Este medicamento é destinado ao tratamento de: Ascites em pacientes com doenças hepáticas (ex.: cirrose hepática); Edema e congestão pulmonar decorrentes de insuficiência cardíaca; Edema em pacientes com síndrome nefrótica, nos casos em que estão presentes concomitantemente distúrbios do equilíbrio hidroeletrolítico devido a níveis excessi...
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Lasilactona 100mg + 20mg, caixa com 30 cápsulas gelatinosas duras
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Espironolactona + Furosemida
Sanofi Medley
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Bula do Espironolactona + Furosemida
Espironolactona + Furosemida, para o que é indicado e para o que serve?
Este medicamento é destinado ao tratamento de:
Ascites em pacientes com doenças hepáticas (ex.: cirrose hepática);
Edema e congestão pulmonar decorrentes de insuficiência cardíaca;
Edema em pacientes com síndrome nefrótica, nos casos em que estão presentes concomitantemente distúrbios do equilíbrio hidroeletrolítico devido a níveis excessivamente elevados de aldosterona (hiperaldosteronismo) e que não responderam adequadamente a tratamento diurético.
Quais as contraindicações do Espironolactona + Furosemida?
Espirolactona + Furosemida não deve ser utilizado em pacientes com:
Hipersensibilidade conhecida à espironolactona, furosemida, sulfonamidas (pacientes alérgicos à sulfonamidas podem apresentar sensibilidade cruzada à furosemida) ou derivados sulfonamídicos ou qualquer componente da fórmula;
Comprometimento da função renal com clearance de creatinina menor que 30 mL/min/1,73 m2 de superfície corpórea, insuficiência renal aguda ou anúria; (risco elevado de hiperpotassemia; furosemida é ineficaz em pacientes anúricos);
Insuficiência hepática acompanhada de comprometimento do nível de consciência (coma ou pré-coma hepático
Risco de deterioração do nível da consciência);
Hiperpotassemia;
Hipopotassemia severa. Se ocorrer hipopotassemia durante a terapia, a mesma pode ser corrigida geralmente sem a interrupção da administração de Espirolactona + Furosemida;
Hiponatremia severa;
Hipovolemia ou desidratação (com ou sem hipotensão associada - risco de agravamento da depleção de líquidos);
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes:
Com comprometimento da função renal com clearance de creatinina menor que 30 mL/min/1,73 m2 de superfície corpórea, insuficiência renal aguda ou anúria; (risco elevado de hiperpotassemia; furosemida é ineficaz em pacientes anúricos);
Com insuficiência hepática acompanhada de comprometimento do nível de consciência (coma ou précoma hepático risco de deterioração do nível da consciência);
Grávidas ou lactantes.
Categoria de risco na gravidez: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
Tipo de receita
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Como usar o Espironolactona + Furosemida?
A cápsula deve ser ingerida inteira com uma quantidade adequada de líquido (aproximadamente 1 copo), por via oral. Devido à absorção da espironolactona ser marcadamente aumentada se tomada juntamente com alimentos, recomenda-se que as cápsulas sejam ingeridas preferencialmente durante o café da manhã e/ou almoço.
Não é recomendável a administração da medicação à noite, especialmente no início do tratamento, devido à diurese aumentada durante a noite. A duração do tratamento deve ser determinada pelo médico.
Deve-se utilizar a menor dose eficaz, conforme estabelecido pelo médico.
Posologia do Espironolactona + Furosemida
O esquema posológico deve ser estabelecido pelo médico e, se não prescrito de outra forma, a posologia inicial recomendada para adultos é de uma cápsula de Espirolactona + Furosemida 100/20 mg, por via oral, até 4 vezes ao dia, nos primeiros 3 a 6 dias de tratamento, dependendo da indicação e severidade da condição.
Como dose de manutenção, a posologia recomendada pode variar de 1 cápsula de Espirolactona + Furosemida 100/20 mg, até 3 vezes ao dia, em dias alternados ou a cada 3 dias, a critério médico.
Espirolactona + Furosemida contém 100 mg de espironolactona e 20 mg de furosemida e está indicado para pacientes que necessitam de uma dose proporcional comparativamente menor de furosemida (em combinação com doses diárias elevadas de espironolactona).
Recomendação do esquema posológico
- Dose inicial diária
Dose de manutenção
Espirolactona + Furosemida 100/20 mg
1 cápsula até 4 vezes ao dia, durante 3 a 6 dias.
1 cápsula até 3 vezes ao dia, em dias alternados ou a cada 3 dias, a critério médico.
Não há estudos dos efeitos de Espirolactona + Furosemida administrada por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.
Este medicamento não deve ser aberto ou mastigado.
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Espironolactona + Furosemida?
A seguinte taxa de frequência CIOMS é utilizada, quando aplicável:
Reação muito comum (> 1/10);
Reação comum (> 1/100 e < 1/10);
Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100);
Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000);
Reação muito rara (< 1/10.000);
Desconhecido: Não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis.
Distúrbios metabólico e nutricional
Muito Comum
Distúrbios eletrolíticos que podem produzir vários sintomas (ex.: sede aumentada, cefaleia, confusão, cãibras, tetania, fraqueza muscular e desordens do ritmo cardíaco ou, até mesmo sintomas gastrintestinais). No caso de pulso irregular, cansaço ou fraqueza muscular (ex.: membros inferiores), deve-se considerar, especialmente, a possibilidade de hiperpotassemia; desidratação e hipovolemia, especialmente em pacientes idosos;aumento dos níveis sanguíneos de creatinina e triglicérides.
Comum
Hiponatremia, hipocloremia, hipocalemia, colesterol sérico aumentado, aumento no nível sérico de ácido úrico e crises de gota.
Incomum
Tolerância à glicose prejudicada; o diabetes mellitus latente pode se manifestar.
