Fruto de uma das experiências das Umbrella Corporation, Alice (Milla Jovovich) acorda misteriosamente em outra realidade, como se nada tivesse acontecido no planeta Terra. Mas as sequelas do vírus T logo aparecem na forma de zumbis famintos por carne humana e ela se vê, novamente, fazendo parte de um novo experimento. Dentro das instalações da terrível corporação, a guerreira descobre que um antigo inimigo pode estar por trás de um plano para salvar não só ela, mas também seus antigos companheiros de luta, como Ada (Binbing Li), entre outros. Agora reunidos, eles lutarão lado a lado num combate sangrento, que os levará a uma importante e inacreditável revelação. Só existe um problema, Jill Valentine (Sienna Gillory) e Rain Ocampo (Michelle Rodriguez), sob as ordens da poderosa Rainha Vermelha, não estão dispostas a facilitar as coisas para o grupo, que ainda por cima correrá contra o tempo.
Alice (Milla Jovovich) é a única sobrevivente do que era para ter sido a última chance da humanidade de lutar contra os mortos-vivos. Agora, ela precisa retornar para o lugar onde todo o pesadelo começou – a Colmeia, em Racoon City, onde a Umbrella Corp está unindo forças para uma última batalha contra os sobreviventes do apocalipse.