濃度が130%程度まで増加している。欧米人の血栓素因として重要であるが、日本人にはみられない。IU/dl(10%)増加するとVTEのリスクが10%増加するといわれている。現在のところ遺伝子変異部位は不明であるが、FVIII増加症は先天性血栓性素因として確立されている。無フィブリノゲン血症患者は中等度から重症の出血傾向を示す。血と血栓傾向の片方あるいは両者の症状を認めることが知られている。第XII因子(FXII)欠損症と血栓症については、第一例目のHageman氏が肺塞栓症で死亡したことからその関係が注目された。他の数十家系の欠損症患者では全く無症状であり、現在のところ因果関係は明らかではない。VTEなどの動静脈血栓症を起こすことが知られている。発症機序としては、過剰なホモシステインにより血管内皮傷害をきたしトロンボモジュリン、PC、PS系の抗凝固活性が低下したり、血小板が活性化されることが考えられている。多くの要因について前述したが、実際にその意義が確立されているものはそんなに多くはないといえよう。したがって、臨床現場で先天性血栓性素因を疑った場合には、まず診断の手順として抗凝固阻止因子であるAT・PC・PSの活性、抗原量を測定する。通常、これらの因子活性が正常の50%以下に低下した場合先天性欠損症を疑うが、後天性に低下する要因をできる限り除外する必要がある。[1]アンチトロンビン(AT)ATは肝臓で産生されるため、肝の未発達な新生児では低値を示す。加齢による変動は、男性では60歳以降低下傾向を示すが、女性ではあまり変化はない1)。妊娠末期には低下傾向を示す。ヘパリン使用時に採血すると、AT活性が低下しデータの信頼性が落ちるので注意が必要である。)による産生低下などを考えなければいけない。DICでは、トロンビン生成による消費性低下もわずかにきたすが、むしろ敗血症性DICなどでは血管外への漏出による低下が顕著である。ネフローゼ症候群では尿中に失われることにより低下する。薬剤の影響としては、ホルモン剤(エストロゲン)投与などで約10%減少し、L-asparaginase投与でもAT活性が低下する。[2]プロテインC(PC)PCは肝臓で産生されるため、肝機能障害や肝の未発達な乳幼児では、後天性に血中PCが低下する。胆道閉塞での胆汁不足によるVK吸収障害などでVKが欠乏したり、抗凝固剤であるwarfarinを使用すると、Glaの合成が不完全な異常分子PIVKA-PCが生成され、PC活性が低下する。先天性欠損症との鑑別はきわめて困難となってしまう。したがって、臨床サイドも検査部サイドも、血栓性素因が疑わしい症例ではwarfarin投与前の検体保存を心がけるべきである。他に、DICやAPSなどで消費のみによる軽度減少する場合や、さらに消費のほかに血管内皮細胞傷害に基づく血管外漏出や産生低下が加わることにより、さらに著明な低下を示す場合がある。[3]プロテインS(PS)血中PSの約60%は補体制御蛋白の一種であるC4b結合蛋白(C4BP)と結合しており、約40%が遊離型として存在する。活性化PCに対する補酵素活性を有するのは遊離型のみで、この遊離型の低下が血中PS活性の低下につながると考えられている。C4BPとの複合型PSは、遊離型PSの補酵素活性を阻害する。したがってC4BP値の増減が、血中PS活性に影響する。新生児では血中C4BP値が低値であるため相対的に遊離型PSが増加し、PS活性が高値を示す。遊離型PS抗原量は、女性が男性よりも低値である。加齢による変動は男性で認められ、80代では30代の8割以下まで低下する1)。Lys→Glu)のヘテロ接合体ではPS活性が低下しない場合もあり、一方健常者でもPS活性が低下する場合があり、PS活性測定による欠損症の診断には限界があることが指摘されている。PSも肝臓で産生され合成にVKが必要なため、肝障害やVK欠乏時、warfarin使用時にはPCと同様に低下する。上記の病態以外に、エストロゲンはPSの産生を制御するため、妊娠中や経口避妊薬使用時に血中PS活性が低下することは、知っておかなければならない。正常妊婦を対象としてPS活性の変動を検討した報告2)によると、陣痛発来時には20-40%にまで著減するが、分娩翌日には30%台に、4日後には40-70%台に回復する。全身性エリテマトーデス、APS、ステロイド内服、ネフローゼ症候群などでもPS活性が低下する。血栓症の重要な危険因子である4)。