Desconhecido
Hipocalcemia, hipomagnesemia, ureia sérica aumentada, desenvolvimento ou agravamento de uma alcalose metabólica hiperclorêmica, Pseudo-Síndrome de Bartter – no contexto de abuso e/ou uso prolongado de furosemida. Vertigem e cãibras também podem ocorrer no contexto de hipovolemia, desidratação e hiperpotassemia.
Distúrbios vasculares
Muito comum (para infusão intravenosa)
Hipotensão incluindo hipotensão ortostática.
Raro
Vasculite.
Desconhecido
Trombose.
Distúrbios renal e urinário
Comum
Volume urinário aumentado – pode provocar ou agravar as queixas de pacientes com obstrução do fluxo urinário.
Raro
Nefrite tubulointersticial.
Desconhecido
Aumento nos níveis de sódio e cloreto na urina, retenção urinária (em pacientes com obstrução parcial do fluxo urinário), nefrocalcinose/nefrolitíase em crianças prematuras.
Distúrbios gastrintestinais
Incomum
Náuseas.
Raro
Vômitos, diarreia.
Muito raro
Pancreatite aguda.
Desconhecido
Ulceração gástrica com sangramento.
Distúrbios hepato-biliares
Muito raro
Colestase, aumento nas transaminases.
Distúrbios auditivos e labirinto
Incomum
Alterações na audição, embora geralmente de caráter transitório, particularmente em pacientes com insuficiência renal, hipoproteinemia (por exemplo: síndrome nefrótica) e/ou quando furosemida intravenosa for
administrada rapidamente, casos de surdez, às vezes irreversíveis foram relatados após a administração oral ou IV de furosemida.
Muito raro
Tinido.
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Desconhecido
A espironolactona pode causar alterações na voz (sob a forma de rouquidão). Em alguns pacientes, as alterações da voz persistem mesmo após a descontinuação do tratamento.
Distúrbios no tecido subcutâneo e pele
Incomum
Prurido, urticária, rash, dermatites bolhosas, eritema multiforme, penfigoide, dermatite esfoliativa, púrpura, reação de fotosensibilidade.
Desconhecido
Hirsutismo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, PEGA (Pustulose Exantemática Generalizada Aguda) e Dress (rash ao fármaco com eosinofilia e sintomas sistêmicos).
Distúrbios do sistema imune
Raro
Reações anafiláticas ou anafilactoides severas (por exemplo, com choque).
Desconhecido
Agravamento ou início de manifestação de lúpus eritematoso sistêmico.
Distúrbios do sistema nervoso
Raro
Parestesia.
Comum
Encefalopatia hepática em pacientes com insuficiência hepatocelular.
Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo
Comum
Hemoconcentração.
Incomum
Trombocitopenia.
Raro
Leucopenia, eosinofilia.
Muito raro
Agranulocitose, anemia aplástica, anemia hemolítica.
Distúrbios congênito e genético/familiar
Desconhecido
Risco aumentado de persistência do ducto arterioso quando furosemida for administrada a crianças prematuras durante as primeiras semanas de vida.
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas
Desconhecido
Devido à sua semelhança química com os hormônios sexuais, a espironolactona pode levar à maior sensibilidade dos mamilos e causar mastodínia e aumento do seio. Este efeito é dose-dependente e ocorre
tanto em homens como mulheres. Em mulheres podem ocorrer, ocasionalmente, irregularidades menstruais e hirsutismo. Em homens, a potência sexual pode ser prejudicada.
Distúrbios gerais
Raro
Febre.
Desconhecido
Dor local após injeção intramuscular.
Outras reações
A Espirolactona + Furosemida causa excreção aumentada de água e certos eletrólitos (ex.: sódio, cálcio, magnésio e cloro).
As duas substâncias ativas exercem influências opostas na excreção de potássio. A concentração sérica de potássio pode diminuir, especialmente no início do tratamento (devido ao início precoce de ação da furosemida), embora, em casos especiais, se o tratamento for continuado, a concentração de potássio pode elevar-se (devido ao início tardio de ação da espironolactona), em pacientes com comprometimento da função renal.
Associada à excreção aumentada de líquidos, pode haver uma redução na pressão arterial, podendo ocorrer comprometimento na capacidade de concentração e reação, além de sintomas, tais como: sensação de pressão na cabeça, cefaleia, tonturas, sonolência, sensação de fraqueza, distúrbios da visão e secura da boca, assim como, distúrbios de regulação circulatória ortostática (problemas circulatórios com, por exemplo, fraqueza ou sensação de desmaio quando de pé ou ao levantar-se). Efeitos adversos deste tipo são especialmente passíveis de ocorrer quando houver queda excessiva da pressão arterial.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - Notivisa, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Espironolactona + Furosemida com outros remédios?
Medicamento - medicamento
Interações podem ocorrer quandoEspirolactona + Furosemida(substância ativa) é administrada concomitantemente a outros tipos de medicamentos e substâncias. Tais interações podem ser atribuídas a somente uma ou a outra ou ambas as substâncias ativas, Furosemidae espironolactona.
Associações desaconselhadas
Quando espironolactona é administrada concomitantemente com sais de potássio (ex.: cloreto de potássio), com medicamentos que reduzem a excreção de potássio (ex.: triantereno e amilorida), com AINEs (ex.: ácido acetilsalicílico, indometacina) ou com inibidores da ECA, pode ocorrer um aumento nos níveis séricos de potássio e uma hiperpotassemia severa.
A Furosemidapode potencializar os efeitos ototóxicos dos aminoglicosídeos e de outras substâncias ototóxicas. Como tais alterações da audição podem ser irreversíveis, o uso concomitante dessas substâncias com Espirolactona + Furosemida deve ser restrito a indicações vitais.
