O Oncoguia enviou, na última quarta-feira (29), suas contribuições na Consulta Pública n° 72/21, a respeito da proposta de incorporação do medicamento larotrectinibe para pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos positivos para fusão do gene NTRK.
Para melhor atuar na defesa dos direitos dos pacientes com câncer, buscamos participar dos espaços de participação social, respaldados através do nosso comitê científico, formado por médicos oncologistas renomados em suas áreas.
Nesta Consulta Pública, o comitê científico do Oncoguia analisou e ratificou o parecer do dr. Roberto Pestana, oncologista clínico.
Confira abaixo a íntegra da contribuição técnica, referente às evidências clínicas do medicamento avaliado, apresentadas pelo Oncoguia:
“As fusões dos genes NTRK1, NTRK2 e NTRK3 são eventos moleculares recorrentes ocorrendo em diversas neoplasias sólidas.
A incidência dessa alteração varia de acordo com subtipo histológico. Análises pan-câncer recentes demonstraram que, considerando todas as neoplasias malignas, as fusões NTRK estão presentes em 0.31% dos tumores adultos e em 0.34% dos tumores pediátricos².
De maneira geral, os tumores se dividem em dois grupos quanto à incidência de fusões NTRK: (1) tumores raros em que a incidência da fusão é alta, quase patognomômica; p. ex. carcinoma de mama secretório (92% tem a fusão), fibrossarcoma infantil (91%), e carcinoma secretor de glândula salivar análogo ao mamário (MASCC) (100%), e (2) tumores comuns (ou alguns tumores raros) em que a fusão ocorre como evento recorrente porém com incidência baixa, destacando-se câncer de mama (0.2%), câncer de pulmão (0.2%), câncer de cólon (0.9%), e sarcomas (0.7%), entre outros².
É importante reconhecer, neste contexto, a via de desenvolvimento do larotrectinibe. O larotrectinibe foi testado inicialmente em três estudos paralelos de fase I/II com inclusão histológico-agnóstica, ou seja, pacientes com fusão NTRK eram incluídos independentemente do tecido de origem do tumor e da histologia.
Essa via de desenvolvimento foi recentemente validada por agências regulatórias ao redor do mundo, sendo reconhecida pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) na ocasião da aprovação do larotrectinibe, em 2019.
O desenvolvimento histológico-agnóstico pressupõe que a presença de uma alteração genética/molecular do tumor é capaz de melhor predizer a resposta ao tratamento comparado à simples identificação do tecido de origem, e tem sido utilizada de forma crescente em especial para medicamentos que tenham dados de eficácia robustos e segurança adequada visando tratamento de alterações raras – como as fusões NTRK. Neste cenário, a realização de estudos clínicos randomizados – historicamente considerados o padrão-ouro para aprovações – é infactível.
Conforme supracitado, a eficácia e segurança do larotrectinibe foram testadas em três estudos fase I/II paralelos (NCT0257643, NCT02637687, NCT02122913) reportados em conjunto.
A primeira publicação dos resultados ocorreu em 2018, no New England Journal of Medicine. Naquele momento, 55 pacientes com 17 diferentes tipos de tumores haviam sido incluídos e recebido larotrectinibe na dose adulta de 100 mg duas vezes ao dia e pediátrica de 100 mg/m2 duas vezes ao dia. A maior parte dos pacientes (55%) havia recebido no máximo um tratamento prévio, enquanto 31% tinham recebido pelo menos 3 terapias sistêmicas anteriores.
A taxa de resposta objetiva avaliada pelos investigadores, que era o objetivo primário do estudo, foi de 80%, incluindo 16% de respostas completas.
De forma importante, as respostas foram rápidas – a maior parte ocorrendo nos primeiros dois ciclos – e duráveis – 71% com duração de ao menos um ano. Ademais, o tratamento foi seguro, com apenas 5% dos pacientes apresentando eventos adversos de graus 3 ou 4 decorrentes do tratamento, sendo os mais comuns náusea (2%), anemia (2%), tontura (2%), e queda dos neutrófilos (2%).
De maneira coerente, apenas 15% dos pacientes necessitaram de redução de dose. Com base nestes dados iniciais, o Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos aprovou o larotrectinibe para uso em pacientes adultos ou pediátricos com tumores sólidos apresentando fusão do gene NTRK. Subsequentemente, em 2019, a ANVISA aprovou o larotrectinibe para esta indicação.
Dados atualizados foram apresentados no congresso anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) em 2021. Nesta nova análise, 218 pacientes foram incluídos, dos quais 206 foram avaliados para eficácia. A maior parte dos pacientes eram previamente tratados – 45% haviam recebido pelo menos 2 linhas prévias, enquanto apenas 27% receberam larotrectinibe na primeira linha de tratamento. A taxa de resposta objetiva foi de 75%, incluindo 22% de respostas completas; a taxa de controle da doença foi de 94%.
Também foram notáveis os dados de eficácia intracraniana – dentre 19 pacientes com metástases no sistema nervoso central, a taxa de resposta foi de 73%.
Após um tempo mediano de seguimento de 22.3 meses, a duração mediana de resposta foi de mais de 4 anos (49.3 meses). Ademais, a sobrevida livre de progressão (SLP) mediana em toda a população foi de quase 3 anos (35.4 meses).
Os dados de segurança também corroboraram as publicações prévias: a maior parte dos eventos adversos foram de graus 1 e 2, e apenas 2% dos pacientes precisaram descontinuar o tratamento por eventos adversos decorrentes do larotrectinibe. Outro dado de eficácia relevante do larotrectinibe foi apresentado durante o congresso anual da ASCO de 2021, sobre comparação de eficácia intra-paciente com linhas prévias.
Cabe ressaltar que, devido à raridade dessa alteração molecular, um ensaio clínico randomizado comparando a terapia direcionada a NTRK com a quimioterapia padrão de tratamento é infactível e provavelmente nunca será conduzido na maior parte das histologias.
Entretanto, a comparação intra-paciente apresentada na ASCO de 2021 sugere que o larotrectinibe é mais eficaz do que a terapia tradicional. Nesta análise, incluindo 149 pacientes, a mediana de SLP para larotrectinibe foi de 33.0 meses e o tempo médio para progressão na terapia anterior foi de 3.0 meses.
Além disso, os autores calcularam o índice de modulação de crescimento individual (GMI) para pacientes, um resultado obtido dividindo SLP em larotrectinibe pelo tempo de progressão na linha de terapia anterior, e identificaram que 74% dos pacientes tinham um GMI de pelo menos 1,33, ou seja, tiveram um benefício pelo menos 33% mais longo para o larotrectinibe em comparação com as linhas de terapia anteriores.
Outrossim, dados demonstram ganho de qualidade de vida na maior parte dos pacientes que receberam larotrectinibe. Estudo recente avaliando 40 pacientes adultos e 17 pediátricos demonstrou ganho sustentado em scores de questionários de qualidade de vida em 60% dos pacientes adultos e 76% dos pediátricos .”
Após a avaliação das contribuições realizadas, a Conitec publicará sua recomendação final.
Conteúdo produzido pela equipe do Instituto Oncoguia.
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