Influenza Gripe Sazonal em pediatria
Prof. Adjunto da FCMSCSP
Chefe do Serviço de Infectologia Pediátrica da Santa Casa de São Paulo
A palavra influenza é de origem italiana, utilizada primeiramente em 1733 por Gagliarde, significando "influência", desastres do céu. Hipócrates descreveu a primeira epidemia conhecida de influenza em 412 a.C., e numerosas epidemias ocorreram na Idade Média. Epidemias de influenza foram tabuladas por Hirsch desde 1173.
A história da influenza e os dados epidemiológicos sobre sua morbimortalidade mostram sua importância ao longo dos séculos. No século XX, foram registradas três grandes pandemias de influenza: 1918, 1957-58 e 1967-68.
A pandemia de 1918 teve grande impacto em todo o mundo, com estimativa de 50% da população mundial infectada e de 30 milhões de óbitos. A pandemia ficou conhecida como "gripe espanhola", termo atribuído mais à ampla divulgação na imprensa daquele país do que ao impacto de mortalidade – 30 mil óbitos estimados, número inferior a vários outros países do mundo. A letalidade estimada na pandemia de 1918 foi maior do que 2,5%, superior à letalidade das epidemias sazonais (0,001%) ou das pandemias de 1957-58 (0,01 a 0,05%) e 1967-68 (0,01 a 0,05%). É importante ressaltar que nessa pandemia houve excesso de mortalidade ocasionada por pneumonia e gripe nas faixas etárias de menores de 1 ano e de 25 a 34 anos, quando comparado com o período de 1913-1917, diferentemente das epidemias de 1957-58 e 1967-68. O predomínio de mortes nessas faixas pode ser explicado, provavelmente, pela maior suscetibilidade destes grupos ao vírus pandêmico, alta virulência do vírus associada às condições precárias em que vivia grande parte da população na época, bem como dificuldades para o diagnóstico e tratamento dos pacientes. Vale ressaltar também a influência da 1ª Guerra Mundial, causando disseminação da infecção com o retorno das tropas. A etiologia da doença, em 1918, foi amplamente estudada. Entretanto, na época não havia possibilidade de isolamento viral.
No Brasil, a epidemia iniciou-se em setembro de 1918, após desembarque de marinheiros doentes em Recife, provenientes de Dakar. A partir da capital pernambucana, disseminou-se para outros estados, seguindo a região litorânea do país e atingindo aproximadamente 65% da população, com 35.240 óbitos estimados.
A pandemia de influenza de 1957-58, também conhecida como "gripe asiática", foi responsável por aproximadamente um milhão de óbitos em todo o mundo. Foi causada pelo vírus A/Singapura/1/57 (H2N2), com o surgimento de hemaglutinina e neuraminidase diferentes de todos os tipos que circularam previamente. Em abril de 1957, a doença foi registrada em Hong Kong e Singapura e, posteriormente, no Japão, Indonésia, Filipinas e Indochina. Em maio e junho, a epidemia atingiu Madras, Bombaim e Nova Delhi. Em algumas áreas, 10 a 20% da população foram atingidos. A doença se caracterizava por quadro moderado e número reduzido de óbitos, com maior repercussão em idosos. Por meio de navios, disseminou-se para Estados Unidos, Holanda e Austrália.
A pandemia de 1968, conhecida como "gripe de Hong-Kong" (H3N2), foi responsável por cerca de um milhão de óbitos. Esta epidemia, semelhante à de 1957, acometeu a população de faixas etárias mais elevadas.
Desde 1997, a circulação aumentada de vírus influenza de origem aviária, que é altamente patogênico, tem sido detectada em aves domésticas e selvagens, principalmente na Ásia. Apesar de a doença ter sido controlada, 436 casos humanos de influenza aviária, com 262 mortes, foram reportados pela OMS até 1 de julho de 2009.
Em 11 de junho de 2009, a OMS declarou a primeira pandemia de influenza deste século: influenza A H1N1 ou "gripe suína".
A infecção pelo vírus influenza tem distribuição global e elevada transmissibilidade. Os vírus influenza são únicos em sua habilidade de causar epidemias anuais recorrentes e, com menos frequência, pandemias, atingindo quase todas as faixas etárias num curto espaço de tempo. Isto é possível devido aà sua alta variabilidade genética e capacidade de adaptação.