Sensações de calor, ataques de sudorese, cansaço, náusea, elevação da pressão arterial e taquicardia ocorreram em casos isolados após a administração intravenosa de Furosemida dentro das 24 h da ingestão de hidrato de cloral. Tal reação pode também ocorrer com Espirolactona + Furosemida(substância ativa). Portanto, o uso da Espirolactona + Furosemida(substância ativa) concomitantemente com hidrato de cloral, não é recomendado.
Precauções de uso
Existe risco de ototoxicidade quando da administração concomitante de cisplatina e furosemida. Além disto, a nefrotoxicidade da cisplatina pode ser aumentada caso a Furosemida não seja administrada em baixas doses (por exemplo, 40 mg em pacientes com função renal normal) e com balanço de fluidos positivo quando utilizada para obter diurese forçada durante o tratamento com cisplatina.
A Furosemida diminui a excreção de sais de lítio. Isto pode levar a um aumento nos níveis séricos de lítio, resultando em aumento do risco de toxicidade do lítio, incluindo aumento do risco de efeitos cardiotóxicos e neurotóxicos do lítio. Desta forma, recomenda-se que os níveis de lítio sejam cuidadosamente monitorizados quando os pacientes receberem tratamento concomitante com sais de lítio.
Espirolactona + Furosemida e sucralfato não devem ser administrados dentro de um intervalo menor de 2 horas um do outro, pelo fato do sucralfato reduzir a absorção da Furosemida pelo intestino e, assim, diminuir o seu efeito.
Os pacientes que estão recebendo diuréticos podem sofrer hipotensão severa e deterioração da função renal, incluindo casos de insuficiência renal, especialmente quando um inibidor da ECA ou antagonista do receptor de angiotensina II é administrado pela primeira vez ou tem sua dose aumentada pela primeira vez. Deve-se considerar a interrupção da administração da Furosemida temporariamente ou ao menos reduzir a dose de Furosemida por 3 dias antes de iniciar o tratamento com, ou antes de aumentar a dose de um inibidor da ECA ou antagonista do receptor de angiotensina II.
Uso concomitante com Risperidona
Em estudos controlados de Risperidona com placebo em pacientes idosos com demência, foi observada uma maior incidência de mortalidade em pacientes tratados com Furosemida mais Risperidona (7,3%; idade média de 89 anos, entre 75-97 anos) quando comparados com pacientes tratados somente com Risperidona (3,1%; idade média de 84 anos, entre 70-96 anos) ou somente Furosemida(4,1%, idade média de 80 anos, entre 67-90 anos).
O uso concomitante de Risperidona com outros diuréticos (principalmente diuréticos tiazídicos usados em baixa dose) não foi associado com achados similares.
Não foi identificado um mecanismo patofisiológico para explicar este achado, e não foi observado um padrão consistente para a causa das mortes. Todavia, cautela deve ser adotada e os riscos e benefícios desta combinação ou cotratamento com outros potentes diuréticos devem ser considerados antes da decisão de uso. Não houve aumento na incidência de mortalidade entre pacientes usando outros diuréticos como tratamento concomitante com Risperidona. Independentemente do tratamento, desidratação foi um fator de risco geral de mortalidade e, portanto, deverá ser evitada em pacientes idosos com demência.
Levotiroxina
Altas doses de Furosemidapodem inibir a ligação de hormônios tireoidianos às proteínas transportadoras e, assim, levar a um aumento transitório de hormônio tireoidiano livre, seguido de uma redução geral nos níveis de hormônio tireoidiano total. Os níveis de hormônio tireoidiano devem ser monitorados.
Associações a considerar
A administração concomitante com AINEs, incluindo o ácido acetilsalicílico, pode reduzir o efeito de espironolactona + furosemida. Em pacientes com desidratação ou hipovolemia pré-existente, os AINEs podem causar insuficiência renal aguda. A Furosemida pode aumentar a toxicidade do salicilato.
Uma interferência mútua nos efeitos da espironolactona e carbenoxolona (para o tratamento de úlcera péptica) pode ocorrer quando da utilização concomitante. Grandes quantidades de alcaçuz podem comprometer a ação da espironolactona, e agir do mesmo modo que a carbenoxolona.
Corticosteroides, carbenoxolona, alcaçuz em grandes quantidades e o uso prolongado de laxantes podem levar ao desenvolvimento de hipopotassemia.
A espironolactona pode causar elevação nos níveis séricos de digoxina; além disso, algumas alterações eletrolíticas (ex.: hipopotassemia, hipomagnesemia) podem potencializar a toxicidade de alguns fármacos (por exemplo: das preparações digitálicas e fármacos que induzem a síndrome do prolongamento do intervalo QT) devido à furosemida.
A fenitoína pode atenuar a ação de Espirolactona + Furosemida.
Se outros agentes anti-hipertensivos, diuréticos ou outros fármacos que podem levar à diminuição na pressão arterial são administrados concomitantemente com Espirolactona + Furosemida, uma queda mais pronunciada da pressão arterial pode ser esperada.
Colestiramina
Hiperpotassemia pode ocorrer no contexto da acidose metabólica hiperclorêmica com administração concomitante de espironolactona e colestiramina.
Devido à furosemida, os efeitos de hipoglicemiantes e de fármacos simpatomiméticos que elevam a pressão arterial (ex.: epinefrina e norepinefrina) podem ser atenuados, enquanto que os efeitos de relaxantes musculares tipo curare ou da teofilina podem ser potencializados.
Pode ocorrer comprometimento da função renal em pacientes que recebem tratamento concomitante de Furosemida e doses elevadas de certas cefalosporinas.
A Furosemidapode potencializar os efeitos nocivos de fármacos nefrotóxicos nos rins.
