Nascido em Nova Jersey, Leonard é físico experimental e depois de uma rigorosa seleção e assinar um contrato gigante sobre como se comportar, foi escolhido por Sheldon para ser seu companheiro de quarto, além de trabalharem juntos na Caltech (Instituto de Tecnologia da Califórnia). Segundo filho do antropólogo Alfred Hofstadter e da neuropsiquiatria Beverly Hofstadter, seu irmão é professor de direito em Harvard. Filho de intelectuais, teve uma infância difícil com poucas demonstrações de afeto, sendo sempre muito cobrado nos estudos. Sua mãe, uma mulher extremamente fria, escreveu um livro sobre sua infância, expondo detalhes vergonhosos sobre ele. Que chegou inclusive, a construir um robô que lhe dava abraços.
Romântico e sensível, Hofstadter aparentemente sofre de complexo de inferioridade, mas ainda assim é o que mais consegue lidar com as esquisitices de Sheldon. Leonard está quase sempre enroscado em um namoro que dificilmente dá certo. Até o dia em que Penny passa a morar no apartamento da frente e muda sua história de uma vez por todas.
Penny não tem um grande currículo escolar, mas é dona de uma personalidade extrovertida que é totalmente o oposto dos outros personagens da sitcom. E embora não se encaixe nos “padrões” nerds, é definitivamente parte do grupo. Mudou-se de Omaha no interior de Nebraska e se tornou garçonete da The Cheesecake Factory, mas veio para Pasadena com o sonho de se tornar uma atriz de sucesso.
Bonita, extrovertida, confusa e desorganizada, Penny era a aluna mais popular da escola. Além de ter um irmão envolvido com a produção de metanfetamina e uma irmã. A garçonete sempre namorou com os típicos “fortões” e conhecer o Leonard (que se apaixona por ela à primeira vista) também muda totalmente o padrão que vinha seguindo.
Howard ainda mora com a sua superprotetora mãe judia – que nunca aparece e podemos ouví-la apenas gritando – e está o tempo todo tentando conquistar uma garota, o que em geral, não dá muito certo. Trabalha com Sheldon e Leonard na Caltech, mas em um departamento de engenharia, possui um mestrado em engenharia aeroespacial pelo MIT (Instituto de Tecnologia de Massachusetts). O que dá motivos suficientes para Sheldon – que possui 2 doutorados e 1 mestrado -, tirar sarro dele.
Seu estilo característico conta com um corte de cabelo tigela – semelhante ao estilo dos Beatles – e roupas coloridas dos anos 60, golas “V” por cima de golas altas postiças, calças extremamente apertadas e cintos chamativos. Assim como os outros, é fã de quadrinhos e de super heróis. Suas cantadas são um tanto quanto ultrapassadas e inconvenientes, mas ele se descreve como um sedutor e profundo conhecedor das mulheres – aí onde se engana. Extrovertido e bem humorado, passa grande parte do seu tempo no apartamento de Leonard e Sheldon, junto com seu melhor amigo, Rajesh Koothrappali.