Constâncio II, retomando suas políticas anteriores em prol dos arianos, baniu Atanásio de Alexandria mais uma vez. Ao exílio se seguiu, em 356, uma tentativa de prendê-lo durante uma vigília. O bispo deposto fugiu para o Alto Egito e se escondeu em diversos mosteiros e eremitérios entre monges e eremitas com quem havia mantido contato. Foi neste período que Atanásio completou sua obra "Quatro Orações contra os Arianos" se defendeu na "Apologia a Constâncio" e "Apologia por sua Fuga". A persistência do imperador em sua luta contra Atanásio combinada a relatos de perseguições contra os cristãos não-arianos pelo novo bispo de Alexandria, o ariano Jorge de Laodiceia, estimularam Atanásio a escrever a emotiva "História dos Arianos", na qual ele descreve Constâncio como o precursor do Anticristo .
Em 361, depois da morte do imperador, seguida logo depois pelo assassinato do tremendamente impopular Jorge, Atanásio retomou sua sé. No ano seguinte, ele convocou um novo concílio em Alexandria e o presidiu juntamente com Eusébio de Vercelli. Atanásio pediu união a todos os cristãos, mesmo que diferissem em questões de terminologia, preparando o caminho para sua definição do que seria a doutrina ortodoxa da Trindade. Porém, o concílio também tratou dos que negavam a divindade do Espírito Santo, a alma humana de Cristo e a divindade de Cristo. Acordaram-se medidas leves contra os bispos que se arrependeram, mas penas severas foram decretadas contra os principais líderes dos grandes movimentos heréticos] .
No mesmo ano, o novo imperador Juliano, conhecido por sua rejeição ao cristianismo, ordenou que Atanásio deixasse Alexandria novamente. Ele seguiu para o Alto Egito e lá ficou até a morte do imperador em 363.