Probenecida, metotrexato e outros fármacos que, assim como a furosemida, são secretados significativamente por via túbulo-renal, podem reduzir o efeito da furosemida. Por outro lado, a Furosemidapode diminuir a eliminação renal desses fármacos. Em caso de tratamento com altas doses (em particular, de ambos medicamentos), pode levar ao aumento dos níveis séricos e dos riscos de efeitos adversos devido à Furosemida ou à medicação concomitante.
O uso concomitante de Ciclosporina A e Furosemida está associado com aumento do risco de artrite gotosa secundária à hiperuricemia induzida por Furosemida e à redução na excreção renal de urato induzida pela ciclosporina.
Pacientes de alto risco para nefropatia por radiocontraste tratados com Furosemida demonstraram maior incidência de deterioração na função renal após receberem radiocontraste quando comparados à pacientes de alto risco que receberam somente hidratação intravenosa antes de receberem radiocontraste.
Quais cuidados devo ter ao usar o Espironolactona + Furosemida?
O fluxo urinário deve ser assegurado. Em pacientes com obstrução parcial do fluxo urinário (por exemplo: em pacientes com alterações de esvaziamento da bexiga, hiperplasia prostática ou estreitamento da uretra), a produção aumentada de urina pode provocar ou agravar as queixas. Deste modo, estes pacientes necessitam de monitorização cuidadosa, especialmente durante a fase inicial do tratamento.
O tratamento com Espirolactona + Furosemida necessita de supervisão médica regular.
O monitoramento cuidadoso é particularmente necessário em pacientes com:
Com hipotensão ou hipotensão severa;
Nos quais uma indesejável diminuição pronunciada na pressão arterial constituir-se-ia em um risco especial (ex.: estenoses significantes de artérias coronárias ou de vasos cerebrais);
Com diabetes mellitus latente ou manifesta (risco de deterioração do controle metabólico);
Com gota (risco de elevação do nível de ácido úrico, podendo ocorrer crises de gota);
Com síndrome hepatorenal, isto é, comprometimento da função renal associado com doença hepática severa;
Com hipoproteinemia, ex.: associada à síndrome nefrótica (o efeito da furosemida pode ser atenuado e sua ototoxicidade é potencializada). Recomenda-se precaução na titulação de doses da furosemida.
Com função renal reduzida (aumento do risco de desenvolvimento de hiperpotassemia).
Controles frequentes dos níveis séricos de potássio são necessários em pacientes com comprometimento da função renal e um clearance de creatinina inferior a 60 mL/min/1,73 m2 de área de superfície corpórea, assim como em casos onde a Espirolactona + Furosemida é administrada em associação a outras substâncias que podem levar a um aumento na concentração de potássio.
Para alguns pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração, a progressão do tumor foi observada durante o tratamento com espironolactona. A espironolactona liga-se ao receptor de andrógenos e pode aumentar o valor do antígeno prostático específico (PSA).
O tratamento com Espirolactona + Furosemida requer monitorização de potássio, sódio, creatinina e glicose sanguíneos. Particularmente é recomendada restrita monitorização em pacientes com alto risco de desenvolver desequilíbrio eletrolítico ou nos casos de perda adicional significativa de fluido (ex. devido a vômitos, diarreia ou sudorese intensa). Hipovolemia ou desidratação, assim como, qualquer distúrbio eletrolítico ou ácido-base devem ser corrigidos. Isto pode requerer a descontinuação temporária da furosemida.
A espironolactona pode causar alterações na voz. Quando da decisão sobre o tratamento com Espirolactona + Furosemida, deve ser dada atenção especial a esta possibilidade em pacientes nos quais a voz é de particular importância para o seu trabalho (ex.: atores, cantores, professores).
Existe a possibilidade de agravar ou iniciar manifestação de lúpus eritematoso sistêmico.
Gravidez e lactação
Estudos em animais com espironolactona demonstraram feminilização da genitália na prole masculina.
Efeitos antiandrogênicos foram relatados em humanos, com o risco de genitália ambígua externa em recém-nascidos do sexo masculino.
A amamentação deve ser evitada durante tratamento com Espirolactona + Furosemida, com o intuito de prevenir a ingestão de pequenas quantidades das substâncias ativas pelo recém-nascido junto com o leite.
A furosemida é excretada pelo leite materno e pode inibir a lactação. As mulheres não devem amamentar se estiverem sendo tratadas por furosemida.
Espirolactona + Furosemida não deve ser administrada durante a gestação, pois existe risco de dano fetal.
Populações especiais
Pacientes idosos
Em pacientes idosos, a eliminação de furosemida é diminuída devido à redução na função renal.
A ação diurética da furosemida pode levar ou contribuir para hipovolemia e desidratação, especialmente em pacientes idosos. A depleção grave de fluidos pode levar a hemoconcentração com tendência ao desenvolvimento de trombose.
Crianças
O monitoramento cuidadoso é necessário em crianças prematuras devido ao possível desenvolvimento de nefrolitíase e nefrocalcinose; a função renal deverá ser monitorizada e deverá ser realizada uma ultrassonografia renal.
Não se dispõe, até o momento, de experiências suficientes quanto ao uso de Espirolactona + Furosemida em crianças.
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Alguns efeitos adversos (como queda acentuada indesejável da pressão sanguínea) podem prejudicar a habilidade do paciente de se concentrar ou reagir. Portanto, durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas. Isto se aplica, principalmente, no início do tratamento ou se bebidas alcoólicas forem consumidas concomitantemente ao medicamento.
Sensibilidade cruzada
Pacientes alérgicos a antibióticos do tipo sulfonamidas ou sulfuniureias podem apresentar sensibilidade cruzada à furosemida.
Este medicamento pode causar doping.
Qual a ação da substância Espironolactona + Furosemida?
Resultados de Eficácia
Um estudo comparou três diferentes regimes de tratamento da ascite:
Espironolactona sequencial (espironolactona seguida por furosemida se necessário).
