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JP5053865B2 - Preparation of orally disintegrating solid preparation - Google Patents
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JP5053865B2
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JP2007552000A
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重浩 樋口
公司 深田
哲朗 田畑
利秀 齋藤
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2005-12-28 Priority to JP2005379809 priority
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本発明は、搬送時や自動分包機による包装時、或いはＰＴＰからの取出し時などに応力を受けても、欠損の発生を抑制できるように強度（硬度）が改善された口腔内崩壊性固形製剤の製造法等に関する。 The present invention, when the packaging by the transport and during automatic packing machines, or be subjected to stress, such as during removal from the PTP, orally disintegrating solid preparation strength (hardness) is improved so that occurrence can be suppressed defects of it relates to the production method and the like.
現在、高齢者、小児が水なしでも手軽に服用できる口腔内崩壊性固形製剤が利便性に優れる製剤として開発が盛んに行われるようになってきた。 Currently, the elderly, children orally disintegrating solid preparation which can be easily taken without water has come to be developed as a preparation which is excellent in convenience is actively carried out. このような製剤を開示する公知文献としては、例えば以下のようなものが知られている。 As the known literature preparations disclosing such are known for example, as follows.
特開２０００−２８１５６４（特許文献１）には酸に不安定な生理活性物質を１０重量％以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒および添加剤を錠中に含有することを特徴とする口腔内崩壊錠が開示されている。 JP 2000-281564 composition containing (Patent Document 1) more than 10 wt% unstable physiologically active substance acid is coated with an enteric coating layer, the average particle diameter of 400μm or less is fine and additives orally disintegrating tablet which is characterized by containing agent in the tablet is disclosed.
特開２０００−１０３７３１（特許文献２）には1)医薬成分、2)糖類および3)ヒドロキシプロポキシル基含量が5重量％以上7重量％未満の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる速崩壊性固形製剤が開示されている。 JP 2000-103731 (Patent Document 2) in 1) pharmaceutical ingredient, 2) saccharide and 3) hydroxypropoxy content comprising the low-substituted hydroxypropyl cellulose less than 5 wt% or more 7 wt% faster disintegrating solid preparation is disclosed.
特開２００３−０８１８１４（特許文献３）には生理活性物質を含有する室温を超える温度の被覆粒体を打錠することを特徴とする錠剤の製造方法が開示されている。 JP 2003-081814 production method of a tablet characterized by tableting the coated granules of the above room temperature, containing a physiologically active substance (Patent Document 3) are disclosed.
一方、特開平１０−０３６２９１（特許文献４）には、成型性に優れた賦形剤として用い得るＤ−マンニトールおよびその製造法が開示されている。 On the other hand, in JP-A-10-036291 (Patent Document 4) may be used as an excellent excipient moldability D- mannitol and its preparation are disclosed.
上記の公知文献には、医薬成分を含有する細粒と、δ型マンニトールを含有する添加剤とを混合し、打錠することを特徴とする口腔内崩壊性固形製剤の製造法についての記載はない。 The above known publications, the fine granules containing the pharmaceutical ingredient, by mixing the additive containing the δ type mannitol, the description of the preparation of orally disintegrating solid preparation, which comprises tableting Absent.
特開２０００−２８１５６４号公報 JP 2000-281564 JP 特開２０００−１０３７３１号公報 JP 2000-103731 JP 特開２００３−０８１８１４号公報 JP 2003-081814 JP 特開平１０−０３６２９１号公報 JP 10-036291 discloses
一般的に錠剤などの固形製剤を工業的に製造する場合、打錠時の打錠圧を高くするとある程度まで錠剤の硬度が向上するため、搬送時などに割れたり欠けたりする虞をある程度まで低減することができる。 In general, when the industrial production of solid preparations such as tablets, reduced to improve the hardness of the tablet to a certain extent the higher the tableting pressure upon tableting, the risk of broken or chipped, such as during transport to some extent can do. しかしながら、打錠圧を高くすることは機械的な制約があり、また打錠により得られる錠剤の硬度にも限界がある。 However, increasing the compression force has a mechanical constraints, also there is a limit to the hardness of the tablets obtained by tableting. 一方、口腔内速崩壊型の錠剤にあっては、口腔内で速く崩壊するように、錠剤を適切な硬度に設定する必要があり、過剰に硬くすることができない。 On the other hand, in the tablets orally rapidly disintegrating, to disintegrate quickly in the oral cavity, it is necessary to set the tablet to a suitable hardness, it can not be excessively hard. このため、例えば搬送中に他物と接触しても応力を受けて欠損が発生しないように、搬送路の内面に緩衝部材を付設したり、搬送速度を遅くするなどの措置が必要であり、錠剤製造装置全体のメンテナンスが煩雑であるうえ安価に実施できず、生産性の向上が容易でない問題があった。 Thus, for example, as defect under stress when in contact with another object during transport do not occur, or attaching a cushioning member on the inner surface of the transport path, it is necessary to measure, such as the conveying speed slower, maintenance of the overall tablet manufacturing apparatus can not be cheaply implemented after a troublesome, there is a problem improvement in productivity is not easy. また、例えば自動錠剤分包機で分包する際や、ＰＴＰから取出す際などに、その押圧力で錠剤に欠損を生じる虞があり、これらの欠損の発生を抑制することが容易でないという問題があった。 Further, for example, when packing the automatic tablet packing machine, such as during removal from PTP, there is a possibility that cause defects in the tablets in the pressing force, there is a problem that it is not easy to suppress the occurrence of these defects It was.
本発明の技術的課題は上記の問題点を解消し、搬送時や自動分包機による包装時、或いはＰＴＰからの取出し時などに応力を受けても、欠損の発生を抑制できる固形製剤であって、かつ、口腔内の唾液の存在下あるいは少量の水の存在下、口腔内で速やかに崩壊するような適度な強度（硬度）を有する速崩壊性固形製剤を、通常工業的に採用される打錠圧範囲で製造し得る方法を提供することにある。 The technical problem of the present invention is to solve the above, when the packaging by the transport and during automatic packing machines, or be subjected to stress, such as during removal from the PTP, a solid preparation which can suppress the occurrence of defects and, the presence of a presence or a small amount of water in the saliva in the oral cavity, hit the rapidly disintegrating solid preparation having a suitable strength (hardness) such that disintegrate quickly in the oral cavity, is usually industrially employed to provide a method which can be manufactured in Jo圧 range.
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、δ型マンニトールを賦形剤として使用することによって、所望の適度な強度（硬度）を有する口腔内崩壊性固形製剤を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have result of intensive investigations to solve the above problems, by the use of δ-type mannitol as an excipient, found to be able to produce orally disintegrating solid preparation having a desired appropriate strength (hardness) this has led to the completion of the present invention.
（１）医薬成分を含有する細粒と、δ型マンニトールを含有する添加剤とを混合し、打錠することを特徴とする口腔内崩壊性固形製剤の製造法、 (1) and fine granules containing pharmaceutical ingredients, by mixing the additive containing the δ type mannitol, preparation of orally disintegrating solid preparation, characterized by tabletting,
（２）δ型マンニトールを水性溶媒と接触させる工程を含むことを特徴とする上記（１）記載の製造法、 (2) [delta] type mannitol said characterized in that it comprises the step of contacting an aqueous solvent (1) The process according,
（３）δ型マンニトールを含有する添加剤が、さらに（ｉ）結晶セルロースおよび／または（ｉｉ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする上記（１）記載の製造法、 (3) Additives comprising δ-type mannitol further (i) crystalline cellulose and / or (ii) low-substituted (1), characterized in that it contains hydroxypropyl cellulose process according,
（４）δ型マンニトールを含有する添加剤を、流動層造粒法により造粒することを特徴とする上記（１）記載の製造法、 (4) an additive comprising a δ type mannitol, preparation method (1), wherein the granulating by the fluidized bed granulation method,
（５）流動層造粒が、δ型マンニトールを溶解した溶液を噴霧する工程および乾燥工程を有することを特徴とする上記（４）記載の製造法、 (5) fluid bed granulation, preparation of (4) above, wherein further comprising the step, and drying step of spraying a solution of δ-type mannitol,
（６）溶液が水溶液である上記（５）記載の製造法、 (6) the solution is an aqueous solution (5) The process according,
（７）流動層造粒法により乾燥末を製造した後に、得られた添加剤乾燥末を整粒することを特徴とする上記（４）記載の製造法、 (7) after the production of the powder dried by fluidized bed granulation method, above, characterized in that sizing the powder additive drying the resulting (4) The process according,
（８）医薬成分が酸に不安定な生理活性物質である上記（１）記載の製造法、 (8) The process according to the above (1), wherein the labile physiologically active substance pharmaceutical ingredient acid,
（９）医薬成分がプロトンポンプインヒビター(PPI)である上記（１）記載の製造法、（１０）酸に不安定な生理活性物質がベンズイミダゾール系化合物またはその塩である上記（８）記載の製造法、 (9) the pharmaceutical component is a proton pump inhibitor (PPI) (1) The process according (10) labile physiologically active substance in the acid is (8) according a benzimidazole compound or a salt thereof production method,
（１１）ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾールもしくはその塩、またはその光学活性体である上記（１０）記載の製造法、 (11) benzimidazole compound is lansoprazole or a salt thereof, or the preparation of the (10), wherein the optically active isomers thereof,
（１２）細粒の平均粒径が約４００μｍ以下である上記（１）記載の製造法、 (12) The process according to the above (1), wherein the average particle size of fine granules of about 400μm or less,
（１３）細粒中に塩基性無機塩を含有する上記（１２）記載の製造法、 (13) The process according to the above (12), wherein the containing basic inorganic salt in granules,
（１４）細粒が腸溶性被覆層で被覆された上記（１２）記載の製造法、 (14) above fine grains are coated with an enteric coating layer (12) The process according,
（１５）上記（１）記載の製造法を用いて得られる口腔内崩壊性固形製剤、 (15) above (1) orally disintegrating solid preparation obtained by the production method described,
（１６）強度（錠剤硬度計による測定値）が約１０Ｎ〜約１５０Ｎ（約１ｋｇ〜約１５ｋｇ）である上記（１５）記載の口腔内崩壊性固形製剤、および（１７）口腔内崩壊時間が９０秒以内である上記（１５）記載の口腔内崩壊性固形製剤に関する。 (16) intensity orally disintegrating solid preparation of the is about 10N~ about 150 N (about 1kg~ about 15 kg) is above (15) wherein (measured by a tablet hardness tester), and (17) oral disintegration time is 90 s is within about orodispersible solid preparation of the above (15) wherein.
本発明の製造法を採用することにより、適度な強度（硬度）を有する口腔内崩壊性固形製剤を製造できるので、製剤の搬送時や自動分包機による包装時、或いはＰＴＰからの取出し時などに応力を受けても、欠損の発生を抑制できる。 By employing the production method of the present invention, it is possible to produce orally disintegrating solid preparation having a suitable strength (hardness), during packaging due during transportation of the formulation and automatic packing machines, or the like at the time of removal from the PTP even when subjected to stress, the occurrence of defects can be suppressed.
本発明の製造法により得られる口腔内崩壊性固形製剤は、優れた崩壊性あるいは溶解性を有しているため、高齢者、小児がたとえ水なしであっても手軽に服用できる製剤として、種々の疾病の治療、予防に用いられる。 Orally disintegrating solid preparation obtained by the production method of the present invention, since it has excellent disintegrability or solubility, elderly, in a formulation children can be taken even with ease even when they without water, various treatment of diseases, which is used for preventive.
また、本発明の製造法により得られる口腔内崩壊性固形製剤は、適度な強度を有しているため、長期間の保存安定性にも優れる。 Further, orally disintegrating solid preparation obtained by the production method of the present invention, since it has appropriate strength, excellent in long-term storage stability.
さらに、本発明の製造法により得られる口腔内崩壊性固形製剤は、粉っぽさを感じないので、口当たりが良い。 Furthermore, orally disintegrating solid preparation obtained by the production method of the present invention does not feel chalkiness, mouthfeel is good.
マンニトール、特にＤ−マンニトールは、Ｘ線回析パターンによりα型、β型およびδ型に分類される結晶多形を有する結晶性粉末である。 Mannitol, in particular D- mannitol, X-rays diffraction pattern by α-type, crystalline powder having polymorphic forms classified into β type and δ-type. ここに、本明細書におけるα型、β型およびδ型Ｄ−マンニトール結晶とは、Walter-Levy, L. により報告［Acad. Sci. Paris t. 276 Series C, 1779, (1968）］されたＸ線回析パターンによるＤ−マンニトールの結晶多形の分類に従って定義される結晶である。 Here, alpha type in the present specification, the β-type and δ-type D- mannitol crystals, Walter-Levy, reported by L. [Acad. Sci. Paris t. 276 Series C, 1779, (1968)] was it is a crystal defined according to the classification of polymorphic forms of D- mannitol by X-ray diffraction pattern.
本発明の製造法ではδ型Ｄ−マンニトール（以下、単にδ型マンニトールと略称する場合がある）が使用されるが、δ型結晶単独であっても、β型結晶など他の多形体との混合物であってもよい。 δ-type D- mannitol in the production process of the present invention (hereinafter, sometimes simply referred to as δ-type mannitol) is used, even δ form crystals alone, with other polymorphs such as β-type crystal it may be a mixture. 混合物の場合、約70％以上、好ましくは約80%以上がδ型マンニトールであるマンニトールを使用するのが望ましい。 In the case of a mixture, about 70% or more, it is desirable to preferably use mannitol is about 80% or more δ-type mannitol. また、比表面積が約０．１ｍ ２ ／ｇ以上、好ましくは約０．３ｍ ２ ／ｇ以上、通常、約０．３〜約０．６ｍ ２ ／ｇのδ型マンニトールを含むＤ−マンニトール結晶集合体が好ましい。 The specific surface area of about 0.1 m 2 / g or more, preferably about 0.3 m 2 / g or more, usually including δ-type mannitol from about 0.3 to about 0.6 m 2 / g D-mannitol crystals set body is preferable. ここで、比表面積は一般に広く用いられているＢＥＴ法により算出した数値である。 Here, the specific surface area is a value calculated by the BET method is generally widely used. 製剤あるいは食品への添加剤あるいは賦形剤としての利用における利便性の点で、粒子状とりわけ平均粒子径が約０.０５〜約５.０ｍｍ、さらに好ましくは約０.０８〜約２.０ｍｍの結晶集合体であることが好ましいが、その形状は特に制限されるものではなく、例えば、網状、薄板状などであってもよい。 In terms of convenience in use as an additive or excipients to the formulation or food, particulate especially an average particle size of about 0.05 to about 5.0 mm, more preferably from about 0.08 to about 2.0mm is preferably a crystalline aggregate, the shape is not particularly limited, for example, net-like, it may be a thin plate like.
δ型マンニトールとしては例えばメルク社のパーテック デルタＭやＤ−マンニトール（低エンドトキシン）が市販されている。 The δ-type mannitol e.g. Merck Parteck delta M and D- mannitol (low endotoxin) are commercially available.
δ型マンニトールは、全体の製剤１００重量部に対して通常、約１５〜８０重量部、好ましくは約２０〜７５重量部用いられる。 δ type mannitol is usually on the entire formulation 100 parts by weight, from about 15 to 80 parts by weight, preferably used about 20 to 75 parts by weight.
