Fisiopatologia da síndrome do desconforto respiratório agudo associada à COVID-19: um estudo observacional prospectivo multicêntrico
Esta matéria compara fisiopatologia e mortalidade entre pacientes com COVID-19 e SDRA clássica, analisando níveis de dímero-D, dano ao parênquima e complacência pulmonar. Traz dados relevantes para a implementação de estratégias ventilatórias.
Embora a maioria dos pacientes com COVID-19 tenha um prognóstico favorável, a pneumonia e a hipoxemia grave associadas à infecção pelo SARS-CoV-2 podem levar à síndrome do desconforto respiratória aguda (SDRA), que está associada a uma alta taxa de mortalidade. A proporção de pacientes com COVID-19 que são diagnosticados com SDRA varia entre 20% e 67% em pacientes hospitalizados.1
Curiosamente, vários estudos sugeriram que os pacientes com SDRA associada à COVID-19 têm complacências pulmonares maiores do que pacientes com SDRA não relacionada à COVID-19 (SDRA clássica). Portanto, melhores configurações ventilatórias podem não ser indicativas de melhor prognóstico em pacientes com SDRA relacionada à COVID-19. Além disso, acredita-se que esses pacientes apresentem lesão trombótica pulmonar, associada a níveis aumentados de dímero-D.1
O objetivo deste estudo foi examinar os sinais clínicos de pacientes com SDRA relacionada à COVID-19 ventilados invasivamente e comparar as características fisiológicas e biológicas de pacientes com COVID-19 e a SDRA clássica.1
Este estudo observacional prospectivo foi realizado em 7 hospitais da Itália. Foram selecionados os pacientes com idade acima de 18 anos com COVID-19 internados em unidades de terapia intensiva (UTI), com os seguintes critérios de inclusão nas primeiras 24 horas após a admissão:1
Presença de todos os Critérios de Definição para SDRA de Berlim.
Receber ventilação mecânica invasiva.
Todos os pacientes (n=301) estavam sedados, paralisados e ventilados em UTI padrão. O conjunto mais representativo de medidas das variáveis ventilatórias e fisiológicas foi coletado nas primeiras 24 horas após a admissão na UTI, incluindo dímero-D, com base na avaliação do médico assistente.1
A tomografia computadorizada (TC) de tórax e a angiografia pulmonar por TC foram obtidas quando clinicamente indicado e tecnicamente viável. O peso total do pulmão foi estimado a partir de TC de tórax sem contraste e a presença de coágulos intravasculares pulmonares foi avaliada por meio de angiografias pulmonares por TC.1
Dados de SDRA clássica não relacionada à COVID-19 foram obtidos do banco de dados usado na criação dos Critérios de Berlim (n=269) e o banco de dados do estudo LUNG-SAFE (n=3022). Para minimizar os efeitos potenciais de variáveis de confusão em tais comparações, primeiro realizamos uma análise estratificada para:1
Gravidade da SDRA (critérios de PaO2 / FiO2).
Presença de pneumonia, como a doença de base causadora da SDRA.
Em seguida, foi construído um modelo linear multivariável que usou a SDRA associada à COVID-19 versus a SDRA clássica e os demais fatores mencionados anteriormente, como variáveis independentes e complacência estática ou o peso do pulmão como variável dependente.1
O estudo foi realizado durante o período de 9 a 22 de março de 2020. O tempo médio desde a admissão hospitalar até a intubação foi de 2 dias (IQR 0–4). A idade média foi de 63 anos (55-70) e dentre os 301 pacientes, 232 (77%) eram homens e 69 (23%) eram mulheres.1
As características basais de SDRA associada à COVID-19 em comparação com SDRA clássica foram significativamente diferentes em relação ao sexo, IMC, incidência de SDRA leve e grave e incidência de pneumonia (Tabela 1).1
Tabela 1. Características basais de pacientes com SDRA associada à COVID-19 e SDRA clássica.
(Adaptado de Grasselli G et al. The Lancet Respiratory Medicine. 2020.1)
Características anatômicas pulmonares
A complacência pulmonar estática mediana do sistema respiratório foi 28% maior em pacientes com COVID-19 (n = 297; 41 mL/cm H2O [IQR 33–52]) do que naqueles com SDRA clássica (n = 960; 32 mL/cm de H2O [25-43], p <0.0001) (Figura 1). No entanto, apenas 17 (6%) de 297 dos pacientes com SDRA relacionada a COVID-19 apresentaram complacência maior do que o percentil 95 dos pacientes com SDRA clássica.1
Na SDRA clássica, a complacência estática foi menor conforme valores de PaO2/FiO2 diminuíram, enquanto em pacientes com SDRA associada à COVID-19 essa relação não foi observada.1
O peso pulmonar total não diferiu entre os pacientes com SDRA associada à COVID-19 e SDRA clássica (Figura 1).1
Figura 1. Complacência estática do sistema respiratório e peso pulmonar total de pacientes com SDRA associada à COVID-19 ou SDRA clássica.(Adaptado de Grasselli G et al. The Lancet Respiratory Medicine. 2020.1)
Entretanto, a análise estratificada mostrou que as diferenças na complacência estática entre a SDRA COVID-19 e a SDRA clássica tenderam a se tornar menores após ajustes para gênero, IMC e gravidade da SDRA.
Pacientes com níveis de dímero-D iguais ou menores que a mediana (1880 ng/mL [IQR: 820-6243]) tiveram razão ventilatória* menor do que aquelas observadas em pacientes com os níveis maiores (p=0,0001).1
*A razão ventilatória foi calculada e usada como desfecho substituto do espaço morto.