Espironolactona em combinação com furosemida.
Furosemida em monoterapia (Fogel et al, 1981).
Os três regimes atingiram uma taxa de diurese comparável, entretanto o regime com furosemida isolada requereu aumento de doses. Por isso os autores concluíram que a diurese deve ser iniciada com um dos dois regimes com espironolactona, e não com furosemida isoladamente.
Cem pacientes cirróticos não azotêmicos com ascite moderada foram randomizados para um tratamento com espironolactona e furosemida (Grupo 1: 50 pacientes) ou espironolactona isolada (Grupo 2: 50 pacientes). Se não houvesse resposta, as doses dos diuréticos eram aumentadas até 400 mg/d de espironolactona e 160 mg/d de furosemida. Nos pacientes do grupo 2 não responsivos a 400 mg/d de espironolactona, furosemida foi adicionada. Nos casos com uma resposta excessiva, a dose dos diuréticos foi reduzida. A taxa de resposta (98% no Grupo 1 vs. 94% no Grupo 2), a rapidez de mobilização da ascite e a incidência de complicações induzidas pela terapia com diuréticos foram similares em ambos os grupos.
A necessidade de reduzir a dose de diurético foi significativamente maior no Grupo 1 que no Grupo 2 (68% vs. 34%; P=0,002). No tratamento da ascite moderada, espironolactona isolada parece ser tão eficaz e segura como espironolactona associada com furosemida. Como a espironolactona isolada requer menor ajuste de dose, seria mais adequada para o tratamento de ascite em paciente ambulatoriais (Santos J, 2003).
Um estudo avaliou o efeito em curto prazo do antagonismo da aldosterona com a espironolactona sobre a albuminúria na faixa nefrótica e a pressão arterial na nefropatia diabética. Vinte pacientes caucasianos com nefropatia diabética e albuminúria na faixa nefrótica (42500 mg/24 h) apesar do tratamento anti-hipertensivo recomendado, foram avaliados em estudo duplo-mascarado, randomizado, cruzado.
Os pacientes foram tratados em ordem aleatória com espironolactona 25 mg uma vez ao dia e pareados para placebo por dois meses, em adição ao tratamento anti-hipertensivo em curso, incluindo um inibidor da enzima conversora da angiotensina ou um bloqueador do receptor da angiotensina II, nas máximas doses recomendadas. A mediana (limites) do número de agentes anti-hipertensivos foi 3 (2–5). Após cada período de tratamento foram determinados albuminúria, pressão arterial ambulatorial nas 24 horas e taxa de filtração glomerular (TFG).
Espironolactona, em adição ao tratamento recomendado para proteção renal, induziu uma redução de 32% (intervalo de confiança de 95% (IC): 21 – 42%) na albuminúria de (média geométrica (IC 95%)) 3718 (2910 – 4749) mg/24 h em relação ao tratamento com placebo (P< 0,001). Foi observada uma redução significante da pressão arterial nas 24 horas de 6 (2 – 10)/4 (2 – 6) mm Hg e na pressão arterial no período diurno de 7 (3 – 12)/5 (3 – 7) mmHg (P < 0,01), embora a pressão arterial noturna permanecesse inalterada. A espironolactona induziu uma redução reversível insignificante na TFG de 3 mL/min/1,73 m2 de 64 (27) l/min/1,73 m2.
Nenhum paciente foi excluído devido a eventos adversos. Os resultados sugerem que o tratamento com espironolactona em adição ao tratamento recomendado para proteção renal incluindo bloqueio máximo do sistema renina-angiotensina pode oferecer proteção renal adicional em pacientes com nefropatia diabética e albuminúria na faixa nefrótica (Schjoedt KJ et al, 2006).
Em outro estudo realizado em oito homens hospitalizados com edema periférico grave e hipertensão leve, que não haviam recebido tratamento prévio, o uso de diuréticos (furosemida e espironolactona) reduziu a pressão arterial média devido a uma diminuição simultânea no débito cardíaco e na resistência periférica total. Cinco desses pacientes apresentavam edema periférico por cirrose compensada, dois tinham edema decorrente de síndrome nefrótica, e um apresentava edema decorrente de hipoalbuminemia de etiologia desconhecida.
Nem o volume sanguíneo total ou o volume plasmático foram reduzidos pelos diuréticos e a diminuição no peso corporal foi, portanto, atribuída à diminuição no volume de fluido intersticial. Isto, por sua vez, resultou em maior distensibilidade venosa, resultante da redução induzida pelo diurético na relação volume sanguíneo cardiopulmonar/ volume sanguíneo total.
O tratamento com diurético promoveu redução do peso corporal (cerca de 7 ± 0,2%, P < 0,001), pressão em átrio direito (58 ± 4%, P < 0,001), volume de sangue cardiopulmonar (19 ±2%, P < 0,001), volumesistólico (16 -±-2%, P < 0,001), e débito cardíaco (13±1%, P < 0,001), porém nem o volume plasmático total nem o volume sanguíneo total foram reduzidos. Houve diminuição da relação volume sanguíneo cardiopulmonar/volume sanguíneo total, de cerca de 18 ± 1%. As pressões arteriais sistólica e diastólica mostrou redução significativa com uso dos diuréticos (21 ± 1% e 13 ± 1% mmHg, respectivamente), e desta forma, a pressão arterial média foi reduzida de 114 ± 2 para 95 ± 2 mmHg. A redução na pressão arterial sistólica foi maior que a observada na pressão arterial diastólica (31 ± 2 e 13 ± 1 mmHg). A resistência periférica total foi reduzida significativamente pelos diuréticos em aproximadamente 12 ± 1% sem alteração da frequência cardíaca. Não houve mudança nos eletrólitos séricos (Niarchos AP et al, 1982).