本発明で用いられる医薬成分としては、固形状、粉状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよく、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アルツハイマ Pharmaceutical composition for use in the present invention, solid, powdery, crystalline, oily, may be of any such solution form, for example, nourishing and health drugs, antipyretic analgesic antiphlogistics, psychotropic agents, anxiolytics, anti Utsuyaku, hypnotic sedative, antispasmodic drugs, central nervous system agents, cerebral metabolism improving agents, cerebral circulation improving agent, an anti-epileptic agents, sympathomimetic agents, gastrointestinal agents, antacids, anti-ulcer agents, antitussive and expectorant agents, antiemetics agents, respiratory accelerators, bronchodilators, antiallergic agents, dental buccal drugs, antihistamines, cardiotonics, antiarrhythmic agents, diuretics, antihypertensives, vasoconstrictors, coronary vasodilators, peripheral vasodilators, hyperlipidemia for the blood disease agent, Togitanzai, antibiotics, chemotherapeutic agents, antidiabetic agents, for osteoporosis agents, anti-rheumatic drugs, skeletal muscle relaxants, antispasmodic agents, hormonal agents, alkaloid narcotics, sulfa drugs, gout treatment medicine, blood anticoagulant, anti-malignant tumor agents, Alzheimer's 病治療薬などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。 One or more components selected from such disease a therapeutic agent is used.
滋養強壮保健薬としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ １ （ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ 2 （酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ 6 （塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ 12 （酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミンなど）のビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが挙げられる。 The nourishing health drugs, such as vitamin A, vitamin D, vitamin E (acetate d-alpha-tocopherol, and the like), vitamin B 1 (dibenzoyl thiamine, etc. fursultiamine hydrochloride), vitamin B 2 (riboflavin butyrate, etc.) (such as pyridoxine hydrochloride) vitamin B 6, vitamin C (ascorbic acid, sodium L- ascorbate), vitamin B 12 (acetate hydroxocobalamin, cyanocobalamin, etc.) vitamins, calcium, magnesium, minerals such as iron, protein, amino acids , oligosaccharides, crude drugs and the like.
解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。 The antipyretic analgesic antiphlogistics such as aspirin, acetaminophen, ethenzamide, ibuprofen, diphenhydramine hydrochloride, dl-chlorpheniramine maleate, dihydrocodeine phosphate, noscapine, methylephedrine hydrochloride ephedrine, phenylpropanolamine hydrochloride, caffeine, anhydrous caffeine , serrapeptase, lysozyme chloride, tolfenamic acid, mefenamic acid, diclofenac sodium, flufenamic acid, salicylamide, aminopyrine, ketoprofen, indomethacin, bucolome, pentazocine and the like.
向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。 The psychotropic drug include chlorpromazine, etc. reserpine and the like.
抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。 Anxiolytics include alprazolam, chlordiazepoxide, diazepam and the like.
抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが挙げられる。 The antidepressant, for example imipramine, maprotiline hydrochloride, etc. amphetamine and the like.
催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。 The hypnotic sedative include estazolam, nitrazepam, diazepam, perlapine, phenobarbital sodium, and the like.
鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが挙げられる。 The anticonvulsant, e.g. scopolamine hydrobromide, diphenhydramine hydrochloride, hydrochloric acid and the like papaverine.
中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが挙げられる。 The central nervous system agents, for example, citicoline and the like.
脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。 The cerebral metabolism improving agents, such as hydrochloric meclofenoxate the like.
脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。 The cerebral circulation improving agents, such as vinpocetine and the like.
抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。 The antiepileptics, for example phenytoin, carbamazepine and the like.
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。 The sympathomimetic agents, such as isoproterenol hydrochloride and the like.
胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤、塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが挙げられる。 The gastrointestinal agents, for example diastase, saccharated pepsin, scopolia extract, cellulase AP3, lipase AP, stomachic digestion agent such as cinnamon oil, berberine chloride, resistant lactic acid bacteria, such as intestinal disorders, such as bifidobacteria and the like.
制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。 The antacid, for example magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, magnesium aluminometasilicate, synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, and magnesium oxide.
抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾール、テナトプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。 The antiulcer agents, for example lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole, ilaprazole, tenatoprazole, famotidine, cimetidine, and the like ranitidine hydrochloride.
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメトルファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。 The antitussive expectorants, such as hydrochloric acid Cloperastine, dextromethorphan hydrobromide, theophylline, potassium guaiacolsulfonate call sulfonic acid, guaifenesin, and the like codeine phosphate.
鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。 The antiemetic, difenidol hydrochloride, metoclopramide and the like.
呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。 The respiratory accelerators, for example, levallorphan tartrate and the like.
気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられる。 The bronchodilators, eg theophylline, and the like salbutamol sulfate.
抗アレルギー薬としては、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。 The antiallergic agents, amlexanox, and the like seratrodast.
歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが挙げられる。 The dental buccal drugs, for example oxytetracycline, triamcinolone acetonide, chlorhexidine hydrochloride, lidocaine, and the like.
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、dl-マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。 The antihistamines, for example diphenhydramine hydrochloride, promethazine, isothipendyl hydrochloride, etc. dl- chlorpheniramine maleate and the like.
強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。 The inotropic agents, such as caffeine, digoxin and the like.
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。 The antiarrhythmic agents such as procainamide hydrochloride, propranolol hydrochloride, etc. pindolol and the like.
利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ＨＣＴＺなどのチアシド剤などが挙げられる。 Diuretics, for example isosorbide, furosemide, and the like Chiashido such as HCTZ.
血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ロサルタン、バルサルタン、エポサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンなどが挙げられる。 The antihypertensive agent, such as hydrochloric acid delapril, captopril, hexamethonium bromide, hydralazine hydrochloride, hydrochloric labetalol, manidipine hydrochloride, candesartan cilexetil, methyldopa, losartan, valsartan, eposartan, irbesartan, tasosartan, and the like telmisartan.
血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。 The vasoconstrictor, such as phenylephrine hydrochloride and the like.
冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。 The coronary vasodilator, for example hydrochloric carbocromene, molsidomine, and the like verapamil hydrochloride.
末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。 The peripheral vasodilators, such as cinnarizine and the like.
高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウムなどが挙げられる。 The hyperlipidemia dosage, for example cerivastatin sodium, simvastatin, and the like pravastatin sodium.
利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。 The choleretic agents, e.g. dehydrocholic acid, Torepiputon the like.
抗生物質には、例えばセファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチル、塩酸セフォチアム、塩酸セファゾプラン、塩酸セフメノキシム、セフスロジンナトリウムなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシリン、スルベニシリンナトリウム、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。 Antibiotics, for example cephalexin, cefaclor, amoxicillin, hydrochloric pivmecillinam, cefotiam hexetil hydrochloride, cefadroxil, cefixime, cefditoren pivoxil, cefteram pivoxil, cefpodoxime Doki stain proxy cetyl, cefotiam hydrochloride, hydrochloric Sefazopuran, hydrochloric cefmenoxime, Joseph Ro Jin cephem such as sodium, ampicillin, cyclacillin, sulbenicillin sodium, nalidixic acid, synthetic antibacterial agents such as enoxacin, monobactams such Carmo Nam sodium and penem and carbapenem antibiotics.
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾール、塩酸スルファメチゾール、チアゾスルホンなどが挙げられる。 Chemotherapeutic agents, for example, sulfamethizole, hydrochloric sulfamethizole, Chiazosuruhon the like.
糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリダゾン、マレイン酸ロジグリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる（ボグリボースは除く。）。 The antidiabetic agent, for example, tolbutamide, pioglitazone hydrochloride, glibenclamide, Toroguridazon, maleate rosiglitazone, acarbose, miglitol, and the like emiglitate (voglibose are excluded.).
骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。 The osteoporosis dosage, for example, ipriflavone and the like.
骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。 As the skeletal muscle relaxants, and the like methocarbamol.
鎮けい剤としては、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。 The antispasmodic agents, meclizine hydrochloride, etc. dimenhydrinate and the like.
抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。 Examples of the anti-rheumatic drug, methotrexate, and the like bucillamine.
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。 The hormonal agent such as liothyronine sodium, dextroamphetamine betamethasone sodium phosphate, prednisolone, oxendolone, and leuprorelin acetate and the like.
アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。 As alkaloid narcotics, opium, morphine hydrochloride, ipecac, oxycodone hydrochloride, opium alkaloids, and the like hydrochloric cocaine.
サルファ剤としては、例えばスフファミン、スルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。 The sulfa drug, for example Sufufamin, Surufisomijin, such as sulfamethizole and the like.
痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。 The gout therapeutics, for example allopurinol, such as colchicine and the like.
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。 The anticoagulants include, for example, dicoumarol.
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。 The antineoplastic agents, for example 5-fluorouracil, uracil, mitomycin and the like.
アルツハイマー病治療薬としては、例えばイデベノン、ビンポセチンなどが挙げられる。 The Alzheimer's therapeutic, for example idebenone, and the like vinpocetine.
上記した医薬成分の中でも、抗潰瘍剤が好適に用いられる。 Among the pharmaceutical ingredient as described above, an anti-ulcer drug is preferably used.
好ましい医薬成分は、酸に不安定な生理活性物質である。 Preferred pharmaceutical ingredient is unstable physiologically active substance acid.
「酸に不安定な生理活性物質」としては、酸性領域で不安定および／または酸により不活性となる化合物（医薬成分）が挙げられ、具体的には例えば、ビタミン系化合物（ビタミンＢ １２ 、フルスルチアミン、葉酸、ビタミンＡ、ビタミンＤなど)、式（Ｉ）で示される公知の抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物またはその塩などが挙げられる。 The "unstable physiologically active substance acid" unstable in an acidic region and / or compounds which become inactive by an acid (pharmaceutically active ingredient) and the like, specifically, for example, vitamin compounds (vitamin B 12, fursultiamine, folic acid, vitamin a, vitamin D, etc.), etc. benzimidazole compound or a salt thereof with known antiulcer activity of the formula (I).
式（Ｉ） Formula (I)
（式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ １ 、Ｒ ３およびＲ ４は同一または異なって水素、アルキル基またはアルコキシ基を、Ｒ ２はハロゲン、ヒドロキシ基またはＣ １−４アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ １−４アルキル基を、ｎは０または１をそれぞれ示す） (In the formula, A ring may be substituted, R 1, R 3 and R 4 are the same or different and each is hydrogen, an alkyl group or an alkoxy group, R 2 is halogen, hydroxy or C 1-4 alkoxy group the optionally substituted C 1-4 alkyl group with a substituent selected from, n represents shown 0 or 1, respectively)
上記式（Ｉ）において、Ａ環が置換されている場合の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ １−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ ２−１６アルケニル基、置換されていてもよいＣ １−１０アルコキシ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ １−７アルコキシカルボニル基、Ｃ １−４アルコキシカルボニル−Ｃ １−４アルキル基、カルバモイル基、カルバモイル−Ｃ １−４アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ １−７アルキル基、Ｃ １−６アシル基、カルバモイルオキシ基、ニトロ基、Ｃ ２−６アシルオキシ基、Ｃ ６−１２アリール基、Ｃ ６−１２アリールオキシ基、Ｃ １−６アルキルチオ基またはＣ １−６アルキルスルフィニル基、１−ピロ In the formula (I), examples of the substituent when ring A is substituted, for example, a halogen atom, an optionally substituted C 1-10 alkyl group, an optionally C 3-7 cycloalkyl which may be substituted alkyl group, an optionally substituted C 2-16 alkenyl group, optionally substituted C 1-10 alkoxy group, a cyano group, a carboxy group, C 1-7 alkoxycarbonyl group, C 1-4 alkoxycarbonyl - C 1-4 alkyl group, a carbamoyl group, a carbamoyl -C 1-4 alkyl group, hydroxy group, hydroxyalkyl -C 1-7 alkyl group, C 1-6 acyl group, a carbamoyloxy group, a nitro group, C 2-6 acyloxy group, C 6-12 aryl group, C 6-12 aryloxy group, C 1-6 alkylthio group or a C 1-6 alkylsulfinyl group, 1-pyro ル基等が挙げられる。 Group, and the like.
上記「置換されていてもよいＣ １−１０アルキル基」、「置換されていてもよいＣ ３−７シクロアルキル基」および「置換されていてもよいＣ ２−１６アルケニル基」の置換基としては、例えば（1）ハロゲン、（2）ニトロ、（3）Ｃ １−４アルキル基、Ｃ １−４アシル基等を１〜２個置換基として有していてもよいアミノ基、（4）アミジノ基、（5）グアニジノ基、（6）カルバモイル基等が挙げられる。 As the substituent of the "optionally substituted C 1-10 alkyl group", "optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group" and "optionally substituted C 2-16 alkenyl group" is, for example, (1) halogen, (2) nitro, (3) C 1-4 alkyl group, C 1-4 acyl group such as one to two substituents amino group which may have a group, (4) amidino group, (5) a guanidino group, and (6) a carbamoyl group. これら置換基の数は１〜３個程度である。 The number of these substituents is about 1 to 3.
上記「置換されていてもよいＣ １−１０アルコキシ基」の置換基としては、例えば（1）ハロゲン、（2）ニトロ、（3）Ｃ １−４アルキル基、Ｃ １−４アシル基等を１〜２個置換基として有していてもよいアミノ基、（4）アミジノ基、（5）グアニジノ基等が挙げられる。 Examples of the substituent of the "optionally substituted C 1-10 alkoxy group", for example, (1) halogen, (2) nitro, (3) C 1-4 alkyl group, C 1-4 acyl group such as one to two substituents amino group which may have a group, (4) an amidino group, and (5) a guanidino group. 置換基の数は１〜３個程度である。 The number of substituents is about 1 to 3.
上記「Ｃ １−６アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチル、プロピオニルなどのＣ ２−６アルカノイル基等が挙げられる。 As the above-mentioned "C 1-6 acyl group", for example formyl, acetyl, etc. C 2-6 alkanoyl group such as propionyl and the like. 上記「Ｃ １−４アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチル、プロピオニルなどのＣ ２−４アルカノイル基等が挙げられる。 As the above-mentioned "C 1-4 acyl group", for example formyl, acetyl, etc. C 2-4 alkanoyl group such as propionyl and the like.
上記「Ｃ ２−６アシルオキシ基」としては、例えばアセチルオキシなどのＣ ２−６アルカノイルオキシ基等が挙げられる。 As the above-mentioned "C 2-6 acyloxy group", for example, such as C 2-6 alkanoyloxy group such as acetyloxy and the like.
上記「Ｃ ６−１２アリール基」としては、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられる。 Above-mentioned "C 6-12 aryl group", for example, phenyl, naphthyl and the like.
上記「Ｃ ６−１２アリールオキシ基」としては、例えばフェノキシ、ナフチルオキシなどが挙げられる。 Above-mentioned "C 6-12 aryloxy group", such as phenoxy, naphthyloxy and the like.
Ｒ １ 、Ｒ ３またはＲ ４で示されるアルキル基としては、例えば直鎖または分枝状Ｃ １−１０アルキル基が挙げられ、具体例としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。 The alkyl group represented by R 1, R 3 or R 4, for example, straight-chain or branched C 1-10 alkyl group, and specific examples include, for example, methyl, ethyl, n- propyl, isopropyl, n - butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, n- pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like. この中で直鎖または分枝状のＣ １−６アルキル基が好ましい。 Straight or branched C 1-6 alkyl group is preferable in this. 直鎖または分枝状のＣ １−３アルキル基が特に好ましい。 C 1-3 alkyl group linear or branched are particularly preferred.