Razão ventilatória em relação aos níveis de dímero-D:1
Níveis de dímero-D abaixo da mediana (n=131): 1,66 (1,32-1,95), versus
Níveis de dímero-D acima da mediana (n=130): 1,90 (1,50-2,33); (p<0,0001).
Pacientes com concentrações de dímero-D iguais ou menores que a mediana tiveram angiotomografias normais, independentemente da complacência. 15 de 16 (94%) pacientes com concentrações de dímero-D maiores que a mediana tinham áreas difusas de hipoperfusão bilaterais, consistentes com a presença de trombos ou êmbolos, tanto nos casos de pacientes com alta quanto nos casos com baixa complacência estática.1
A mortalidade em 28 dias foi de 36% (93 de 261 pacientes). Neste período, o grupo com altos níveis de dímero-D e baixa complacência estática teve mortalidade significativamente maior do que os outros três grupos (p=0,0001). O sexo biológico não se mostrou um fator de risco para mortalidade em 28 dias.1
Tabela 2. Mortalidade em 28 dias estratificada em grupos com diferentes níveis de dímero-D e de complacência pulmonar estática.
Obs.: O nível de dímero-D foi considerado baixo ou alto em relação à mediana encontrada nos pacientes com SDRA associada à COVID-19 (1880 ng/mL). Da mesma forma, a complacência pulmonar estática foi definida como alta ou baixa em relação à mediana observada de 41 mL/cm H2O. (Adaptado de Grasselli G et al. The Lancet Respiratory Medicine. 2020.1)
Figura 2. Análise de Kaplan-Meier da sobrevida de 28 dias nos quatro subgrupos de dímero D e complacência estática. (Adaptado de Grasselli G et al. The Lancet Respiratory Medicine. 2020.1)
A SDRA é caracterizada por inflamação, aumento da permeabilidade vascular pulmonar, perda e lesão de tecido pulmonar alveolar. O ponto chave para a fisiopatologia da SDRA é a presença de exsudatos ricos em fibrina devido à ativação da coagulação e inibição da fibrinólise. As concentrações de dímero-D, um fragmento protéico presente no sangue resultante da degradação do coágulo, comumente encontrado em pacientes com suspeita de distúrbios trombóticos, estão significativamente aumentadas no edema pulmonar desses pacientes.1
Os achados deste estudo sugerem que os pacientes com SDRA relacionada à COVID-19 têm valores de complacência estática semelhantes aos da SDRA clássica.1
Também foi observado que a maioria dos pacientes tinha concentrações de dímero-D marcadamente aumentadas (mediana de 1880 ng / mL [IQR 820-6243]). Este é um biomarcador relacionado ao aumento da inflamação, degradação da fibrina e, possivelmente, a lesões no endotélio vascular. Embora tenha sido demonstrado uma relação direta entre as concentrações de dímero-D e a carga trombótica, mostrou-se que a razão ventilatória, um marcador de espaço morto, foi maior em pacientes com SDRA relacionada à COVID-19 que tinham concentrações de dímero-D muito altas, independentemente da complacência pulmonar estática dos pacientes.1
Principais achados do estudo:1
● Pacientes com SDRA relacionada à COVID-19 têm morfologia pulmonar e mecânica respiratória semelhantes às da SDRA clássica.
● Há um subgrupo de pacientes com SDRA relacionada à COVID-19 que apresentam baixa complacência estática do sistema respiratório e alta concentração de dímero D. Este grupo exibe mortalidade significativamente mais alta em comparação com outros pacientes.
Avaliações por angiotomografia mostraram que pacientes com altas concentrações de dímero-D apresentam frequência maior de defeitos de perfusão ou oclusões da vasculatura pulmonar. Isso sugere que o tromboembolismo desempenha um papel importante na SDRA relacionada a COVID-19, aumentando o espaço morto e causando hipoxemia. Esse achado pode explicar a observação de que a complacência estática e PaO2/ FiO2 não foram correlacionados na SDRA relacionada à COVID-19, mas sim na SDRA clássica.1
Também foi visto um aumento dramático na mortalidade em um subgrupo de pacientes que tinha uma combinação de concentrações muito altas de dímero-D e baixa complacência estática. A mortalidade de 28 dias neste grupo foi mais de duas vezes maior do que em pacientes que tiveram aumentos da concentração de dímero-D ou complacência estática individualmente. Esses dados sugerem que os pacientes têm um prognóstico ruim se o SARS-CoV-2 atacar as células pulmonares e o sistema vascular, embora não seja possível distinguir entre lesão na vasculatura pulmonar ou sistêmica. Esses achados são consistentes com os dados que mostram que os pulmões de pacientes com COVID-19 apresentam características vasculares distintas, consistindo em lesão endotelial grave associada à presença de vírus intracelular e membranas celulares rompidas.1
O principal ponto forte deste estudo foi a análise sistemática das características fisiológicas, laboratoriais e clínicas obtidas de uma série ampla, imparcial e multicêntrica de pacientes. Como tal, pode ter implicações importantes para o manejo clínico de pacientes com SDRA relacionada à COVID-19. A afirmação de que estratégias ventilatórias de proteção clássicas pode não ser recomendado para alguns pacientes com SDRA relacionada à COVID-19 não são respaldados pelos dados apresentados. Nessas circunstâncias, estratégias ventilatórias de proteção são recomendadas.1
Este estudo fornece evidências que confirmam que os pacientes com SDRA associada à COVID-19 apresentam uma forma de lesão semelhante à SDRA clássica. Quando o aumento do dano do parênquima (mensurado por meio da baixa complacência estática) e aumento das concentrações de dímero-D ocorrem juntos, a mortalidade é extremamente alta.1
Grasselli G, Tonetti T, o Protti A, et al.
Fisiopatologia da síndrome da angústia respiratória aguda associada a COVID-19: um estudo observacional prospectivo multicêntrico.