Vinte e três pacientes com insuficiência cardíaca e digitalizados de maneira ótima completaram um tratamento de 4 semanas com uma associação fixa de 20 mg de furosemida mais 50 mg de espironolactona. Onze pacientes responderam com uma redução de 75% no escore de insuficiência cardíaca com 1 cápsula da combinação. Os 12 pacientes restantes iniciaram com a mesma dose, mas necessitaram, ao final de 14 dias, uma cápsula adicional (perfazendo uma dose total diária de 40 mg de furosemida e 100 mg de espironolactona) pelas 2 semanas seguintes. Nesta dose, os pacientes atingiram reduções médias de 52% no escore de insuficiência cardíaca. Não houve nenhuma falha de tratamento. Anormalidades eletrolíticas e eventos adversos não foram observados. O medicamento combinado, na dose diária de 1 a 2 cápsulas, demonstrou ser útil e bem tolerado no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva (Yasky J, 1986).
Dezessete pacientes com insuficiência cardíaca não digitalizados foram tratados com a combinação fixa de 20 mg de furosemida e 50 mg de espironolactona ou 20 mg de furosemida e 100 mg de espironolactona, em doses de 1 ou 2 cápsulas diárias por um período de 4 semanas. Os pacientes selecionados tinham IC graus III e IV da NYHA. Dez destes pacientes tinham um grau severo de dispneia. Avaliações foram conduzidas com base na redução do escore de insuficiência cardíaca, redução na extensão do edema e alívio da dispneia. Variáveis de segurança medidas incluíram monitoração laboratorial, ecocardiográfica e dos eventos adversos. Ao final de 4 semanas, reduções significativas (46% a 51%) no escore de insuficiência cardíaca e alívio completo da dispneia, sem eventos adversos nas variáveis de segurança, foram reportados. Estes resultados indicam que é possível tratar pacientes com insuficiência cardíaca congestiva de modo seguro com uma combinação fixa sem o uso concomitante de digitálico (Yasky J, 1986).
Espironolactona melhora a capacidade ao exercício e o volume de ventrículo esquerdo (VE) e a função sistólica em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) que já estão sob tratamento padrão incluindo inibidores da ECA na máxima dose tolerada. Neste estudo, pacientes com IC (n=106; fração de ejeção de VE menor que 45%) foram randomizados para tratamento com espironolactona (12,5 a 50 mg/dia; dose média de 31,1 mg/d) ou para o grupo controle por 12 meses. Após 12 meses, pacientes recebendo espironolactona apresentaram uma redução significativa no volume sistólico final de VE e uma redução marginal no volume diastólico final de VE, enquanto não houve variações no grupo controle em relação ao basal (interação grupo de tratamento pelo tempo, p = 0,03 e p = 0,06, respectivamente).
O volume sistólico final do átrio esquerdo foi reduzido significativamente em pacientes que receberam espironolactona em comparação com o basal (p < 0,01). A fração de ejeção de VE melhorou significativamente em pacientes que receberam espironolactona e não houve variação no grupo controle (interação grupo de tratamento pelo tempo, p = 0,02). O pico do consumo de oxigênio foi reduzido significativamente no grupo controle em comparação ao basal (p < 0,001) e não variou no grupo da espironolactona (interação grupo de tratament0 pelo tempo, p < 0,05). Um efeito dose dependente foi observado na fração de ejeção de VE e na capacidade ao exercício, com maiores benefícios nos pacientes tratados com espironolactona 50 mg/d (Cicoira et al, 2002).
Em pacientes com IC severa a adição de espironolactona ao tratamento padrão reduziu significativamente a morbidade e a mortalidade. Neste estudo duplo-cego, controlado com placebo (Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES)), pacientes (n = 1663) com IC severa (classes III ou IV da NYHA; fração de ejeção de VE < ou = 35%) que recebiam tratamento padrão (inibidor da ECA, diurético de alça, digoxina) receberam espironolactona (n = 822) 25 a 50 mg/d (dose médica de 26 mg/d) ou placebo (n = 841). O estudo foi interrompido precocemente após um acompanhamento médio de 24 meses. Houve 386 óbitos no grupo placebo (46%) e 284 no grupo espironolactona (35%), representando uma redução de 30%no risco de óbito (p < 0,001), atribuída a um menor risco de óbito por piora da IC e morte súbita por causas cardíacas. A taxa de hospitalização por piora da IC foi 35% menor no grupo espironolactona comparado ao grupo placebo (p < 0,001). Além disso, a taxa de hospitalização por causas cardíacas foi 30% menor no grupo espironolactona comparado ao grupo placebo (p < 0,001).
Uma melhora significativa nos sintomas de IC (p < 0,001) ocorreu em pacientes que receberam espironolactona (41% dos pacientes melhoraram, 21% não mudaram e 38% pioraram) comparado com placebo (33% dos pacientes melhoraram, 18% não mudaram e 48% pioraram) (Pitt et al, 1999). Os resultados de um estudo com 214 pacientes com IC classe funcional II a IV da NYHA indicam que a adição de espironolactona ao tratamento convencional com inibidores da ECA, diuréticos de alça e digoxina é segura e eficaz em bloquear os efeitos da aldosterona. Em adição ao tratamento convencional, os pacientes receberam placebo ou espironolactona 12,5, 25, 50, ou 75 mg/dia por 12 semanas. Em comparação ao placebo, a adição de espironolactona produziu uma elevação estatisticamente significativa na atividade plasmática de renina (PRA) e na excreção de aldosterona e reduziu a pressão arterial e o pró-fator natriurético atrial (ANF). A aldosterona urinária e o PRA foram reduzidos de modo dose dependente (Anon, 1996a).