Ｒ １ 、Ｒ ３またはＲ ４で示されるアルコキシ基としては、例えばＣ １−１０アルコキシ基が挙げられ、具体例としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。 The alkoxy group represented by R 1, R 3 or R 4, for example, an C 1-10 alkoxy group, specific examples include, for example, methoxy, ethoxy, n- propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, tert- butoxy, n- pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, cyclobutoxy, cyclopentoxy, cyclohexyloxy and the like. この中でＣ １−６アルコキシ基が好ましい。 C 1-6 alkoxy group is preferable in this. Ｃ １−３アルコキシ基が特に好ましい。 C 1-3 alkoxy group is particularly preferred.
Ｒ ２で示される「ハロゲン、ヒドロキシ基またはＣ １−４アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ １−４アルキル基」の「Ｃ １−４アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられる。 Represented by R 2 as "C 1-4 alkyl group" of the "halogen, hydroxy or C 1-4 optionally C 1-4 alkyl group optionally substituted with a substituent selected from alkoxy group", for example, methyl , ethyl, n- propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl.
上記「Ｃ １−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ １−４アルキル基」の「Ｃ １−４アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。 Above-mentioned "C 1-4 alkoxy group" of the "C 1-4 alkoxy optionally C 1-4 alkyl group optionally substituted with a group", for example methoxy, ethoxy, n- propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, tert- butoxy.
また、Ｒ ２において、Ｃ １−４アルキル基の有する置換基の数は１〜３個が好ましい。 Furthermore, in R 2, the number of substituents having the C 1-4 alkyl group 1 to 3 are preferred.
ベンズイミダゾール系化合物の塩としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩等の生理学的に許容される塩基との塩が挙げられる。 The salt of benzimidazole compound, sodium, salts with alkali metals such as potassium, calcium, and salts with physiologically acceptable bases salts with alkaline earth metals such as magnesium.
該「抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物またはその塩」は、例えば特開昭５２−６２２７５号公報、特開昭５４−１４１７８３号公報、特開昭５７−５３４０６号公報、特開昭５８−１３５８８１号公報、特開昭５８−１９２８８０号公報、特開昭５９−１８１２７７号公報、特開昭６１−５０９７８号公報、特開昭６２−１１６５７６号公報、特開昭６２−２７７３２２号公報、特開昭６２−２５８３２０号公報、特開昭６２−２５８３１６号公報、特開昭６４−６２７０号公報、特開昭６４−７９１７７号公報、特開平５−５９０４３号公報、特開昭６２−１１１９８０号公報、特開平５−１１７２６８号公報、ヨーロッパ特許公開第１６６２８７号公報、ヨーロッパ特許公開第５１９３６５号公報などに記載の化合物また The "anti-ulcer benzimidazole compound or a salt thereof having an action", for example JP-52-62275, JP-Sho 54-141783, JP-Sho 57-53406, JP-Sho 58 - 135881 JP, Sho 58-192880, JP-Sho 59-181277, JP-Sho 61-50978, JP-Sho 62-116576, JP-Sho 62-277322, JP HirakiAkira 62-258320, JP-Sho 62-258316, JP-Sho 64-6270, JP-Sho 64-79177, JP-A No. 5-59043, JP-JP 62-111980 Publication, Hei 5-117268 discloses, European Patent Publication No. 166287 discloses the compounds described in such European Patent Publication No. 519365 discloses also その塩が挙げられる。 Salts thereof.
医薬成分としては、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾール、テナトプラゾールまたはそれらの光学活性体などのプロトンポンプインヒビターが好ましく、ランソプラゾールもしくはその塩、またはその光学活性体が特に好ましい。 The pharmaceutical ingredient, lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole, ilaprazole, preferably a proton pump inhibitor such as tenatoprazole or their optically active forms, lansoprazole or a salt thereof or an optically active form thereof, is particularly preferred.
また、上記の医薬成分は、製剤中に２種類以上配合されていてもよい。 The pharmaceutical composition described above may be blended two or more in the formulation.
医薬成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。 Pharmaceutical ingredient, generally medical, or may be diluted by the diluent and the like used in the food field. また医薬成分の苦味のマスキングを目的として処理したものを用いてもよい。 The masking of bitter pharmaceutical ingredients may be used those treated for the purpose.
上記した医薬成分は、例えば固形製剤１００重量部に対して０．０１〜７０重量部、好ましくは０．０２〜５０重量部、さらに好ましくは０．０５〜３０重量部用いられる。 Pharmaceutical the above components, for example, 0.01 to 70 parts by weight 100 parts by weight of the solid preparation, preferably 0.02 to 50 parts by weight, more preferably used 0.05 to 30 parts by weight.
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、上記したδ型マンニトールを賦形剤などの添加剤として使用して製造されるが、自体公知の方法に従い、必要に応じて上記δ型マンニトールおよび医薬成分に加えて、例えば水溶性糖アルコール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが用いられ、さらに結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤などを添加、混合して圧縮成形することにより経口投与用の口腔内崩壊性固形製剤とすることができる。 Orally disintegrating solid preparation of the present invention is produced using the δ type mannitol described above as an additive such as excipients, a method known per se, the δ type mannitol and pharmaceutical ingredients as required in addition to, for example, water-soluble sugar alcohol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose is used, further binders, sour agents, foaming agents, artificial sweeteners, fragrances, lubricants, coloring agents, stabilizing agents , excipients, disintegrating agents and the like additives, can be orally disintegrating solid preparation for oral administration by compression molding a mixture. また、医薬成分の水分散液を鋳型（例えば、ＰＴＰ成型ポケット）に分注し、凍結乾燥機や通風乾燥機などにより乾燥後、ヒートシールすることによって鋳型錠とすることもできる。 Further, an aqueous dispersion of the pharmaceutical component mold (for example, PTP molded pocket) dispensed into and dried by freeze dryer or air dryer can be a template lock by heat sealing.
該「水溶性糖アルコール」は、糖アルコール１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の量が３０ｍｌ未満である糖アルコールを意味する。 The "water-soluble sugar alcohol" added sugar alcohol 1g in water, when dissolved within about 30 minutes to mix for 30 seconds shaking strongly every 5 minutes at 20 ° C., the amount of water required is less than 30ml sugar It means alcohol.
該「水溶性糖アルコール」としては、例えばソルビトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらは、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the "water-soluble sugar alcohol" include sorbitol, maltitol, hydrogenated starch hydrolyzate, xylitol, reduced palatinose, erythritol and the like, which, be used in admixture of two or more in an appropriate ratio of good.
上記δ型マンニトールも「水溶性糖アルコール」に包含される添加剤であるが、本発明の製剤における該「水溶性糖アルコール」は、δ型マンニトール以外の成分を意味するものとする。 The δ-type Mannitol is also an additive that is included in the "water-soluble sugar alcohol", the "water-soluble sugar alcohol" in the formulations of the present invention shall mean a component other than the δ type mannitol. 該「水溶性糖アルコール」は、好ましくはキシリトール、エリスリトールが挙げられる。 The "water-soluble sugar alcohol" is preferably xylitol, and erythritol. エリスリトールとしては、通常ぶどう糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が５０メッシュ以下のものが用いられる。 The erythritol is produced by fermentation by yeast or the like usually glucose as a raw material, particle size is of 50 mesh or less is used. 該エリスリトールは、市販品〔日研化学（株）等〕として入手することができる。 The erythritol may be obtained commercially [Nikken Chemicals Co., Ltd., etc.].
上記δ型マンニトール以外に使用される「水溶性糖アルコール」は、全体の製剤１００重量部に対して通常、約３〜５０重量部、好ましくは約５〜３０重量部用いられる。 Used in addition to the above δ-type mannitol "water-soluble sugar alcohol" is usually on the entire formulation 100 parts by weight, from about 3 to 50 parts by weight, preferably used about 5-30 parts by weight.
該「結晶セルロース」としては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。 Examples of the "crystalline cellulose" as long as they were purified α- cellulose partially depolymerized. また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。 Also included are those that are referred to as microcrystalline cellulose. 該結晶セルロースとして具体的には例えば、セオラスＫＧ ８０１、セオラスＫＧ ８０２、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ １０２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等が挙げられる。 Specifically, for example as the crystalline cellulose, Ceolus KG 801, Ceolus KG 802, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, include Avicel RC-591 or the like (crystalline cellulose · carmellose sodium) . 好ましくは高成形アビセルと呼ばれているセオラスＫＧ ８０１またはセオラスＫＧ ８０２が挙げられる。 Preferably Ceolus KG 801 or Ceolus KG 802 called high molding Avicel and the like. これら結晶セルロースは単独に使用してもよいが、二種以上併用することもできる。 These crystalline celluloses may be used alone, but can also be used alone or in combination. これら結晶セルロースは市販品〔旭化成（株）製〕として入手することができる。 These crystalline cellulose can be obtained commercially [manufactured by Asahi Kasei Corporation].
該結晶セルロースは、全体の製剤１００重量部に対して約３〜５０重量部、好ましくは約５〜４０重量部、最も好ましくは、約５〜２０重量部程度配合すればよい。 The crystalline cellulose is about 3 to 50 parts by weight based on the total formulation 100 parts by weight, preferably about 5 to 40 parts by weight, and most preferably, may be blended as about 5 to 20 parts by weight.
該「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」とは、ヒドロキシプロピルセルロースにおけるヒドロキシプロポキシル基含量（以下、ＨＰＣ基含量と略記することもある）が約５.０〜９.９重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、なかでも、約５.０〜７.０重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび約７.０〜９.９重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を意味する。 The "low-substituted hydroxypropyl cellulose", hydroxypropoxyl group content in the hydroxypropyl cellulose (hereinafter sometimes abbreviated as HPC group content) of low-substituted about 5.0 to 9.9 wt% hydroxypropylcellulose, among others, it means about 5.0 to 7.0 low-substituted hydroxypropylcellulose and from about 7.0 to 9.9 wt% is wt% low-substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
ＨＰＣ基含量が約７.０〜９.９％である該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばＬＨ−２２、ＬＨ−３２およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは市販品〔信越化学（株）〕として入手できる。 Examples of the lower-substituted hydroxypropylcellulose HPC group content is about 7.0 to 9.9%, for example LH-22, LH-32 and the like a mixture thereof, which are commercially available products [Shin-Etsu Chemical ( available as Ltd.). ＨＰＣ基含量が約５.０〜７.０％である該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばＬＨ−２３、ＬＨ−３３およびこれらの混合物などが挙げられる。 HPC group content as the low substituted hydroxypropylcellulose is about 5.0 to 7.0%, and the like for example LH-23, LH-33 and mixtures thereof.
本発明で用いられる「ヒドロキシプロポキシル基含量が５.０〜７.０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の粒子径は、例えば平均粒子径として、約５〜６０μｍ、好ましくは約１０〜４０μｍである。 Particle size of the "hydroxypropoxyl group content of low-substituted hydroxypropylcellulose of 5.0 to 7.0% by weight" used in the present invention, for example, an average particle size of about 5 to 60 m, preferably from about 10 it is 40μm.
このような範囲のうち、粒子径の比較的大きいＬ−ＨＰＣ（例えば平均粒子径が約２６〜４０μｍのＬ−ＨＰＣ）を用いれば、崩壊性の優れた製剤を製造することができる。 Such range of, if a relatively large L-HPC (e.g. L-HPC having an average particle size of about 26～40Myuemu) particle size can be produced disintegrating excellent formulation. 一方、粒子径の比較的小さいＬ−ＨＰＣ（例えば平均粒子径が約１０〜２５μｍのＬ−ＨＰＣ）を用いれば、製剤強度の優れた製剤を製造することができる。 On the other hand, if a relatively small L-HPC (e.g. an average particle size of about 10 to 25 [mu] m L-HPC) particle size, it is possible to produce an excellent formulation preparation strength. 従って、Ｌ−ＨＰＣの粒子径は、目的とする製剤の特性に応じて適宜選択することができる。 Therefore, the particle diameter of L-HPC can be suitably selected according to the properties of the formulation of interest.
ＨＰＣ基含量が５.０〜７.０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＣ基含量が７.０〜９.９％の該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、全体の製剤１００重量部に対して通常、約１〜５０重量部、好ましくは約１〜４０重量部、さらに好ましくは１〜２０重量部用いられる。 Low-substituted hydroxypropylcellulose HPC group content is 5.0 to 7.0 wt%, low-substituted hydroxypropylcellulose HPC group content is 7.0 to 9.9% is sufficient orodispersible and in order to obtain sufficient preparation strength, usually for the entire formulation 100 parts by weight, from about 1 to 50 parts by weight, preferably about 1 to 40 parts by weight, more preferably used from 1 to 20 parts by weight.
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、α化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。 Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose, alpha starch, polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder, gelatin, pullulan, and the like. これらの結合剤は２種類以上、適宜の割合で混合して用いられてもよい。 These binders two or more may be used by mixing at an appropriate ratio. 該結合剤として結晶セルロースを用いる場合、優れた口腔内速崩壊性を保持したままで、製剤強度のさらに大きい固形製剤を得ることができる。 When using the crystalline cellulose as the binder, while retaining the excellent oral rapidly disintegrating, it is possible to obtain a larger solid formulation preparation strength. ここで、結晶セルロースとしては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。 Here, as the crystalline cellulose, as long as it was purified α- cellulose partially depolymerized. また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。 Also included are those that are referred to as microcrystalline cellulose. 結晶セルロースの具体例としては、例えばセオラスＫＧ ８０１、セオラスＫＧ ８０２、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ １０２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０２、アビセルＲＣ−Ａ５９１ＮＦ（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等が挙げられる。 Specific examples of the crystalline cellulose, for example, CEOLUS KG 801, Ceolus KG 802, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-A591NF (crystalline cellulose · carmellose sodium), Avicel RC-591 like (crystalline cellulose · carmellose sodium) and the like. 中でも、高成形性結晶セルロースと呼ばれているセオラスＫＧ ８０１またはセオラスＫＧ ８０２が好適に用いられる。 Among them, CEOLUS KG 801, or Ceolus KG 802 called high moldability crystalline cellulose is preferably used. これら結晶セルロースは、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 These crystalline cellulose may be used in a mixture at an appropriate ratio. また、これら結晶セルロースは、市販品〔旭化成（株）製〕として入手することができる。 These crystalline celluloses are available as commercial products [manufactured by Asahi Kasei Corporation]. 該結晶セルロースは、細粒を含まない固形製剤の場合は、全体の製剤１００重量部に対して、例えば１〜５０重量部、好ましくは２〜４０重量部、さらに好ましくは２〜２０重量部用いられる。 The crystalline cellulose, in the case of solid formulations without granules, to the whole of the formulation 100 parts by weight, for example 1 to 50 parts by weight, preferably used is 2 to 40 parts by weight, more preferably 2 to 20 parts by weight It is.
酸味剤としては、例えばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。 The sour agents include citric acid (anhydrous citric acid), tartaric acid, malic acid and the like.
発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。 As the foaming agent, such as sodium bicarbonate and the like.
人口甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。 The artificial sweeteners include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia, thaumatin, and the like.
