Os jogadores atravessarão nove capítulos para completar a história principal, enfrentando diversos Super-Vilões na tentativa de derrotar o Doutor Destino, que está em posse do Cubo Cósmico. Assim que seus planos forem frustrados, os gamers poderão atravessar a Ponte do Arco-Íris para ter novas aventuras em Asgard, o reino de Thor e Loki, introduzida na primeira expansão do jogo.
Os jogadores podem trocar livremente entre os personagens de sua coleção, a qualquer hora e em qualquer lugar. Cada personagem possui suas próprias habilidades e super-poderes, que os jogadores podem personalizar com pontos recebidos a cada nível. Conforme progridem no game, novas atividades serão desbloqueadas, como a Midtown Patrol – um desafio interminável contra hordas gigantescas de inimigos e grupos de super-vilões ultrapoderosos – Fire & Ice PVP, S.H.I.E.L.D. Holo Sim, Surtur Raid e muito, muito mais.