Em um estudo com 42 pacientes com IC classe funcional II ou III da NYHA recebendo enalapril (dose média de 17 mg/d) e furosemida (dose média de 72 mg/d), espironolactona 100 mg/d promoveu variações estatisticamente significativas nos seguintes parâmetros: aumento do magnésio plasmático, redução na retenção de sódio, redução na excreção urinária de potássio e magnésio, elevação da aldosterona e da atividade de renina no plasma e uma redução nas contrações ventriculares prematuras (Barr et al, 1995).
Um estudo similar em IC demonstrou que a adição de espironolactona 50 mg a 75 mg/d reduziu significativamente os complexos ventriculares prematuros por hora, em comparação ao basal (p < 0,0001). Episódios de taquicardia ventricular não sustentada durante o exercício foram reduzidos em 100% no grupo espironolactona e em 33% no grupo controle. O antagonismo da aldosterona parece ser um importante mecanismo na redução destas arritmias (Ramires et al, 2000).
Referências Bibliográficas
1) Anon: Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a loop diuretic for severe chronic congestive heart failure (The Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES)). Am J Cardiol 1996a; 78:902-907.
2) Barr CS, Lang CC, Hanson J, et al: Effects of adding spironolactone to an angiotensin-converting enzyme inhibitor in chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1995; 76:1259-1265.
3) Cicoira M, Zanolla L, Rossi A, et al: Long-term, dose-dependent effects of spironolactone on left ventricular function and exercise tolerance in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 40(2):304- 310.
4) Fogel MR, Sawhrey VK, Neal EA, et al: Diuresis in the ascitic patient: a randomized controlled trial of three regimens. J Clin Gastroenterol 1981; 3(suppl 1):73-80.
5) Niarchos AP. Hemodynamic effects of diuretics in patients with marked peripheral edema and mild hypertension Clin. Pharmacol. Ther. 1982; 31(3): 370-376
6) Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al: The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341(10):709-717.
7) Ramires FJA, Mansur A, Coelho O, et al: Effect of spironolactone on ventricular arrhythmias in congestive heart failure secondary to idiopathic dilated or to ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2000; 85:1207- 1211.
8) Santos J et al. Spironolactone alone or in combination with furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis. A randomized comparative study of efficacy and safety.J Hepatol. 2003 Aug;39(2):187-92.
9) Schjoedt KJ et al. Beneficial impact of spironolactone on nephrotic range albuminuria in diabetic nephropathy. Kidney International 2006; 70, 536–542
10) Yasky J, et al. A fixed-dose combination of furosemide and spironolactone in digitalized congestive heart failure patients. Pharmatherapeutica. 1986;4(8):473-9.
11) Yasky J et al. The treatment of non-digitalized congestive heart failure patients with a fixed-dose combination of furosemide and spironolactone.Pharmatherapeutica. 1986a;4(8):480-5.
Características Farmacológicas
Mecanismo de Ação
Espironolactona
A espironolactona inibe competitivamente a ligação da aldosterona ao seu receptor citoplasmático no final do túbulo distal e sistema renal coletor.
Consequentemente, a aldosterona ligada a este receptor é incapaz de penetrar no núcleo da célula, assim prevenindo a síntese da chamada proteína induzida pela aldosterona que abre os canais de sódio na membrana celular luminal. Isto resulta na redução de reabsorção de sódio e na redução da excreção de potássio.
Furosemida
A furosemida é um diurético de alça que produz um efeito diurético potente, com início de ação rápido e de curta duração.
A furosemida bloqueia o sistema cotransportador de Na+K+2Cl- localizado na membrana celular luminal do ramo ascendente da alça de Henle; portanto, a eficácia da ação salurética da furosemida depende do fármaco alcançar o lúmen tubular via um mecanismo de transporte aniônico. A ação diurética resulta da inibição da reabsorção de cloreto de sódio neste segmento da alça de Henle. Como resultado, a excreção fracional de sódio pode ser equivalente a 35% da filtração glomerular de sódio. Os efeitos secundários do aumento na excreção de sódio são excreção urinária aumentada (devido ao gradiente osmótico) e o aumento da secreção tubular distal de potássio. A excreção dos íons cálcio e magnésio é também aumentada.
A furosemida interrompe o mecanismo de retorno (feedback) do túbulo glomerular na mácula densa, com o resultado não há atenuação da atividade salurética. A furosemida causa estimulação dose-dependente do sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Na insuficiência cardíaca, a furosemida produz uma retenção aguda da pré-carga cardíaca pela dilatação dos vasos de capacitância venosos. Este efeito vascular precoce parece ser mediado por prostaglandina e pressupõe uma função renal adequada com ativação do sistema renina-angiotensina e síntese de prostaglandina intacta. Além disso, devido ao efeito natriurético, a furosemida reduz a reatividade vascular das catecolaminas, que é elevada em pacientes hipertensos.
A eficácia anti-hipertensiva da furosemida é atribuída ao aumento da excreção de sódio, à redução do volume sanguíneo e à redução da resposta do músculo liso vascular ao estímulo vasoconstritor.
Características farmacodinâmicas
Espironolactona
O efeito diurético da espironolactona é geralmente de início tardio. O pico de ação é registrado cerca de 2 a 3 dias depois do início do tratamento, e a ação diminui novamente aproximadamente no mesmo período após o medicamento ter sido descontinuado.
Furosemida
O início da diurese após a administração oral da furosemida é registrado em 1 hora.
O aumento dose-dependente da diurese e natriurese foi demonstrado em indivíduos sadios recebendo doses de furosemida que variaram de 10 mg a 100 mg. A duração da ação é de aproximadamente 3 a 6 horas após uma dose oral de 40 mg em indivíduos sadios.