香料としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。 The perfume may be either synthetic and natural products, for example lemon, lemon lime, orange, menthol, strawberry and the like.
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。 Examples of the lubricants include magnesium stearate, sucrose fatty acid esters, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like. 該滑沢剤としてポリエチレングリコールを用いる場合、医薬成分の経日的分解が抑制された安定な固形製剤を得ることができる。 When polyethylene glycol is used as 該滑 Sawa agent, it is possible to obtain a stable solid formulation through date degradation of the pharmaceutical component is suppressed. この際、ポリエチレングリコールは、全体の製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜１０重量部、好ましくは０．１〜５重量部用いられる。 At this time, polyethylene glycol, relative to the overall formulation 100 parts by weight, for example 0.01 to 10 parts by weight, preferably used 0.1 to 5 parts by weight.
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。 As the colorant, for example, Food Yellow No. 5, Food Red No. 2, Food Blue No. 2 food dyes such as; food lake dyes, and red iron oxide.
安定化剤としては、塩基性医薬成分の場合には塩基性物質が、酸性医薬成分の場合には酸性物質が挙げられる。 As the stabilizer, in the case of a basic pharmaceutically active ingredient is basic substance include acidic substance in the case of an acidic pharmaceutical ingredients.
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール（β−Ｄ−マンニトールなど）、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。 Examples of the excipient include lactose, sucrose, D- mannitol (beta-D-mannitol), starches, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and titanium oxide.
崩壊剤としては、例えばクロスポビドン［ＩＳＰ Inc.（米国）、 ＢＡＳＦ（ドイツ）製］、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などスーパー崩壊剤と称される崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；カルボキシメチルスターチナトリウム（松谷化学（株））；コーンスターチ等が挙げられ、中でも、クロスポビドンが好適に用いられる。 Examples of the disintegrant crospovidone [ISP Inc. (USA), BASF (Germany) Ltd.], croscarmellose sodium (FMC- Asahi Kasei), carmellose calcium (Gotoku Chemical), etc. Super disintegrants referred disintegrant ; hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose; carboxymethyl starch sodium (Matsutani chemical Co.); corn starch and the like. Among them, crospovidone is preferably used. これら崩壊剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 These disintegrants may be used in a mixture at an appropriate ratio.
該クロスポビドンは、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称される架橋された重合物であればいずれでもよく、通常分子量 1，000，000以上のクロスポビドンが用いられる。 The crospovidone, polyvinylpolypyrrolidone (PVPP), including those referred to as 1-vinyl-2-pyrrolidinone Nonhomo polymer, any 1-ethenyl-2-pyrrolidinone Nonhomo polymer referred crosslinked polymer if may be any, it is usually the molecular weight 1,000,000 or more crospovidone used. 市販品として入手可能なクロスポビドンの具体例としては、例えばクロス−リンクト（架橋）ポビドン、コリドンＣＬ［ＢＡＳＦ（ドイツ）製］、ポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＮＦ−１０［ＩＳＰ Inc.（米国）製］、ポリビニルポリピロリドン、ＰＶＰＰ、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーなどが挙げられる。 Specific examples of crospovidone available as a commercial product, for example, cross - Rinkuto (crosslinked) Povidone, Kollidon CL [manufactured by BASF (Germany)], Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, INF-10 [ISP Inc. (USA)], polyvinylpolypyrrolidone, PVPP, such as 1-vinyl-2-pyrrolidinone Nonhomo polymers.
これら崩壊剤は、単独使用のほかに、二種以上併用することもできる。 These disintegrating agents, in addition to single use, or they can be used alone or in combination. 例えばクロスポビドン単独、あるいはクロスポビドンと他の崩壊剤との併用が挙げられる。 For example crospovidone solely, or in combination with Crospovidone and other disintegrating agents.
このような崩壊剤は、全体の製剤１００重量部に対して、例えば０．１〜２０重量部、好ましくは１〜１０重量部、さらに好ましくは３〜７重量部用いられる。 Such disintegrants, for the entire formulation 100 parts by weight, for example 0.1 to 20 parts by weight, preferably 1 to 10 parts by weight, more preferably used 3-7 parts by weight.
本発明の口腔内崩壊性固形製剤の剤形としては、例えば錠剤、顆粒、細粒などが挙げられ、なかでも錠剤（口腔内崩壊錠、水中崩壊錠）が好ましい。 Dosage forms orally disintegrating solid preparation of the present invention, such as tablets, granules, etc. granules. Among these tablets (orally disintegrating tablets, in water disintegrating tablets) are preferred. 中でも、口腔内急速崩壊錠が好ましい。 Of these, buccal rapidly disintegrating tablets are preferred.
医薬成分がランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾール、テナトプラゾールなどの酸に不安定な医薬成分である場合、該医薬成分を製剤中で安定化するために塩基性無機塩を配合させることが好ましい。 Pharmaceutically active ingredient lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole, ilaprazole, if an acid-labile pharmaceutical ingredient in such tenatoprazole, thereby blending a basic inorganic salt for stabilizing a formulation in pharmaceutical ingredients It is preferred. 該塩基性無機塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられ、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が好ましい。 Examples of the base-soluble inorganic salt, sodium, potassium, basic inorganic salts of magnesium and / or calcium and the like, basic inorganic salts of magnesium and / or calcium is preferable. 中でも、マグネシウムの塩基性無機塩が好ましい。 Among them, basic inorganic salts of magnesium are preferred.
ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙げられる。 The sodium basic inorganic salts such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium phosphate, and sodium phosphate dibasic is.
カリウムの塩基性無機塩としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムカリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウムなどが挙げられる。 Examples of the basic inorganic salt of potassium, such as potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium potassium carbonate, potassium phosphate, and potassium phosphate dibasic are.
マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ ６ Ａｌ ２ （ＯＨ） １６・ＣＯ ３・４Ｈ ２ Ｏ〕および水酸化アルミナ・マグネシウム〔２.５ＭｇＯ・Ａｌ ２ Ｏ ３・ｘＨ ２ Ｏ〕が挙げられ、なかでも重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが好ましい。 Examples of the basic inorganic salt of magnesium, for example, heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium metasilicate aluminate, magnesium silicate aluminate, magnesium silicate, magnesium aluminate, synthetic hydrotalcite [Mg 6 Al 2 (OH) 16 · CO 3 · 4H 2 O ] and alumina hydroxide magnesium [2.5MgO · Al 2 O 3 · xH 2 O ], and among others, heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide and magnesium hydroxide are preferable.
カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。 Examples of the basic inorganic salt of calcium, for example, precipitated calcium carbonate, calcium hydroxide and the like.
塩基性無機塩は、好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩であり、さらに好ましくは重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムである。 Basic inorganic salt is preferably a basic inorganic salt of magnesium, more preferably heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide.
これらのマグネシウムおよびカルシウム等の塩基性無機塩は、その１％水溶液または懸濁液のｐＨが塩基性（ｐＨ７以上）を示すものであればよい。 Basic inorganic salts such as those of magnesium and calcium, pH of 1% aqueous solution or suspension, may be those showing basified (pH 7 or higher).
これらの塩基性無機塩（好ましくはマグネシウム塩およびカルシウム塩など）は２種類以上、適宜の割合で混合されて用いられていてもよい。 These basic inorganic salts (preferably such as magnesium and calcium salts) is two or more, or may be used by being mixed at an appropriate ratio.
塩基性無機塩の使用量は、塩基性無機塩の種類により適宜選択すればよく、医薬成分に対して、例えば０.３〜２００重量％、好ましくは１〜１００重量％、さらに好ましくは１０〜５０重量％、最も好ましくは２０〜４０重量％である。 The amount of the basic inorganic salt may be appropriately selected depending on the kind of the basic inorganic salt for pharmaceutical ingredients, for example, 0.3 to 200 wt%, preferably 1 to 100 wt%, more preferably 10 to 50 wt%, most preferably from 20 to 40 wt%.
上記のように、本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、錠剤、顆粒剤、細粒剤などいずれの固形製剤であってもよい。 As described above, orally disintegrating solid preparation of the present invention, tablets, granules, may be any solid preparation such as fine granules. 本発明の口腔内崩壊性固形製剤が錠剤の場合、錠剤は細粒を含んでいてもよい。 When orally disintegrating solid preparation of the present invention is a tablet, the tablet may contain granules. 細粒は医薬成分を含んでいてもよい。 Granules may contain pharmaceutical components. これらの剤は公知の方法またはその類似の方法で製造できる。 These agents can be prepared by known methods or similar methods thereof.
細粒は医薬成分を含む核または含まない核を含んでいてもよい。 Granules may contain nuclei or nuclear free containing pharmaceutical ingredient. このような核としては、例えば（１）結晶セルロースと乳糖による球形造粒品［例えば、結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）による約１００〜２００μｍの球形造粒物（ノンパレル１０５（商品名）、フロイント社製）；結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）による約１５０〜２５０μｍの球形造粒品（ノンパレルＮＰ−７：３（商品名）、フロイント社製）；結晶セルロース（５部）と乳糖（５部）による約１５０〜２５０μｍの球形造粒品（ノンパレルＮＰ−５：５（商品名）、フロイント社製）など］、（２）結晶セルロースの約１５０〜２５０μｍの球形造粒品［アビセルＳＰ（商品名）、旭化成（株）製）など］などが挙げられる。 Such nuclei, such as (1) a spherical granulated product by crystalline cellulose and lactose [e.g., crystalline cellulose (3 parts) and lactose (7 parts) by a spherical granulated product about 100-200 [mu] m (Nonpareil 105 (trade name), manufactured by Freund); crystalline cellulose (3 parts) and lactose (7 parts) by about 150~250μm spherical granulated product (Nonpareil NP-7: 3 (trade name), manufactured by Freund); microcrystalline cellulose ( 5 parts) and lactose (5 parts) by about 150~250μm spherical granulated product (Nonpareil NP-5: 5 (trade name), Freund Corporation), etc.], (2) spherical about 150~250μm crystalline cellulose granulated product [Avicel SP (trade name), manufactured by Asahi Kasei Corporation), etc.] and the like.
上記核は、医薬成分などでコーティングされた後、さらに味・臭気のマスキング，腸溶化あるいは徐放化を目的として、自体公知の方法によってコーティングされていてもよい。 The core, after being coated with such pharmaceutical ingredient further taste masking, odor or for enteric dissolution or sustained release may be coated by a method known per se. このとき、核は医薬成分を含有する細粒を形成していることになる。 In this case, nuclei will be forming the fine granules containing the pharmaceutical ingredient. この場合のコーティング剤としては、腸溶性被覆層を形成する目的で用いられるセルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下、ＨＰ−５５と記載する)、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット(Eudragit) Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;レーム社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）など〕などの徐放性基剤；水溶性高分 As the coating agent in the case, cellulose acetate phthalate used for the purpose of forming the enteric coating layer (CAP), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (hereinafter referred to as HP-55), hydroxymethylcellulose acetate succinate, methacrylic acid copolymer [e.g., Eudragit (Eudragit) L30D-55 (trade name, manufactured by Rohm), Kollicoat MAE30DP (trade name; manufactured by BASF), POLYQUID PA 30 (trade name, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd.), etc.], carboxymethyl cellulose , aqueous enteric polymer base such as shellac; methacrylic acid copolymer [e.g., Eudragit NE30D (trade name), Eudragit RL30D (trade name), Eudragit RS30D (trade name), etc.] sustained-release base such as ; water-soluble high content ；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等が挙げられる。 ; Triethyl citrate, polyethylene glycol, acetylated monoglycerides, triacetin, such as a plasticizer, such as castor oil. これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。 These may be used independently or in combination.
腸溶性被覆層は、水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤、必要により可塑剤などを組み合わせて形成するのが好ましい。 The enteric coating layer, aqueous enteric polymer base and sustained-release base, preferably formed by combining a plasticizer if necessary.
水系腸溶性高分子基剤として好ましくは、メタアクリル酸共重合体である。 Preferably the aqueous enteric polymer base is a methacrylic acid copolymer.
徐放性基剤として好ましくは、メタアクリル酸共重合体である。 Preferably the sustained-release base, a methacrylic acid copolymer.
徐放性基剤の使用量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量％に対して約５〜３０重量％、好ましくは約５〜１５重量％である。 The amount of the sustained-release base is about 5 to 30% by weight relative to 100 wt% aqueous enteric polymer base, preferably about 5 to 15 wt%. 可塑剤の好ましい使用量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量％に対して５〜３０重量％である。 The preferred amount of plasticizer is 5 to 30% by weight with respect to 100 wt% aqueous enteric polymer base.
また、「細粒」は、公知の造粒法により製造することもできる。 Further, "fine granules" may also be produced by a known granulation method.
「造粒法」としては、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法（例、転動流動層造粒、流動造粒等）、撹拌造粒法などが挙げられる。 The "granulation method", a rolling granulation method (e.g., centrifugal rolling granulation method), fluidized granulation method (e.g. tumbling fluidized bed granulation, fluidized granulation, etc.), and agitation granulation method and the like. このうち、流動造粒法が好ましい。 Of these, fluidized granulation method is preferable. 特に好ましくは転動流動層造粒法である。 Particularly preferably tumbling fluidized bed granulation method.
該転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「ＣＦ装置」などを用いる方法が挙げられる。 Specific examples of said transfer Dozo granulation method is a method using for example Freund Co. and "CF apparatus". 該転動流動層造粒法の具体例としては、例えば「スパイラフロー」、パウレック社製の「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「ニューマルメ」などを用いる方法が挙げられる。 Specific examples of said transfer dynamic fluidized bed granulation method, for example, "spiraling flow", "Multiplex" manufactured by Powrex Co., and a method of using such Fuji Paudal Co. "New Malmö". 混合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などのいずれであってもよい。 Spraying method of the mixed liquid can be suitably selected according to the type of granulator, for example, top spray method, a bottom spray method, may be any of such tangential spray method. このうち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。 Among them, a tangential spray method is preferred.
「細粒」は、医薬成分などを含む細粒以外の成分により、自体公知の方法またはその類似の方法を用いて被覆できる。 "Fine" is the component other than fine granules, including pharmaceutical ingredient, can be coated using known methods or similar methods thereof. 例えば、医薬成分が酸に不安定な生理活性物質である場合は、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、酸に不安定な生理活性物質を被覆する方法が用いられる。 For example, if the pharmaceutical component is unstable physiologically active substance acid, the core containing crystalline cellulose and lactose, a method for coating a labile physiologically active substance acid.
例えば特開平５−０９２９１８号公報に記載の製造法（コーティング方法）として、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、酸に不安定な生理活性物質と、必要に応じ、塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子など（以下、被覆層と略記することもある）とを被覆する方法が挙げられる。 For example manufacturing method described in Japanese Patent Laid-Open No. 5-092918 as (a coating method), the nucleus containing crystalline cellulose and lactose, with a physiologically active substance acid labile, optionally, basic inorganic salts, binding agents , lubricants, excipients, a water-soluble polymer a method of coating and the like (hereinafter sometimes abbreviated as coated layer) and. 例えば、核に、酸に不安定な生理活性物質および塩基性無機塩を被覆し、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子などを被覆する方法が挙げられる。 For example, the nucleus, coated with unstable physiologically active substance and a basic inorganic salt to the acid, binding agents, lubricants, excipients, and a method of coating the water-soluble polymer.
塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤は上記したものなどが用いられる。 Basic inorganic salt, binders, lubricants, excipients such as those mentioned above is used. また、「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等〕等が用いられる。 As the "water-soluble polymer", for example, ethanol-soluble water-soluble polymers [e.g., hydroxypropyl cellulose cellulose derivatives (hereinafter also referred to as HPC), etc., polyvinyl pyrrolidone and the like], ethanol-insoluble water-soluble polymers [e.g., hydroxypropylmethylcellulose (hereinafter, may be described as HPMC), methyl cellulose, cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose sodium, sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, sodium alginate, guar gum and the like] or the like is used.
上記「核」の平均粒子径は、２５０μｍ以下であればよく、好ましくは５０〜２５０μｍ、より好ましくは１００〜２５０μｍ、特に好ましくは１００〜２００μｍである。 The average particle diameter of the "core" may be any 250μm or less, preferably 50 to 250 [mu] m, more preferably 100 to 250 [mu] m, particularly preferably 100-200 [mu] m. このような平均粒子径を有する核としては、５０号(３００μｍ)の篩を全通し、６０号(２５０μｍ)の篩に残留する粒子が全体の約５ｗ／ｗ％以下であり、かつ２８２号（５３μｍ）の篩を通過する粒子が全体の約１０ｗ／ｗ％以下であるような粒子が含まれる。 The nuclei having such an average particle diameter, through all the sieve No. 50 (300 [mu] m), is 60 No. below about 5w / w% of the total remaining particles sieve (250 [mu] m), and 282 No. ( particles passing through a sieve of 53 .mu.m) is included particles such that less than about 10w / w% of the total. 「核」の比容は５ｍｌ／ｇ以下、好ましくは３ｍｌ／ｇ以下である。 Specific volume of the "core" is 5 ml / g and preferably at most 3 ml / g.
該「核」としては、例えば、（１）結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、（２）結晶セルロースの１５０〜２５０μｍの球形造粒品（旭化成（株）製、アビセルＳＰ）、（３）乳糖（９部）とαデンプン（１部）による５０〜２５０μｍの撹拌造粒品、（４）特開昭６１−２１３２０１号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した２５０μｍ以下の微粒、（５）スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、（６）オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、（７）ケイ酸カルシウム、（８）デンプン、（９）キチン、セルロースおよびキトサンなどの多孔性粒子、（１０）グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げら As the "core", for example, (1) crystalline cellulose and lactose spherical granulated product, (2) a spherical granulated product of 150~250μm of crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Corporation, Avicel SP), (3) lactose (9 parts) and α starch (1 part) in accordance 50~250μm stirring granulated product, (4) 250 [mu] m or less of fine to microcrystalline cellulose spherical granules were classified according to JP 61-213201, JP-( 5) spray chilling and melt granulation process products such as spherical formed the wax, (6) processed products such as oil components gelatin beads products, (7) calcium silicate, (8) starch, (9) chitin, porous particles such as cellulose and chitosan, (10) of granulated sugar, crystalline lactose, bulk goods and their preparation processed products such as the cited et such cellulose or sodium chloride る。 That. さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調製してもよい。 Furthermore, these nuclei were produced by publicly known grinding method or granulation method, it may be prepared particles of the desired particle size sieved.
該「結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品」としては、例えば、（i）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（ii）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−７：３、フロイント社製）、（iii）結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５Ｔ（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）など〕、（iv）結晶セルロース（５部）と乳糖（５部）とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品〔例、ノンパレルＮＰ−５：５、フロイント社製）などが挙げ As the "crystalline cellulose and lactose spherical granulated product" include, for example, (i) crystalline cellulose (3 parts) and lactose (7 parts) and the according 100~200μm spherical granulated product (e.g., Nonpareil 105 (70- 140) (particle size 100-200 [mu] m), manufactured by Freund), (ii) crystalline cellulose (3 parts) and lactose (7 parts) According to 150~250μm spherical granulated product (eg, Nonpareil NP-7: 3, manufactured by Freund), (iii) crystalline cellulose (4.5 parts) and lactose (5.5 parts) and the according 100~200μm spherical granulated product (e.g., Nonpareil 105T (70-140) (particle diameter 100~200μm ), manufactured by Freund) etc.], (iv) crystalline cellulose (5 parts) and lactose (5 parts) and spherical granulated product of 150~250μm by [eg, Nonpareil NP-5: 5, manufactured by Freund) etc. cited れる。 It is.
適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造するためには、該「核」として、好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を５０重量％以上含有するものものが挙げられる。 To produce a good preparation in solubility while maintaining moderate intensity, as the "core", preferably a spherical granulated product by crystalline cellulose and lactose, more preferably the spherical granulated product by crystalline cellulose and lactose in include those that contain lactose least 50 wt%. 結晶セルロースを４０〜５０重量％および乳糖を５０〜６０重量％含有するものが好ましい。 Those containing 50 to 60 wt% 40-50 wt% and lactose crystalline cellulose is preferable.
本発明に用いられる核としては、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好ましくは、結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品である。 The core used in the present invention, a spherical granulated product of crystalline cellulose and lactose is preferable, more preferably, crystalline cellulose (4.5 parts) and lactose (5.5 parts) and the according 100~200μm spherical granulated it is the goods.
該「核」は、上述の医薬成分などの生理活性物質を含んでいてもよいが、該生理活性物質を含む被覆層により、その生理活性物質の放出性をコントロールできるので、核は生理活性物質を含んでいなくてもよい。 The "core" may or may not contain the physiologically active substances such as pharmaceutical components described above, the coating layer containing the physiologically active substance, it is possible to control the release of the bioactive substance, nuclear physiologically active substance it may not include.
該「核」は、細粒状であってもよく、被覆のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが好ましい。 The "core" may be a fine particulate, in order to reduce variations in the coating is preferably uniform spherical as possible.
該「核」に対する「被覆層」の割合は、生理活性物質の溶出性および組成物の粒度を制御できる範囲で選択でき、例えば、核１００重量部に対して、通常、５０〜４００重量部である。 Ratio of the "coating layer" to the "core" can be selected within a range capable of controlling the particle size of the dissolution property and composition of the biologically active substance, for example, for nuclear 100 parts by weight, usually at 50 to 400 parts by weight is there.
「被覆層」は複数の層で形成されていてもよく、複数の被覆層の少なくとも１つの層が生理活性物質を含有していればよい。 "Coating layer" may be formed of a plurality of layers, at least one layer of a plurality of coating layers it is sufficient to contain the physiologically active substance. 複数の被覆層を構成する、医薬成分を有しない被覆層や下掛け用の被覆層、腸溶性被覆層など種々の被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。 Constituting a plurality of coating layers, coating layers of the covering layer and the lower seat having no pharmaceutical ingredient, a combination of the coated layer, such as enteric coating layer may be appropriately selected.
核を被覆する場合、例えば、上述の生理活性物質および水溶性高分子を混合液として使用する。 When coating core, for example, using a physiologically active substance and water-soluble polymers described above as a mixed solution. 該混合液は、溶液でも分散液であってもよく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれらの混液を用いて調製できる。 The mixture may be a dispersion in solution, it can be prepared using an organic solvent or their mixture, such as water or ethanol.
混合液中の水溶性高分子の濃度は、核に対する生理活性物質の結合力を保持させるとともに、作業性を低下させない程度に混合液の粘度を維持させるため、生理活性物質および添加剤の割合により異なるが、通常、０.１〜５０重量％、好ましくは０.５〜１０重量％である。 The concentration of the water-soluble polymer in the mixture, as well to hold the binding force of a physiologically active substance to nuclear, in order to maintain the viscosity of the mixture to the extent not to lower the workability, the ratio of the physiologically active substance and additives different, but usually, 0.1 to 50 wt%, preferably from 0.5 to 10 wt%.
被覆層が複数の層で形成される場合、水溶性高分子の配合割合や粘度のグレードを選定したり、生理活性物質や他の添加剤の割合が変化した混合液を用いて順次被覆し、各層の生理活性物質濃度を連続的にまたは段階的に変動させてもよい。 If the coating layer is formed of a plurality of layers, or selected grade of proportion and viscosity of the water-soluble polymer, and successively coated with a mixture ratio of the physiologically active substances and other additives is changed, the physiologically active substance concentration in each layer may be continuously or stepwise varied. その場合、被覆層全体が水溶性高分子を０.１〜５０重量％含む限り、０.１〜５０重量％の配合割合を外れた混合液で被覆してもよい。 In that case, as long as the entire coating layer containing a water-soluble polymer 0.1 to 50 wt%, it may be coated with a mixture of off-proportion of 0.1 to 50 wt%. さらには、公知の方法により不活性な被膜を形成し、生理活性物質を含む各層の間を遮断するよう複数からなる被覆層としてもよい。 Furthermore, to form the inert film by known methods, it may be a coating layer composed of a plurality to disconnect between the layers containing the physiologically active substance.
また、２種以上の配合性の悪い生理活性物質を配合する場合、それぞれの混合液を同時にまたは別々に使用して、核を被覆してもよい。 In the case of blending two or more formulations poorly physiologically active substance, each mixture was used simultaneously or separately, the core may be coated.
上記被覆物を乾燥した後、篩により粒度の揃った組成物が得られる。 After drying the coating, the composition having a uniform particle size by sieve is obtained. 組成物の形状は、通常、核に対応しているので、略球形の組成物を得ることもできる。 The shape of the composition, usually, since corresponding to the nucleus, can be obtained substantially spherical composition. 篩としては、例えば５０号（３００μｍ）の丸篩が使用でき、この５０号の丸篩を通過するものを選別することにより、組成物が得られる。 The sieve, for example a round sieve No. 50 (300 [mu] m) can be used, by selecting the one that passes through a round sieve of No. 50, composition is obtained.
上記「細粒」は、上記と同様の造粒法に従い、生理活性物質の保護あるいは腸溶性の付与を目的として、組成物を腸溶性被覆層で被覆して製造される。 The "fine granules" in accordance with the same granulation method as described above, for the purpose of protection or imparting enteric physiologically active substances, are prepared composition was coated with an enteric coating layer. 必要に応じてさらに、水溶性糖アルコール（好ましくはβ型マンニトールなどのマンニトール）で被覆されてもよい。 If necessary, water-soluble sugar alcohols (preferably mannitol such as β-type mannitol) it may be coated with. 水溶性糖アルコールで被覆した場合、細粒を含有する口腔内崩壊錠の強度が向上する。 When coated with a water-soluble sugar alcohol, it improves the strength of the orally disintegrating tablet containing granules.
腸溶性被覆層としては、例えば上記したような水系腸溶性高分子基剤、徐放性基剤、可塑剤などを組み合わせて、該生理活性物質を含む組成物の表面全体を、２０〜７０μｍ、好ましくは３０〜５０μｍの厚みで覆う層であることが好ましい。 The enteric coating layer, for example the above-mentioned such aqueous enteric polymer base, sustained-release base, a combination of plasticizers, the entire surface of the composition containing the physiologically active substance, 20 to 70 m, preferably it is preferably a layer covering with a thickness of 30 to 50 [mu] m. 従って、該組成物の粒径が小さければ小さいほど、腸溶性被覆層が細粒全体に占める重量％が大きくなる。 Therefore, smaller if the particle size of the composition is less, by weight% of the enteric coating layer occupied in fines whole becomes large. 本発明における細粒においては、腸溶性被覆層は細粒全体の３０〜７０重量％、好ましくは５０〜７０重量％である。 In the granules of the present invention, the enteric coating layer from 30 to 70 wt% of the total fine granules, preferably 50 to 70 wt%.
腸溶性被覆層は、複数の層（例、２〜３層）で形成されていてもよい。 The enteric coating layer, a plurality of layers (e.g., 2-3 layers) may be formed by. 例えば、組成物に、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層を被覆し、さらに、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。 For example, the composition was coated with an enteric coating layer containing polyethylene glycol, coating the enteric coating layer containing triethyl citrate, still, and a method of coating an enteric coating layer containing polyethylene glycol and the like.
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、製剤分野における慣用の方法により製造される。 Orally disintegrating solid preparation of the present invention are prepared by conventional methods in the pharmaceutical field. このような方法としては、例えば医薬成分、δ型マンニトールおよび必要により結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースやその他の添加物を、混合し、所定量の水性溶媒（例、水；メタノール、エタノールなどの低級アルコール；アセトン；あるいはこれらの混合溶媒など。好ましくは水である。）と接触させた後に、乾燥する方法が挙げられる。 Such methods include, for example pharmaceutical ingredient, a δ-type mannitol and requires crystalline cellulose and / or low-substituted hydroxypropyl cellulose and other additives, are mixed, a predetermined amount of an aqueous solvent (e.g., water; methanol, acetone; lower alcohols such as ethanol.. etc. or a mixed solvent thereof preferably after contacting the is water), followed by drying. 成形は、慣用の方法により乾燥前または乾燥後に行うことができ、乾燥しながら成形してもよい。 Molding by conventional methods can be carried out after pre-drying or drying, may be molded while dry.
δ型マンニトール結晶に水性溶媒を接触させると、接触面においてβ型への結晶転移が生じ、製剤の硬度向上に寄与する。 When contacting the aqueous solvent to the δ type crystalline mannitol, crystalline transition to β form in the contact surface occurs, it contributes to the hardness improvement of the formulation. すなわち、本発明の製造法においてはδ型マンニトールに水性溶媒を接触させ、δ型からβ型へ結晶転移させることが重要な工程となる。 That is, in the production process of the present invention is contacted with an aqueous solvent to δ-type mannitol, be crystal transition from the δ form to β form an important step.
δ型マンニトールと水性溶媒との接触は、水性溶媒にδ型マンニトールを溶解、懸濁あるいは浸潤させることによって実施できる。 Contact δ type mannitol and an aqueous solvent may be accomplished by dissolving the δ type mannitol in an aqueous solvent, it is suspended or infiltration.
δ型マンニトールに水性溶媒を接触させる方法は特に限定されず、攪拌下、水性溶媒とδ型マンニトールを混合すればよく、攪拌下、δ型マンニトールに水性溶媒を噴霧あるいは滴下してもよい。 Method of contacting the aqueous solvent to the δ type mannitol is not particularly limited, under stirring, it may be mixed with an aqueous solvent and δ-type mannitol, under stirring, may be sprayed or added dropwise to an aqueous solvent to δ-type mannitol. また、水性溶媒の蒸気を高濃度で含有する環境下（例えば、高湿度環境下）でδ型マンニトールを接触させてもよい。 Moreover, under an environment containing steam aqueous solvent at high concentrations (e.g., high humidity environment) may be contacted with δ-type mannitol.
