A quarta temporada começa com o retorno de Cory e Eric de sua viagem. Nesta temporada, Eric se vê confrontado com a vida depois do ensino médio. Depois de ter alguns empregos e conhecer pessoas que lhe ensinam lições interessantes, Eric decide retomar o SAT e tentar a faculdade novamente. O patriarca dos Matthews, Alan (William Russ), decide deixar o emprego e abrir uma loja de artigos esportivos com Eric como parceiro. A mãe de Topanga é transferida em seu trabalho para Pittsburgh, a mais de 480 km da Filadélfia. As notícias devastam Cory, mas Topanga foge de sua nova casa e volta para a Filadélfia. Os pais de Topanga decidem que ela pode viver com tia Prudence (Olivia Hussey) na Filadélfia até que ela se forme. A mãe de Shawn retorna por um breve período, mas depois sai novamente em circunstâncias desconhecidas em algum momento entre a temporada 4 e a temporada 6. Mais tarde, naquele ano escolar, Turner sofre um grave acidente de moto no qual quase morre.
Na quinta temporada, Eric sai da casa de seus pais e começa a faculdade na fictícia Universidade Pennbrook. Ele se muda para um apartamento com Jack (Matthew Lawrence), que acaba por ser meio-irmão de Shawn. Shawn mostra claramente seu ódio por Jack e se recusa a morar com ele, porque estava chateado por Jack nunca ligar ou saber se Shawn e seu pai estavam bem (Shawn finalmente descobre que Jack nunca recebeu nenhuma das cartas de Shawn, ou ele teria venha vê-lo imediatamente). No entanto, depois de ser convencido por seu pai e outros ao seu redor, Shawn vai morar com eles, mas descobre que não tem nada em comum com Jack, o que causa muita tensão. Uma nova aluna, Angela (Trina McGee), se muda para a Filadélfia e começa a namorar Shawn. Nas férias de inverno, os alunos esquiam em uma viagem escolar. Cory torce o tornozelo e Lauren (Linda Cardellini), uma funcionária da estação de esqui, cuida dele. Os dois se beijam, mas Cory mente para Topanga. Quando Topanga descobre que ele mentiu, eles terminam. Cory, chateado com o rompimento, fica bêbado e é preso, junto com Shawn. Os dois concordam em nunca mais beber, mas Shawn quebra a promessa e aparece bêbado na escola. Com a ajuda de Angela e Jack, Shawn percebe que o alcoolismo ocorre em sua família e que ele precisa parar de beber.
Topanga perdoa Cory depois de encontrar seu próprio beijo com um velho amigo da escola. Ela percebe que nenhum beijo significa mais do que os que ela compartilha com Cory. Cory e Topanga se reúnem e participam do baile juntos, onde são chamados de Rei e Rainha. Na noite do baile, a mãe de Cory, Amy (Betsy Randle), anuncia que está grávida. O Sr. Feeny decide se aposentar no final do ano letivo e se mudar para Wyoming; no entanto, ele logo desiste da aposentadoria e volta a ensinar. Topanga é aceita em Yale, mas Cory não quer que ela o deixe. Na graduação, Topanga diz a Cory que ela decidiu não ir para Yale porque quer ficar com ele; então ela o pede em casamento. Os pais do casal estão chateados por terem ficado noivos tão jovens, mas Cory e Topanga decidem fugir. No entanto, no último minuto, eles decidem que querem se casar "do jeito certo", junto com familiares e amigos.
Shawn, Cory, Topanga e Angela se juntam a Jack e Eric em Pennbrook. Rachel McGuire (Maitland Ward), uma nova aluna do Texas, vai morar com Eric e Jack, causando tensão, já que os dois garotos ficam a fim dela. Angela e Shawn terminam devido a sua alegação de que devem conhecer novas pessoas e, apesar dos esforços de Cory, decidem permanecer apenas amigos. Eles finalmente são reunidos pelo pai de Angela durante sua visita à faculdade, recrutando estudantes para o seu programa de treinamento básico no exército (R.O.T.C.). Feeny volta a frequentar algumas aulas, mas depois recebe um emprego de professor na universidade. Durante seu primeiro ano, Stuart (interpretado pelo irmão mais velho de Ben Savage, Fred Savage), um de seus professores, faz avanços sexuais inapropriados - e indesejados - em relação a Topanga, fazendo com que Cory o empurre através de uma porta de vidro. Cory é suspenso, mas apenas por um dia; a reitora (Bonnie Bartlett) acredita que Stuart passou dos limites. O Sr. Feeny e a Reitora acabam adquirindo sentimentos um pelo outro e começam a namorar.
Cory e Topanga enfrentam um grande obstáculo em seus planos de casamento quando os pais de Topanga se divorciam e ela decide cancelar o casamento. Ela termina completamente com Cory e diz a ele que não acredita em amor. Topanga está convencida de que está fazendo o que é melhor para si e para Cory até que sua mãe explique tudo e diga a ela que o amor vale o risco.
Chet morre de ataque cardíaco e Jack reage admitindo seus sentimentos por Rachel. Eles começam a namorar, o que causa problemas entre Jack e Eric. Arrasado, Eric decide sair do apartamento para não atrapalhar Jack e Rachel e depois dorme no carro do Sr. Feeny. Shawn faz uma viagem para lidar com a morte de seu pai, dizendo que não voltará. Ele retorna, no entanto, quando o novo bebê Matthews, Joshua, nasce prematuramente e tem uma pequena chance de sobrevivência. Shawn recebe uma carta de sua mãe, confessando que ela não é sua mãe biológica. Shawn, sem sucesso, procura sua mãe biológica. Alan oferece a adoção de Shawn, mas ele decide que não era necessário, porque Shawn sabe que ele já faz parte da família.