Em pacientes, a relação entre as concentrações intratubulares de furosemida livre (estimada utilizando a taxa de excreção urinaria de furosemida) e seu efeito natriurético é em forma de uma curva sigmoide com uma taxa mínima efetiva de excreção de furosemida de aproximadamente 10 microgramas por minuto. Portanto, a infusão contínua de furosemida é mais eficaz do que repetidas administrações em bolus. Além disso, acima de certa dose do fármaco em bolus não há aumento significativo no efeito. O efeito da furosemida é reduzido caso haja diminuição da secreção tubular ou ligação da albumina intratubular ao fármaco.
Farmacocinética
Espironolactona
Absorção
A espironolactona é absorvida rapidamente após a administração oral (Tmax 1 a 2 horas).
A absorção aumenta se a espironolactona for administrada junto com uma refeição. Isto resulta em um aumento na concentração sérica da substância de origem e metabólitos em aproximadamente 50 a 100%.
Distribuição
Ambas espironolactona e canrenona são 90% ou mais ligadas às proteínas plasmáticas (90% e 98%, respectivamente, sendo diferentes devido ao método empregado).
Metabolismo
Após a administração oral, a espironolactona sofre um efeito de primeira passagem e é metabolizada a 7-alfa- tio-espironolactona, canrenona e canrenoato, 7-alfa-tiometil-espironolactona e 6-beta-hidroxi-7-alfa-tiometil- espironolactona. As concentrações máximas destes metabólitos são registradas após aproximadamente 2 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta da canrenona após a administração oral da espironolactona é, em média, aproximadamente 25% da dose administrada. Isto também se a aplica à biodisponibilidade, após a administração oral, da espironolactona-furosemida associadas em uma única forma farmacêutica.
Os três primeiros nomes mencionados possuem atividade antimineralocorticóide, correspondente a 26%, 68% e 33%, respectivamente, da substância de origem.
Na faixa de dose de 25 mg a 200 mg de espironolactona, há uma relação aproximadamente linear entre uma dose única de espironolactona e a concentração plasmática da canrenona, considerando que doses maiores produzem concentrações comparativamente menores.
Eliminação
A meia-vida plasmática da espironolactona é de aproximadamente 1,5 horas e da canrenona é 9 a 24 horas.
A espironolactona é rapidamente eliminada (meia-vida plasmática de aproximadamente 1,5 horas); seus metabólitos são eliminados mais lentamente. A eliminação ocorre predominantemente na urina e em menor quantidade na bile.
A espironolactona e seus metabólitos atravessam a barreira placentária. A canrenona é excretada no leite materno.
Furosemida
Absorção
A furosemida é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal. O Tmax é de 1 a 1,5 horas para os comprimidos de 40 mg. A absorção do fármaco demonstra uma ampla variabilidade intra e interindividual.
A biodisponibilidade da furosemida em indivíduos sadios é de aproximadamente 50% a 70% para os comprimidos. Em pacientes, a biodisponibilidade do fármaco doenças de base, e pode ser reduzida a 30% (por exemplo, síndrome nefrótica).
Isto também se a aplica à biodisponibilidade da furosemida, após a administração oral de espironolactona- furosemida associadas em uma única forma farmacêutica.
Distribuição
O volume de distribuição de furosemida é 0,1 a 0,2 l/kg de peso corpóreo. O volume de distribuição pode ser maior dependendo da doença de base.
Metabolismo
A furosemida liga-se fortemente (> 98%) às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.
Eliminação
A furosemida é excretada, principalmente, na forma inalterada, primariamente pela secreção no túbulo proximal. O metabólito glucoronídico da furosemida equivale a 10 a 20% das substâncias recuperadas na urina. O restante da dose é excretado nas fezes, provavelmente após secreção biliar.
A meia-vida terminal da furosemida após administração intravenosa é aproximadamente 1 a 1,5 horas.
A furosemida é excretada no leite materno.
A furosemida ultrapassa a barreira placentária e é transferida lentamente para o feto. As concentrações encontradas no feto ou nos recém-nascidos foram iguais às concentrações da mãe.
Populações especiais
Pacientes com insuficiência renal
A biodisponibilidade da furosemida não é alterada em pacientes com insuficiência renal terminal. Em insuficiência renal, a eliminação de furosemida é diminuída e a meia-vida prolongada; a meia-vida terminal pode ser de até 24 horas em pacientes com insuficiência renal severa.
Na síndrome nefrótica, a redução na concentração das proteínas plasmáticas leva à concentrações mais altas de furosemida livre. Por outro lado, a eficácia de furosemida é reduzida nestes pacientes devido à ligação intratubular da albumina e diminuição da secreção tubular.
A furosemida é pouco dialisável em pacientes sob hemodiálise, diálise peritoneal e CAPD (sigla em inglês para Diálise Peritonial Ambulatorial Contínua).
Pacientes com insuficiência hepática
Em insuficiência hepática, a meia-vida de furosemida é aumentada em 30% a 90%, principalmente devido ao maior volume de distribuição. Adicionalmente, neste grupo de pacientes existe uma ampla variação em todos os parâmetros farmacocinéticos.
Pacientes idosos, com insuficiência cardíaca congestiva ou com hipertensão severa
Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão severa ou em pacientes idosos, a eliminação de furosemida é diminuída devido à redução na função renal.
Pacientes pediátricos
Em crianças prematuras ou nascidas à termo, dependendo da maturidade dos rins, a eliminação de furosemida pode estar diminuída. O metabolismo do fármaco também é reduzido caso a capacidade de glucuronização da criança esteja prejudicada.
A meia-vida terminal é menor do que 12 horas em crianças com mais de 33 semanas de idade pós-concepção. Em crianças com 2 meses ou mais, o “clearance” terminal é o mesmo dos adultos.
Interação alimentícia: posso usar o Espironolactona + Furosemida com alimentos?
A absorção da espironolactona é marcadamente aumentada se tomada juntamente com alimentos. Não é conhecido se os alimentos interferem na absorção da furosemida.
Fontes consultadas
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Lasilactona®.
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