Esses eventos aumentaram o apoio dos confederados dentro do estado. O governador Jackson nomeou Sterling Price , presidente da convenção sobre secessão, como chefe da nova Guarda do Estado de Missouri . Diante do rápido avanço do Union General Lyon pelo estado, Jackson e Price foram forçados a fugir da capital, Jefferson City, em 14 de junho de 1861. Em Neosho, Missouri , Jackson convocou a legislatura estadual para pedir a secessão. No entanto, o corpo legislativo eleito foi dividido entre pró-União e pró-Confederado. Como tal, poucos dos pró-sindicalistas compareceram à sessão convocada em Neosho, e o decreto de secessão foi rapidamente adotado. A Confederação reconheceu a secessão do Missouri em 30 de outubro de 1861.
Com o governador eleito ausente da capital e os legisladores amplamente dispersos, a convenção estadual foi remontada com a maioria de seus membros presentes, exceto vinte que fugiram para o sul com as forças de Jackson. A convenção declarou todos os cargos vagos e instalou Hamilton Gamble como o novo governador do Missouri. A administração do presidente Lincoln reconheceu imediatamente o governo de Gamble como o governo legal do Missouri. A decisão do governo federal permitiu mobilizar forças de milícias pró-União para o serviço dentro do estado e regimentos voluntários para o Exército da União.
Seguiram-se combates entre as forças da União e um exército combinado da Guarda Estadual do Missouri do General Price e tropas Confederadas de Arkansas e Texas sob o comando do General Ben McCulloch . Depois de ganhar vitórias na batalha de Wilson's Creek e no cerco de Lexington, Missouri, e sofrer perdas em outros lugares, as forças confederadas se retiraram para Arkansas e mais tarde para Marshall, Texas , em face de um Exército da União amplamente reforçado.
Embora as tropas confederadas regulares tenham feito algumas incursões em grande escala no Missouri, a luta no estado nos três anos seguintes consistiu principalmente em guerrilhas . Os "soldados cidadãos" ou insurgentes como o capitão William Quantrill , Frank e Jesse James , os irmãos mais novos e William T. Anderson usaram táticas rápidas de pequenas unidades. Lançadas pelos Rangers Partisan do Missouri, essas insurgências também surgiram em partes da Confederação ocupadas pela União durante a Guerra Civil. Os historiadores retrataram as histórias dos anos fora da lei dos irmãos James como um mito americano de "Robin Hood". As atividades vigilantes dos Bald Knobbers dos Ozarks na década de 1880 foram uma continuação não oficial da mentalidade insurgente muito depois do fim oficial da guerra, e são um tema favorito na autoimagem de Branson .
A Union Station em St. Louis era a maior e mais movimentada estação ferroviária do mundo quando foi inaugurada em 1894.
A Era Progressiva (1890 a 1920) viu vários líderes proeminentes do Missouri tentando acabar com a corrupção e modernizar a política, o governo e a sociedade. Joseph "Holy Joe" Folk foi um líder importante que fez um forte apelo à classe média e aos protestantes evangélicos rurais. Folk foi eleito governador como um reformista progressista e democrata nas eleições de 1904 . Ele promoveu o que chamou de "a Idéia do Missouri", o conceito do Missouri como um líder na moralidade pública por meio do controle popular da lei e da aplicação estrita. Ele conduziu processos antitruste com sucesso, acabou com os passes ferroviários gratuitos para funcionários estaduais, estendeu estatutos de suborno, melhorou as leis eleitorais, exigiu registro formal para lobistas, tornou o jogo de corrida ilegal e fez cumprir a lei de fechamento dominical. Ele ajudou a promulgar legislação progressiva, incluindo uma iniciativa e provisão de referendo, regulamentação de eleições, educação, emprego e trabalho infantil, ferrovias, alimentos, negócios e serviços públicos. Vários conselhos e comissões de examinadores orientados para a eficiência foram estabelecidos durante a administração de Folk, incluindo muitos conselhos de agricultura e a comissão de bibliotecas do Missouri.
O general John J. Pershing, comandante das Forças Expedicionárias Americanas na Primeira Guerra Mundial, foi criado em Laclede, Missouri .
Entre a Guerra Civil e o fim da Segunda Guerra Mundial, o Missouri fez a transição de uma economia rural para uma economia híbrida de serviços industriais e agrícolas à medida que o Meio-Oeste se industrializava rapidamente. A expansão das ferrovias para o oeste transformou Kansas City em um importante centro de transporte dentro do país. O crescimento da indústria pecuária do Texas, juntamente com essa infraestrutura ferroviária aumentada e a invenção do vagão refrigerado, também fizeram de Kansas City um importante centro de frigoríficos , à medida que grandes unidades de gado do Texas traziam rebanhos de gado para Dodge City e outras cidades do Kansas. Lá, o gado era carregado em trens com destino a Kansas City, onde era abatido e distribuído para os mercados do leste. A primeira metade do século XX foi o auge da proeminência de Kansas City, e seu centro tornou-se uma vitrine de elegantes arranha - céus Art Déco à medida que a construção crescia.
Em 1930, houve uma epidemia de difteria na área ao redor de Springfield, que matou aproximadamente 100 pessoas. O soro foi levado às pressas para a área e a equipe médica interrompeu a epidemia.
Durante meados dos anos 1950 e 1960, St. Louis e Kansas City sofreram desindustrialização e perda de empregos em ferrovias e manufatura, assim como outras cidades industriais do meio-oeste . Em 1956, St. Charles afirma ser o local do primeiro projeto de rodovia interestadual . Essa construção de rodovias facilitou para os residentes de classe média deixar a cidade por novas moradias desenvolvidas nos subúrbios, muitas vezes antigas terras agrícolas onde os terrenos estavam disponíveis a preços mais baixos. Essas grandes cidades passaram por décadas de reajustes para desenvolver economias diferentes e se ajustar às mudanças demográficas. As áreas suburbanas desenvolveram mercados de trabalho separados, tanto nas indústrias do conhecimento quanto nos serviços, como os grandes shoppings de varejo.