δ型結晶を原料とし、これを水性溶媒で処理し、乾燥（好ましくは急速乾燥）することにより、原料のδ型結晶表面または結晶内部を微細なβ型結晶へと転移させることができる。 The δ form crystals as a raw material, which was treated with an aqueous solvent, followed by drying (preferably rapid drying), the internal δ-type crystal surface or crystal material can be transferred into fine β form crystals. より具体的には、水性溶媒でδ型結晶の表面を湿潤させることにより、溶媒と反応したδ型結晶の一部あるいは全部を結晶表面から内部に向かって順次β型に結晶転移させ、生じたβ型結晶の成長を乾燥させることにより抑制し、製剤成分の緻密な内部構造を構築することができる。 More specifically, by wetting the surface of the δ form crystals with an aqueous solvent, a part or all of the reacted δ-type crystal and the solvent was crystal transition sequentially β-type inwardly from the crystal surface, resulting suppressed by drying the growth of β-type crystal, it is possible to build a dense internal structure of the formulation components. よって、本発明の製造法によって得られる製剤は、通常δ型結晶とβ型結晶との混合物として存在する。 Therefore, preparation obtained by the production method of the present invention is usually present as a mixture of δ form crystals and β form crystals. δ型結晶とβ型結晶との混合物における各結晶の組成比は、上記した結晶転移工程および結晶成長抑制工程により決定されるが、特に限定されるものではない。 The composition ratio of each crystal in the mixture of δ form crystals and β form crystals, but is determined by the crystal transition step and the crystal growth inhibition step described above, it is not particularly limited.
「細粒を含む口腔内崩壊性固形製剤」は、上記の生理活性物質から選ばれた適当な医薬成分を用い、慣用の成形方法により適宜製造される。 "Orally disintegrating solid preparation comprising fine granules", then suitable pharmaceutical ingredient selected from the above physiologically active substance, is suitably prepared by conventional methods of molding.
例えば本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、「医薬成分を含有する細粒」と、δ型マンニトールを含有する添加剤とを混合し、打錠することにより製造することができる。 For example orally disintegrating solid preparation of the present invention, the "fine granules containing the pharmaceutical ingredient", by mixing the additive containing the δ type mannitol, can be prepared by tableting. また、本製造法では上記したとおり、δ型マンニトールを水性溶媒と接触させる工程を含むことが重要である。 Further, in the present production method as described above, it is important to include a step of a δ-type mannitol is contacted with an aqueous solvent.
「医薬成分を含有する細粒」としては上記した「被覆された核を含む細粒」などが挙げられる。 Such as "granules containing pharmaceutical ingredient" above "fine granules containing coated core" can be mentioned.
「δ型マンニトールを含有する添加剤」と「被覆された核を含む細粒」とを用いた口腔内崩壊錠の製造法の例を以下に示す。 An example of a preparation of orally disintegrating tablets using a "fine particle containing coated core" and "additive containing a δ type mannitol" below.
「δ型マンニトールを含有する添加剤」には結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが含まれていても良く、さらに必要により結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤など上記例示した各種添加剤が含まれていてもよい。 The "additive containing δ-type mannitol" may contain microcrystalline cellulose and / or low-substituted hydroxypropylcellulose, the binder by necessary, sour agents, foaming agents, artificial sweeteners, flavors, smooth Sawazai, colorants, stabilizers, excipients, may include the above exemplified various additives such as disintegrating agents.
該結晶セルロースは、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量部に対して約３〜５０重量部、好ましくは約５〜４０重量部、最も好ましくは、約５〜２０重量部程度配合すればよい。 The crystalline cellulose is about 3 to 50 parts by weight per 100 parts by weight component other than the fine granules of the oral disintegrating tablet, preferably about 5 to 40 parts by weight, and most preferably, by blending about 5 to 20 parts by weight Bayoi.
低置換度ヒドロキシプロピルセルース、例えばＨＰＣ基含量が５.０〜７.０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、あるいはＨＰＣ基含量が７.０〜９.９％の該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量部に対して通常、約３〜５０重量部、好ましくは約５〜４０重量部、さらに好ましくは５〜２０重量部用いられる。 Low-substituted hydroxypropylcellulose cell Ruth, for example, HPC group content is 5.0 to 7.0% by weight of low-substituted hydroxypropyl cellulose or HPC group content is 7.0 to 9.9% of the low-substituted hydroxypropylcellulose, cellulose, in order to obtain a sufficient oral disintegrating property and sufficient preparation strength, usually about 3 to 50 parts by weight per 100 parts by weight of the component other than fines orally disintegrating tablet, preferably about 5 to 40 parts by weight, more preferably used 5 to 20 parts by weight.
「δ型マンニトールを含有する添加剤」は上記したような各種添加剤を混合した粉体としてそのまま使用してもよいが、慣例の造粒方法により造粒して用いてもよい。 "Additives comprising δ-type mannitol" may be directly used as a powder mixed with various additives as described above, but the granulation conventional methods may be used in granulation.
造粒手段としては特に限定されず、自体公知の乾式造粒法；攪拌造粒、押し出し造粒、流動層造粒、転動造粒などの湿式造粒法、噴霧法などにより製造することができる。 It is not particularly restricted but includes granulation unit, per se known dry granulation method; stirring granulation, extrusion granulation, fluidized bed granulation, wet granulation, such as rolling granulation, be produced by such as spray method it can.
乾式造粒法としては、原料粉末をそのまま、または上記した適当な結合剤などと混合し、強圧により小塊とし、これを適当に破砕して造粒する工程を含む。 The dry granulation process, comprising the step of intact raw material powder, or mixed with such suitable binders described above, a blob by strong pressure, granulated appropriately crushed it.
乾式造粒法によれば、水性溶媒との十分な接触が行えず、δ型マンニトールからβ型マンニトールへ結晶転移させることが困難であるため、所望の効果を得難い。 According to dry granulation, because not perform sufficient contact with an aqueous solvent, it is difficult to crystal transition from δ-type mannitol to β-type mannitol, difficult to obtain the desired effect.
湿式造粒法としては、原料粉末に上記した適当な結合剤等の溶液あるいは懸濁液を加え、混合後、造粒・乾燥・整粒などの工程を含む。 Examples of the wet granulation method, a solution or suspension of such suitable binders described above in the raw material powder was added, after mixing, including processes such as granulation, drying, sizing. 湿らせた原料粉末に振動または回転運動を与えて、転動により緻密な球形粒子としてもよい。 Giving vibration or rotational motion to the raw material powder moistened may be dense spherical particles by tumbling.
噴霧法としては、スラリー状の原料をノズルまたは回転円板により微小液滴として噴霧し、これに熱風を吹き付けて乾燥する工程を含む。 The spraying method, a slurried raw material is sprayed as fine droplets by a nozzle or rotating disk, comprising the step of drying by blowing hot air thereto.
ここで、押し出し造粒とは医薬成分と添加剤の混合物、あるいは医薬成分のみに溶媒を加え混練し、スクリュー、ローラーなどで圧力をかけスクリーンあるいはダイから押し出す方法をいう。 Here, a mixture of additives and pharmaceutical ingredients and extrusion granulation, or by only kneading adding a solvent pharmaceutical ingredient, screw, refers to a method of extruding from the screen or die under pressure with a roller.
攪拌造粒とは、攪拌造粒機（例えば、バーチカルグラニュレーター、ポニーミキサー等）に医薬成分および／または添加剤の混合物などの固形分を仕込み、結合剤等を含む水溶液あるいは懸濁液を添加しながら練合により、造粒していく方法をいう。 The agitation granulation, stirring granulation machine (e.g., vertical granulator, pony mixer, etc.) were charged solids, such as a mixture of the pharmaceutical ingredient and / or additives, adding an aqueous solution or suspension containing the coupling agent and the like by kneading while, it refers to a method to continue to granulation.
流動層造粒とは医薬成分および／または添加剤の混合物を流動状態に保ち、結合剤等を含む溶液あるいは懸濁液を噴霧して、粉体どうしをその結合剤により凝集造粒させる方法をいう。 The fluidized bed granulation maintaining the mixture of the pharmaceutical ingredient and / or additive in a fluid state, by spraying the solution or suspension containing a binder and the like, the powder each other by a binding agent methods for aggregating granulation Say.
転動造粒とはパン型、ドラム型、振動型などの容器のなかで攪拌羽根の作用により転動させ、結合剤等を含む水溶液あるいは懸濁液をスプレーにより噴霧しつつ、粒子と粒子の間の架橋形成により微粒を生成させ、転動・回転の運動を粒子に与えることで粒の成長を促進する方法をいう。 Tumbling granulation and pan type, a drum type, it is rolled by the action of the stirring blade among container such as a vibration type, an aqueous solution or suspension containing a binder and the like while spraying with a spray, the particles and the particles to produce a fine by crosslinking formation between, it refers to a method of promoting grain growth by giving the motion of rolling and rotation to the particles.
δ型マンニトールを含有する添加剤を造粒する場合、攪拌造粒法あるいは流動層造粒法などの湿式造粒法を用いるのが好ましく、特に流動層造粒法を用いるのが好ましい。 If granulating additive containing a δ type mannitol, it is preferable to use a wet granulation method such as agitation granulation method or a fluidized bed granulation method, preferably in particular to use a fluidized bed granulation method.
攪拌造粒法を用いる場合、例えば、δ型マンニトール、必要により結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースや他の添加剤（例、上記に例示した結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤など）を固形分として攪拌造粒機（例えば、バーチカルグラニュレーター、ポニーミキサー等）に仕込み、δ型マンニトールおよび／または結合剤などの水性溶媒（例、水；メタノール、エタノールなどの低級アルコール；アセトン；あるいはこれらの混合溶媒など。）溶液（好ましくは水溶液）あるいは懸濁液を添加、練合、乾燥することによって乾燥造粒物を得ることができる。 When using a stirring granulation method, for example, [delta] type mannitol, required by crystalline cellulose and / or low-substituted hydroxypropyl cellulose or other additives (e.g., binders exemplified above, sour agents, foaming agents, artificial sweetening , flavoring, lubricants, coloring agents, stabilizers, excipients, charged into disintegrants etc.) mixing granulator as solids (e.g., vertical granulator, pony mixer), [delta] type mannitol and / or an aqueous solvent, such as binding agents (e.g., water; acetone; lower alcohols such as methanol and ethanol. etc., or a mixed solvent thereof) solution (preferably aqueous) or suspension added, kneaded, followed by drying it is possible to obtain a dry granulated product.
攪拌造粒は、δ型マンニトールおよび／または結合剤などを含む溶液を、固形分として仕込んだ添加剤組成物に添加する工程、練合工程と乾燥工程を有する。 Stirring granulation, adding to the solution, the additive composition was charged as a solid content, including δ-type mannitol and / or binder, having a kneading step and the drying step.
δ型マンニトールおよび／または結合剤などを含む溶液を、固形分として仕込んだ添加剤組成物に添加する工程では、結合剤などを含む溶液を約３００〜約３０００ｇ／分（好ましくは、約５００〜約２５００ｇ／分）の添加速度で、添加剤全量に対して約２〜約１０重量％の量を添加するのが好ましい。 A solution including δ-type mannitol and / or binders, in the step of adding the additive composition were charged as a solid, a solution of about 300 to about 3000 g / min (preferably a, including binders, from about 500 at an addition rate of about 2500 g / min), preferably added in an amount of from about 2 to about 10% by weight relative to the additive total amount. 例えば、練合にバーチカルグラニュレーターを用いる場合、約120kg仕込みで、回転数約100〜約500rpm、好ましくは約200rpm程度で練合時間約３〜約３０分、好ましくは約５〜約１５分程度練合すればよく、ポニーミキサーを用いる場合、同程度の仕込み量で、練合時間約３〜約６０分、好ましくは約１５〜約３０分程度練合すればよい。 For example, when using the vertical granulator in kneading, about 120kg A charge of about 100 to about 500rpm rotational speed, preferably kneading time of about 3 to about 30 minutes at about 200 rpm, preferably about 5 to about 15 minutes may be kneaded, the case of using a pony mixer, in charge of the same degree, kneading time of about 3 to about 60 minutes, preferably it may be from about 15 to about 30 minutes to kneading. 練合の終点は消費電力で判断してもよい。 The end of the kneading may be determined by the power consumption.
攪拌造粒法におけるδ型マンニトールおよび／または結合剤などを含む溶液および固形分として仕込む添加剤組成物の例を以下に示す。 An example of an additive composition to be charged as a solution and solids including δ-type mannitol and / or binding agent in agitation granulation method below.
[δ型マンニトールなどを含む溶液] [Solution including δ-type mannitol]
例： Example:
δ型マンニトール：溶液中の溶質全量に対し約１０〜約１００重量部 水：δ型マンニトール１に対し、約６〜約２０重量部 δ type mannitol: about 10 to about 100 parts by weight of water to solute the total amount of the solution: For δ-type mannitol 1, about 6 to about 20 parts by weight
[固形分として仕込む添加剤組成物] Additive composition charged as solids]
例１： Example 1:
δ型マンニトール：固形分として仕込む添加剤全量に対し約５〜約９８重量部 結晶セルロース：固形分として仕込む添加剤全量に対し約１〜約５０重量部 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：固形分として仕込む添加剤全量に対し約１〜約５０重量部 例２： δ type mannitol: about 5 to about 98 parts by weight crystalline cellulose to additive total amount to be charged as a solid matter content of about 1 to about 50 parts by weight low-substituted hydroxypropylcellulose to additives the total amount to be charged as a solid: charged as solids additives entire amount to about 1 to about 50 parts by weight example 2:
δ型マンニトール：固形分として仕込む添加剤全量に対し約５〜約９８重量部 結晶セルロース：固形分として仕込む添加剤全量に対し約１〜約５０重量部 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：固形分として仕込む添加剤全量に対し約１〜約５０重量部 崩壊剤（例：クロスポビドンなど）：固形分として仕込む添加剤全量に対し約０．１〜約２０重量部 流動層造粒法を用いる場合、例えば、δ型マンニトール、必要により結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースや他の添加剤（例、上記に例示した結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤など）を固形分として流動層造粒機に仕込み、δ型マンニトールおよび／または結合剤などの水性溶媒（例、水；メタノ δ type mannitol: about 5 to about 98 parts by weight crystalline cellulose to additive total amount to be charged as a solid matter content of about 1 to about 50 parts by weight low-substituted hydroxypropylcellulose to additives the total amount to be charged as a solid: charged as solids additives entire amount to about 1 to about 50 parts by weight disintegrant (e.g., cross povidone): If respect additives the total amount to be charged as a solid content is used from about 0.1 to about 20 parts by weight fluidized bed granulation method, for example, , [delta] type mannitol, required by crystalline cellulose and / or low-substituted hydroxypropyl cellulose or other additives (e.g., binders exemplified above, sour agents, foaming agents, artificial sweeteners, fragrances, lubricants, coloring agents, stabilizers, excipients, aqueous solvent (eg, such as charged in a fluidized bed granulator, [delta] type mannitol and / or binders disintegrating agents and the like) as a solid, water; methanol ール、エタノールなどの低級アルコール；アセトン；あるいはこれらの混合溶媒など。）溶液（好ましくは水溶液）あるいは懸濁液を噴霧、乾燥することによって乾燥末を得ることができる。 Acetone; Lumpur, lower alcohols such as ethanol. Etc., or a mixed solvent thereof) solution (preferably can obtain dry powder by aqueous solution) or suspension spray dried.
流動層造粒は、δ型マンニトールおよび／または結合剤などを含む溶液を、固形分として仕込んだ添加剤組成物に噴霧する工程と乾燥工程を有する。 Fluidized bed granulation, a solution including δ-type mannitol and / or binder, having a step and the drying step of spraying the additive composition were charged as a solid.
