Durante 24 anos, apesar das escapadas de Henrique, o casamento se manteve. Frustrado por não ter um filho que o sucedesse no trono (Catarina teve apenas uma filha, Maria I – a Bloody Mary, ou Maria Sanguinária, que sucedeu o pai), o rei inglês decidiu-se pela separação. O Vaticano, no entanto, temeroso da reação da Espanha, recusou o pedido de divórcio. Depois de muitas idas e vindas, Henrique VIII rompeu com a Igreja Católica e instituiu o Anglicanismo (que não considera o matrimônio como um sacramento).
Entre os documentos mais adornados dos arquivos secretos do Vaticano, guarnecido por 80 selos vermelhos, é uma carta dos bispos ingleses, um pedido para que Clemente VII intercedesse em favor do divórcio. O manuscrito, que não foi atendido pela Santa Sé, só foi reencontrado em 1926, oculto embaixo de uma pesada cadeira em uma câmara do Vaticano.