噴霧する工程では、δ型マンニトールおよび／または結合剤などを含む溶液を約３００〜約３０００ｇ／分（好ましくは、約５００〜約２５００ｇ／分）の供給速度で、添加剤全量に対して噴霧する添加剤として約２〜約１０重量％の量を噴霧するのが好ましい。 The spray to process, such as a solution of about 300 to about 3000 g / min (preferably, from about 500 to about 2500 g / min) containing the δ-type mannitol and / or binder at a feed rate of, spraying against additive total amount preferred for spraying an amount of from about 2 to about 10 weight percent additive.
噴霧する工程中における流動条件は、給気温度約６０〜約１２０℃（好ましくは、約７０〜約１１０℃）、給気量約５〜約７０ｍ ３ ／分（好ましくは約１０〜約６０ｍ ３ ／分）である。 Flow conditions in the step of spraying is from about 60 to about 120 ° C. The supply air temperature (preferably, from about 70 to about 110 ° C.), the air supply amount from about 5 to about 70m 3 / min (preferably about 10 to about 60 m 3 a / min).
流動層造粒法におけるδ型マンニトールおよび／または結合剤などを含む溶液を、δ型マンニトール、必要により結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースや他の添加剤組成物に噴霧する工程における原料組成、仕込み組成の一例を示す。 Raw material in the step of spraying a solution including [delta] type mannitol and / or binder in a fluidized bed granulation method, [delta] type mannitol, microcrystalline cellulose and / or low-substituted hydroxypropyl cellulose or other additive composition necessary composition, an example of a charge composition. これらはあくまで一例であって、さらに必要に応じて上記した結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤などを含んでいてもよい。 These are merely examples, further binder described above optionally sour agents, foaming agents, artificial sweeteners, fragrances, lubricants, coloring agents, stabilizers, excipients, and the like disintegrating agent it may be Idei.
流動層造粒法におけるδ型マンニトールなどを含む溶液および固形分として仕込む添加剤組成物の例を以下に示す。 Examples of the additive composition to be charged as a solution and solids including δ-type mannitol in a fluidized bed granulation method described below.
δ型マンニトール：固形分として仕込む添加剤全量に対し約５〜約９８重量部 結晶セルロース：固形分として仕込む添加剤全量に対し約１〜約５０重量部 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：固形分として仕込む添加剤全量に対し約１〜約５０重量部 δ type mannitol: about 5 to about 98 parts by weight crystalline cellulose to additive total amount to be charged as a solid matter content of about 1 to about 50 parts by weight low-substituted hydroxypropylcellulose to additives the total amount to be charged as a solid: charged as solids about 1 to about 50 parts by weight per additive total amount
例２： Example 2:
δ型マンニトール：固形分として仕込む添加剤全量に対し約５〜約９８重量部 結晶セルロース：固形分として仕込む添加剤全量に対し約１〜約５０重量部 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：固形分として仕込む添加剤全量に対し約１〜約５０重量部 崩壊剤（例：クロスポビドンなど）：固形分として仕込む添加剤全量に対し約０．１〜約２０重量部 δ type mannitol: about 5 to about 98 parts by weight crystalline cellulose to additive total amount to be charged as a solid matter content of about 1 to about 50 parts by weight low-substituted hydroxypropylcellulose to additives the total amount to be charged as a solid: charged as solids additives entire amount to about 1 to about 50 parts by weight disintegrant (e.g., cross povidone): for additives the total amount to be charged as a solid content from about 0.1 to about 20 parts by weight
流動層造粒法あるいは攪拌造粒法により乾燥末を製造した後に、得られた添加剤乾燥末をそのまま次工程に用いてもよいし、整粒してもよい。 After preparing the dry powder by fluidized bed granulation method or agitation granulation method, to the resulting additive dry powder may be used directly in the next step may be sieved.
流動層造粒法あるいは攪拌造粒法における乾燥工程では、造粒中の水分をコントロールすることが重要である。 The drying step in the fluidized bed granulation method or agitation granulation method, it is important to control the moisture in the granulation. 造粒中の水分は平衡相対湿度(equilibrium relative humidity; ERH)を指標に確認することができる。 Moisture in the granulation equilibrium relative humidity; it is possible to confirm the index (equilibrium relative humidity ERH). ここで、一般に環境中の水分量の指標として、平衡相対湿度が用いられるが、これは、ある相対湿度（湿度環境下）におかれた物質あるいは、組成物の平衡に達した湿度指標である。 Here, generally as an index of moisture content in the environment, but the equilibrium relative humidity is used, which is placed a material or a certain relative humidity (humidity environment) is the humidity indicator has been reached equilibrium composition . 平衡相対湿度とは、物質あるいは組成物のもつ水分量の指標としても用いられ、いわゆる水分活性（「水分活性（Aw）」とはwater activityでありmobile waterを意味する。参考文献 Pharmaceutical Research, Vol.8, No.3,1991(p292-p297), DR Heidemann and PJ Jarosz）の100倍の値を意味する。 The equilibrium relative humidity, also used as an indicator of water content with a substance or composition, the so-called water activity ( "water activity (Aw)" means a mobile water is water activity. References Pharmaceutical Research, Vol .8, No.3,1991 (p292-p297), means 100 times the value of DR Heidemann and PJ Jarosz). 当該平衡相対湿度は、例えばロトロニック水分活性測定装置（Rotronic AG製）により測定できるが、この限りではない。 The equilibrium relative humidity can be measured, for example by Rotoronikku water activity measuring apparatus (manufactured by Rotronic AG) but not limited thereto.
本発明の製造法において、「δ型マンニトールを含有する添加剤」を造粒する場合には、造粒中のＥＲＨが約７０〜１００％と高い水分レベルで造粒することが望ましい。 In the production process of the present invention, in the case of granulating the "additive containing a δ type mannitol" is preferably ERH in granulation is granulated with about 70% to 100% and high water levels.
乾燥は、製剤によっても異なるが、例えば真空乾燥の場合、約４０℃で約１０〜約２０時間行えばよい。 Drying varies depending formulations, for example in the case of vacuum drying may be performed at about 40 ° C. to about 10 to about 20 hours. 流動層乾燥であれば、給気量約30〜約60Nm 3 /min、給気温度約80〜100℃、乾燥終了排気温度が約40〜約60℃の条件で実施できる。 If fluidized bed drying, air supply amount from about 30 to about 60 Nm 3 / min, supply air temperature of about 80 to 100 ° C., the end of drying the exhaust temperature can be carried out under conditions of from about 40 to about 60 ° C..
「被覆された核を含む細粒」は、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、生理活性物質および賦形剤で被覆し、さらに水溶性高分子を含む被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニトール（β型マンニトールであっても、δ型マンニトールであってもよく、それらの混合物であってもよい）で被覆して細粒を得、得られた細粒とδ型マンニトールを含有する添加剤とを混合し、成形する方法等が挙げられる。 "Fine containing coated core particle", for example, a core containing crystalline cellulose and lactose is coated with the physiologically active substance and excipients, the composition was further coated with a coating layer containing a water-soluble polymer the resulting, the resulting composition was coated with an enteric coating layer containing polyethylene glycol, and coated with an enteric coating layer containing triethyl citrate, and coated with an enteric coating layer containing polyethylene glycol, further addition of mannitol (even β type mannitol, may be a δ-type mannitol, a mixture thereof may also be) coated with to give fine granules, containing the resultant fine and δ-type mannitol the agent are mixed, and a method of molding.
「成形」は、例えば口腔内崩壊性固形製剤が錠剤（すなわち、口腔内崩壊錠）である場合、単発錠剤機（菊水製作所製）、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）などを用い、０．５〜３ｔｏｎ／ｃｍ ２ 、好ましくは１〜２ｔｏｎ／ｃｍ ２の圧力で打錠することにより行われる。 "Shaping" is, for example orally disintegrating solid preparation is tablets (i.e., the orally disintegrating tablet), then single tablet machine (Kikusui Seisakusho), using a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho), 0 .5~3ton / cm 2, is preferably carried out by tableting with a pressure of 1~2ton / cm 2.
「乾燥」は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。 "Drying", for example, vacuum drying, may be by any method used for drying the formulation general or fluidized bed drying.
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、ＥＲＨ30％以下で乾燥状態を管理することが望ましい。 Orally disintegrating solid preparation of the present invention, it is desirable to manage the dry state with less ERH30%.
混合は、一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒などにより行われる。 Mixing is generally mixed method used, for example mixing, kneading is performed by such granulation. 混合は、例えばバーチカルグラニュレーターＶＧ１０［パウレック社製］、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ［パウレック社製］、転動流動型コーティング造粒機ＭＰ−１０、ＭＰ−４００［パウレック社製］などの装置を用いて行われる。 Mixing, for example vertical granulator VG10 [manufactured by Powrex Corp.], universal kneader (manufactured by Hata Iron Works), fluidized bed granulator LAB-1, FD-3S [manufactured by Powrex Corp.], tumbling fluidized type coating granulation machine MP-10, MP-400 [manufactured by Powrex Corp.] is performed using a device such as.
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、例えば、上記δ型マンニトールを使用して造粒した添加剤、被覆された核を含む細粒および必要によりその他の添加剤を混合し、打錠することによって製造することができる。 Orally disintegrating solid preparation of the present invention, for example, the additive was granulated using the δ type mannitol, a mixture of other additives fine and need to include a coated nuclear, tableted it can be produced by.
打錠方法は特に限定されないが、例えば特開２００３−０８１８１４に記載の方法に準じて打錠することができ、好ましくは打錠温度約２５℃〜約６０℃で打錠するのが好ましい。 Although tableting method is not particularly limited, for example, Japanese can be tableted according to the method described in 2003-081814, preferably to a tableting a temperature of about 25 ° C. ~ about 60 ° C..
本明細書において「被覆」とは、被覆される対象（例、核）の表面全体を被覆する場合に限らず、部分的に被覆する場合、あるいは吸着または吸収されていている場合も含む意味に用いる。 The term "coating" as used herein, subject to be coated (eg, nuclear) is not limited to the case of coating the entire surface of the case partially covers, or sense to include the case that has been adsorbed or absorbed used.
「球状」とは、真球状に限らず、断面楕円状、なす型状、液滴状などの曲面を有する形状も含む意味に用いる。 The term "spherical" is not limited to spherical, elliptical sectional shape, eggplant type shape, it is used to mean shapes including having a curved surface such as droplets.
「平均粒径」とは、特に断りのない限り、体積基準メジアン径（メジアン径：累積分布５０％相当粒子径）を示す。 "Average particle diameter" and, unless otherwise specified, volume-based median diameter: shows a (median diameter cumulative distribution 50% equivalent particle diameter). その測定方法としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ ＲＯＤＯＳ（Sympatec社（ドイツ）製）を用いる方法が挙げられる。 As the measuring method, for example, a laser diffraction type particle size distribution measuring method can be cited, as specific examples, a method of using a laser diffraction type particle size distribution measuring device HEROS RODOS (Sympatec GmbH, Ltd.) and the like.
本発明における「細粒」は、口中でのザラツキ感や違和感を感じさせないために、その平均粒径は４００μｍ以下であるのが好ましい。 "Fine granules" in the present invention, in order not feel roughness and discomfort in the mouth, preferably the average particle diameter is 400μm or less. さらに好ましい平均粒径は、３００〜４００μｍである。 The average particle diameter of more preferred is 300-400.
該「細粒」の平均粒子径ではなく、最大の粒子の大きさを規定する場合には、粒径が実質的に４２５μｍ以下、好ましくは実質的に４００μｍ以下である。 Not an average particle diameter of the "fine", when defining the size of the largest particles, particle size substantially 425μm, preferably less than or equal to substantially 400 [mu] m. 好ましい範囲は、粒径が実質的に３００〜４２５μｍ、さらに好ましくは実質的に３００〜４００μｍである。 The preferred range is a particle size of substantially 300～425Myuemu, more preferably substantially 300-400.
「粒径が実質的に４２５μｍ以下である」および「粒径が実質的に４００μｍ以下である」の「実質的に」の意味は、不可避的に混入する粒子である限り、それぞれ上記範囲を外れる粒子径の粒子を少量（５重量％以下）含んでいてもよいことを意味する。 The meaning of "substantially" in the "particle size is less than substantially 425μm," and "the particle diameter is less than substantially 400μm," unless a particle which inevitably mixed, respectively outside the above range It means that particles with a particle size may contain a small amount (5 wt% or less).
上記「細粒」は、隠蔽剤として、例えば、酸化チタン等を含有していてもよい。 The "fine granules" as masking agent, for example, may contain titanium oxide.
本発明の「口腔内崩壊錠」は、錠剤の直径を５〜２０ｍｍ、好ましくは７〜１５ｍｍ、さらに好ましくは８〜１３ｍｍにすると、服用の取り扱いが有利となる。 "Orally disintegrating tablet" of the present invention, 5 to 20 mm diameter tablets, preferably 7 to 15 mm, further preferably in 8～13Mm, handling of dosage is advantageous.
かくして得られる本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、口腔内あるいは水中での速やかな崩壊性あるいは溶解性、および適度な製剤強度を示す。 Orally disintegrating solid preparation of the present invention thus obtained show a rapid disintegration or solubility, and appropriate preparation strength buccal or water. さらに、本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、粉っぽさが改善され、口当たりが良い。 Furthermore, orally disintegrating solid preparation of the present invention, an improved chalkiness, mouthfeel is good.
本発明の口腔内崩壊性固形製剤の口腔内崩壊時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で固形製剤が完全に崩壊するまでの時間）は、通常９０秒以内、好ましくは１分以内、より好ましくは５〜５０秒、さらに好ましくは５〜４０秒、特に好ましくは５〜３５秒である。 Oral disintegration time of the orally disintegrating solid preparation of the present invention (the time until the solid preparation in saliva in the oral cavity of healthy adult men and women is complete disintegration) is usually within 90 seconds, preferably within 1 minute , more preferably 5 to 50 seconds, more preferably 5 to 40 seconds, particularly preferably from 5 to 35 seconds.
本発明の速崩壊性固形製剤の水中崩壊時間は、通常９０秒以内、好ましくは１分以内、より好ましくは５〜４０秒、さらに好ましくは５〜３０秒、特に好ましくは５〜２５秒である。 Water disintegration time of rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is usually within 90 seconds, preferably within 1 minute, more preferably 5 to 40 seconds, more preferably 5 to 30 seconds, particularly preferably 5 to 25 seconds .
また、本発明の速崩壊性固形製剤の強度（錠剤硬度計による測定値）は、通常約１０Ｎ〜約１５０Ｎ（約１ｋｇ〜約１５ｋｇ）である。 Further, (measured by a tablet hardness tester) strength rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is usually about 10N~ about 150 N (about 1kg~ about 15 kg).
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、特に口腔内崩壊錠として有用であり、水なしで、または水とともに服用される。 Orally disintegrating solid preparation of the present invention are particularly useful as an oral disintegrating tablet is taken without water or together with water. 服用方法としては、（１）口に含みそのまま飲み込まず少量の水、または水なしで口腔内の唾液で溶解または崩壊させて服用する方法、または（２）水とともにそのまま飲み込んで服用する方法が挙げられる。 As taking method, include a method of taking swallow it with as little water or method taking dissolving or disintegrate without water in the saliva in the mouth, without swallowing or (2) water, wherein (1) the mouth It is. また、錠剤を水で溶解または崩壊させた後、服用してもよい。 Further, after dissolving or disintegrate the tablet with water, it may be taken.
本発明の口腔内崩壊性固形製剤（特に、口腔内崩壊錠）は、（ａ）水なしで服用する必要が多い場合、また（ｂ）錠剤を飲み込むことが困難な患者が服用する場合、または（ｃ）通常の錠剤なら喉に詰まらせてしまう恐れのある高齢者や子供が服用する場合などに有利に用いられる。 Orally disintegrating solid preparation of the present invention (particularly, orally disintegrating tablet) is, (a) if need be taken without water is large, also (b) when taking a patient have difficulty swallowing tablets, or (c) is advantageously used in a case where the normal elderly and children that may tablet if clog the throat to take.
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト等）に対して、経口的に安全に投与することができる。 Orally disintegrating solid preparation of the present invention may be administered a mammal (eg, mouse, rat, rabbit, cat, dog, cow, horse, monkey, human, etc.) with respect to, orally safely.
該口腔内崩壊性固形製剤の投与量は、医薬成分、投与対象、疾患の種類等により異なるが、医薬成分としての投与量が有効量となる範囲から選択すればよい。 The dose of the orally disintegrating solid preparation, the pharmaceutical composition varies depending on the subject of administration, type of disease, it can be selected from the range dose of the pharmaceutically active ingredient is an effective amount.
例えば医薬成分がランソプラゾールである場合、本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群等）、胃炎、逆流性食道炎等の治療および予防；Ｈ． For example, if the pharmaceutical component is lansoprazole, orally disintegrating solid preparation of the present invention, peptic ulcer (e.g., gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison (Zollinger-Ellison) syndrome), gastritis, reflux treatment and prevention of such sexual esophagitis; H. ピロリ除菌あるいは除菌の補助；消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制；侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制；非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防；麻酔前投与等に有用であり、その投与量は、成人１人（６０ｋｇ体重）あたり、ランソプラゾールとして０．５〜１５００mg／日、好ましくは５〜１５０mg／日である。 Aid of pylori eradication or eradication; peptic ulcer, acute stress ulcer and hemorrhagic gastritis by upper gastrointestinal bleeding suppression; invasive stress (cerebrovascular requiring major surgery and intensive care requiring intensive management after surgery disorders, head trauma, multiple organ failure, the inhibition of upper gastrointestinal hemorrhage due to stress) resulting from extensive burns; treatment and prevention of ulcer caused by non-steroidal anti-inflammatory agent; treatment of hyperacidity and ulcer due to postoperative stress and prevention; useful to preanesthetic administration, etc., the dosage per adult human (60 kg body weight), 0.5~1500mg / day as lansoprazole, preferably 5 to 150 mg / day.
以下に、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。 The following be described in more detail the present invention by way of examples and test examples, which are not intended to limit the present invention.
なお、特記しない限り、以下の％は重量％を示す。 Incidentally, unless otherwise specified, the following percentages are by weight.
錠剤の硬度は、下記試験法によって測定した。 Tablet hardness was measured by the following test methods.
１）硬度試験 錠剤硬度計（富山産業（株）製）を用いて測定した。 1) it was determined using a hardness test The tablet hardness meter (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.). 試験は１０回行い、その平均値を示す。 The test was carried out 10 times, indicating the average value.
（１）有核散剤の製造 ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）４１.５８ｋｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−４００型〕に入れ、定常状態の排気温度が約３１℃になるよう送風温度をコントロールし、タンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.４ｋｇ／分となるように、予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。 (1) nucleated powders produced Nonpareil 105 (trade name) (particle diameter 100-200 [mu] m) 41.58Kg a tumbling fluidized-type coating granulator [manufactured by Powrex Corp., MP-400 type] was placed in the exhaust of the steady-state temperature is controlled blast temperature to be about 31 ° C., in a tangential spray method, so that the feed rate of 1.4 kg / min were sprayed coating bulk solution having the following composition was previously prepared. 規定量２５７.６ｋｇのバルク液を噴霧した時点で、引き続き（２）の下掛けフィルム有核散剤の製造に移行した。 Once sprayed with the bulk solution of the specified amount 257.6Kg, it has shifted subsequently to the production of lower hook film nucleated powders (2).
［バルク液］ Bulk liquid]
（２）下掛フィルム有核散剤の製造 上記（１）の有核散剤の製造に引き続き、定常状態の排気温度が約４１℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.２ｋｇ／分となるように噴霧した。 (2) Shimogaka Film Following the preparation of nucleated powders nucleated powders prepared above (1), to control the blowing temperature so that the exhaust temperature of the steady-state of about 41 ° C., Shimogaka the following composition was previously prepared the film was in a tangential spray method, and spraying so that the feed rate of 1.2 kg / min. 規定量１３２.０ｋｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を約１１分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、下掛フィルム有核散剤１３２ｋｇを得た。 Stop the spray at the time of the sprayed film was defined amounts 132.0Kg, as after drying of about 11 minutes, sieved through a No. 42 round sieve (350 .mu.m) and No. 100 round sieve (150 [mu] m), lower to obtain a hanging film nucleated powders 132kg.
［下掛フィルム液］ [Shimogaka film solution]
（３）腸溶性有核散剤の製造 上記（２）の下掛フィルム有核散剤４４.０ｋｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−４００型〕に入れ、定常状態の排気温度が約４２℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.０５ｋｇ／分となるように、規定量５４.６ｋｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。 (3) Enteric nucleated powders prepared above (2) of Shimogaka film nucleated powders 44.0kg a tumbling fluidized-type coating granulator [manufactured by Powrex Corp., MP-400 type] was placed in the exhaust of the steady-state temperature is controlled blast temperature to be about 42 ° C., enteric film solution having the following composition was prepared in advance (a) in a tangential spray method, so that the feed rate of 1.05 kg / min, defined amounts 54. It was sprayed with an enteric film solution 6 kg.
［腸溶性フィルム液（Ａ）］ [Enteric film solution (A)]
引き続き、定常状態の排気温度が約４２℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ｂ）をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.００ｋｇ／分となるように、規定量２０１.６ｋｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。 Subsequently, to control the blowing temperature so that the exhaust temperature of the steady-state of about 42 ° C., enteric film solution having the following composition was prepared in advance (B) in a tangential spray method, so that a feed rate of 1.00 kg / min in and sprayed with enteric film solution defined amounts 201.6Kg.
［腸溶性フィルム液（Ｂ）］ [Enteric film solution (B)]
引き続き、定常状態の排気温度が約４２℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した上記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.０５ｋｇ／分となるように、規定量２７.３ｋｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。 Subsequently, to control the blowing temperature so that the exhaust temperature of the steady-state of about 42 ° C., enteric film solution previously prepared above composition (A) is tangential spray method, so that a feed rate of 1.05 kg / min in and sprayed with enteric film solution of a specified amount 27.3 kg.
（４）β型マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造 上記（３）に引き続き、定常状態の排気温度が約４２℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度０.６４ｋｇ／分となるように噴霧した。 (4) Following the β-type mannitol overcoated enteric nucleated powders prepared above (3), exhaust temperature steady state to control the blowing temperature to be about 42 ° C., the film solution having the following composition was prepared in advance in the tangential spray method, was sprayed so that the feed rate of 0.64kg / min. 規定量２９.４ｋｇを噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を続け排気温度が６５℃に達した後、冷却した。 Stop the spray when a predetermined amount 29.4kg were sprayed, after it exhaust temperature continues to dry reached 65 ° C., and cooled. これを、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）を用いて篩過し、１０６ｋｇのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。 This was sieved using a No. 35 round sieve (420 [mu] m) and 60 degree in a round sieve (250 [mu] m), to obtain an overcoat enteric nucleated powders 106 kg.
得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、３４０μｍであった。 The average particle diameter of the obtained overcoating enteric nucleated powders was 340 .mu.m.
［フィルム液］ Film solution]
（５）添加剤造粒末の製造 流動層造粒乾燥機〔フロイント社製、ＦＬＯ−Ｎ−１２０型〕に粉砕δ型マンニトール８４．６８ｋｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ―３３）１２．４８ｋｇ、結晶セルロース１２．４８ｋｇ、クロスポビドン６．２４ｋｇ、アスパルテーム１．２４８ｋｇをいれ、給気温度を９５℃から段階的に７０℃まで下げ、給気量２２ｍ ３ ／分で流動させ、δ型マンニトール３．７４４ｋｇ、無水クエン酸１．２４８ｋｇを精製水２８．２９ｋｇに溶解させた液を供給速度２０００ｇ／分で全量噴霧し、噴霧終了後に排気温度が５５℃になるまで乾燥を行い乾燥末を得た。 (5) Additives granulated powder manufacturing fluidized bed granulation dryer [Freund Corporation, FLO-N-120 type] in grinding δ type mannitol 84.68Kg, low-substituted hydroxypropylcellulose (LH-33) 12. 48 kg, crystalline cellulose 12.48Kg, crospovidone 6.24Kg, put aspartame 1.248Kg, lowering the supply air temperature from 95 ° C. stepwise to 70 ° C., to flow in Kyukiryou 22m 3 / min, [delta] type mannitol resulting 3.744Kg, to the total amount sprayed a solution obtained by dissolving anhydrous citric acid 1.248kg purified water 28.29kg at a feed rate 2000 g / min, exhaust temperature after the completion of spraying is a dry powder followed by drying to a 55 ° C. It was. 得られた乾燥末をスクリーンサイズ１．５７５ｍｍφのコーミル〔クワドロ製〕で整粒し添加剤造粒末を得た。 The obtained dry powder was sieved with Comil screen size 1.575mmφ [manufactured by Quadro] to obtain an additive granulated powder.
（６）混合末の製造 上記（４）のオーバーコート腸溶性有核散剤１０８．０ｋｇと上記（５）の添加剤造粒末１１７．４ｋｇおよびフレーバー（STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニッヒ（株））０．１８ｋｇをタンブラー混合機〔昭和化学機械工作所製、ＴＭ−１０００型〕に入れ、回転数１０ｍｉｎ −１で１０分間混合を行い、ステアリン酸マグネシウム２．４ｋｇを加え更に回転数５ｍｉｎ −１で２分間混合を行い混合末を得た。 (6) mixed powder of additive granulated powder 117.4kg of manufacturing the above-mentioned (4) overcoat enteric nucleated powders 108.0kg and (5) and flavor (STRAWBERRY DURAROME, Japan Firmenich Inc.) 0. 18kg a tumbler mixer [Showa chemical machinery Ltd., TM-1000 type] placed in, and mixed and 10 minutes at a rotation speed 10min -1, 2 minutes further at a rotational speed 5min -1 adding magnesium stearate 2.4kg mixing was carried out to give a mixed powder.
（７）口腔内崩壊錠の製造 上記の混合末２０ｋｇをロータリー式打錠機〔菊水製作所製、リブラII型〕を用いて、１錠５７０ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧が約２２ｋＮ／杵、約３０ｋＮ／杵、約３９ｋＮ／杵になるように臼温度を４７℃にして加温打錠した。 (7) orally disintegrating tablets rotary tableting machine mixed powder 20kg of Production of [Kikusui Seisakusho Ltd., Libra type II] with, one tablet 570 mg, tableting pressure in punch 12mmφ corner plane about 22kN / punch to about 30 kN / punch, and tablets warmed strokes with a mortar temperature of 47 ° C. to be about 39KN / punch.
（８）加温打錠による効果 得られた錠剤の硬度は表１の通りであった。 (8) Hardness of tablets obtained effect warming tablet was as shown in Table 1. 表１には、上記（５）添加剤造粒末の製造において、δ型マンニトールに替えてβ型マンニトールを使用して製造した錠剤の硬度も示す。 Table 1, above (5) in the additive granules manufacturing, also shows the hardness of tablets prepared using a β-type mannitol in place of the δ-type mannitol.
表１に示したように、δ型マンニトールを使用することによって、β型マンニトール使用錠剤と比べて同程度の打錠圧での硬度を高めることができた。 As shown in Table 1, the use of δ-type mannitol, was able to increase the hardness of the same order of tableting pressure compared to the β-type mannitol using tablets.
医薬成分を含有する細粒と、 流動層造粒法により造粒された δ型マンニトールを含有する添加剤とを混合し、打錠することを特徴とする口腔内崩壊性固形製剤の製造法。 And fine containing pharmaceutical ingredients, fluidized bed mixing the additive containing the granulated δ type mannitol by granulation method, the preparation of orally disintegrating solid preparation, characterized by tableting.
δ型マンニトールを水性溶媒と接触させる工程を含むことを特徴とする請求項１記載の製造法。 Process of claim 1, characterized in that it comprises the step of a δ-type mannitol is contacted with an aqueous solvent.
δ型マンニトールを含有する添加剤が、さらに（ｉ）結晶セルロースおよび／または（ｉｉ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする請求項１記載の製造法。 Additives comprising δ-type mannitol further (i) crystalline cellulose and / or (ii) manufacturing method according to claim 1, characterized in that it contains a low-substituted hydroxypropylcellulose.
流動層造粒が、δ型マンニトールを溶解した溶液を噴霧する工程および乾燥工程を有することを特徴とする請求項１記載の製造法。 Fluidized bed granulation method as described in claim 1, characterized in that it comprises a step and a drying step of spraying a solution of δ-type mannitol.
溶液が水溶液である請求項４記載の製造法。 A process according to claim 4, wherein the solution is an aqueous solution.
流動層造粒法により乾燥末を製造した後に、得られた添加剤乾燥末を整粒することを特徴とする請求項１記載の製造法。 After preparing the dry powder by fluidized bed granulation method, process according to claim 1, wherein that the sizing additives dry powder obtained.
医薬成分が酸に不安定な生理活性物質である請求項１記載の製造法。 Process of claim 1 pharmaceutical ingredient is unstable physiologically active substance acid.
医薬成分がプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）である請求項１記載の製造法。 Process of claim 1 pharmaceutical ingredient is a proton pump inhibitor (PPI).
酸に不安定な生理活性物質がベンズイミダゾール系化合物またはその塩である請求項７記載の製造法。 Method according to claim 7 wherein labile physiologically active substance is a benzimidazole compound or a salt thereof to the acid.
ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾールもしくはその塩、またはその光学活性体である請求項９記載の製造法。 Benzimidazole compound is lansoprazole or a salt thereof, or process according to claim 9, wherein the optically active isomers thereof.
細粒の平均粒径が約４００μｍ以下である請求項１記載の製造法。 A process according claim 1, wherein an average particle diameter of the fine granules is about 400μm or less.
細粒中に塩基性無機塩を含有する請求項１１記載の製造法。 A process according to claim 11, wherein contains a basic inorganic salt in granules.
細粒が腸溶性被覆層で被覆された請求項１１記載の製造法。 A process according to claim 11, wherein coated with an enteric coating layer granules.
請求項１記載の製造法を用いて得られる口腔内崩壊性固形製剤。 Orally disintegrating solid preparation obtained by using the process according to claim 1, wherein.
強度（錠剤硬度計による測定値）が約１０Ｎ〜約１５０Ｎである請求項１４記載の口腔内崩壊性固形製剤。 Strength orally disintegrating solid preparation according to claim 14, wherein (measured by a tablet hardness tester) is about 10N~ about 150 N.
口腔内崩壊時間が９０秒以内である請求項１４記載の口腔内崩壊性固形製剤。 Orally disintegrating solid preparation according to claim 14, wherein the oral disintegration time is within 90 seconds.
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