A incidência da doença apresenta padrão sazonal em áreas de clima temperado, com picos bem demarcados durante o inverno. No hemisfério Norte, a gripe ocorre no inverno, nos meses de outubro a abril de cada ano, porém o pico de incidência geralmente acontece entre dezembro e março. No hemisfério Sul, a atividade dos vírus influenza também ocorre no outono-inverno, correspondendo ao período de abril a setembro. Em contrapartida, nos países de clima tropical, a epidemiologia do vírus influenza é diferente, podendo ocorrer em qualquer época do ano, porém as epidemias tendem a acontecer após mudanças nos padrões climáticos, por exemplo, relacionadas à estação de chuvas.
No Brasil, a epidemiologia do vírus influenza é atualmente bem conhecida nas regiões Sul e Sudeste, onde a sazonalidade está bem caracterizada, ocorrendo nos meses de outono e inverno, especialmente nos meses de maio a julho, no entanto casos esporádicos podem ser detectados em outros meses do ano.
O vírus é altamente contagioso, transmitido de pessoa a pessoa por meio de gotículas ou contato direto com objetos recentemente contaminados por secreções nasofaríngeas. O paciente é mais infectante durante as 24 horas anteriores ao início dos sintomas e durante o período mais sintomático. O período de incubação é geralmente de 1 a 3 dias, sendo característico o adoecimento de várias pessoas ao mesmo tempo, especialmente em famílias onde há crianças em idade escolar. Os adultos começam a transmitir o vírus 24 horas antes do início dos sintomas, até 7 dias depois. As crianças são mais contagiosas e transmitem o vírus desde vários dias antes até 10 dias após o início dos sintomas.
Impacto em Adultos
Durante os surtos de influenza, ocorre aumento significativo de consultas médicas nos serviços primários de saúde e nos de emergência por doença respiratória febril. A infecção por vírus influenza tem sido associada a 15 a 20% de todas as doenças respiratórias avaliadas por médico, e até 40% destas ocorrem em pacientes maiores de 15 anos de idade. Além disso, a falta ao trabalho e as hospitalizações por pneumonia também aumentam durante a epidemia por vírus influenza. Nas epidemias de vírus influenza, mais de 50% das internações ocorrem em pessoas com mais de 65 anos de idade. O aumento do número de óbitos por pneumonia é cerca de 3 vezes o valor fora de epidemia.
A mortalidade da infecção por vírus influenza é relativamente baixa, de 0,01% ou menos. O excesso de mortalidade é um fato marcante nas epidemias de gripe, sendo da ordem de 30.000 por ano nos EUA. A mortalidade é maior em lactentes, idosos e pacientes com fatores de risco. Cerca de 80 a 90% dos óbitos ocorrem em pessoas com mais de 65 anos de idade. O óbito geralmente decorre de infecção respiratória baixa ou de doenças cardiovasculares. A pneumonia é responsável por 25% do excesso de mortalidade, e é utilizada como marcador epidemiológico da atividade do vírus influenza.
As crianças não têm apenas papel importante na propagação da epidemia de influenza. Atualmente, sabe-se que as crianças menores de 2 anos de idade apresentam morbidade semelhante à observada nos grupos de risco para infecção grave por influenza, caracterizada por elevada taxa de hospitalização, aumento do número de consultas médicas e complicações por infecção secundária.
Os vírus influenza pertencem à família Orthomyxoviridae, gênero Influenzavirus. São subdivididos em tipos A, B e C (Tabela 1).
Tabela 1: Diferenças entre vírus influenza A, B e C
Humanos, suínos, equinos, aves, outros mamíferos marinhos e terrestres
Humanos, mamíferos marinhos
Humanos e suínos
Evolução genética/antigênica
Antigenic shift e drift
Causa epidemias e pode causar pandemias
Causa epidemias e não causa pandemias
Sem sazonalidade marcada
O envelope do vírus influenza A é uma dupla camada lipídica que contém projeções proeminentes formadas pelas glicoproteínas HA, NA e a proteína M2. Este envelope cobre a proteína M1 (Figura 1).
Figura 1: Estrutura do vírus influenza A.
Os principais determinantes antigênicos dos vírus influenza A e B são as glicoproteínas de superfície HA e NA.
Os vírus influenza A são divididos em subtipos de acordo com as diferenças destas glicoproteínas. Existem 16 diferentes HA (H1 a H16) e 9 NA (N1 a N9), todas encontradas em aves aquáticas. Os vírus influenza adaptados ao homem, que circularam nos últimos 100 anos, continham apenas 3 diferentes HA (H1, H2 e H3) e duas NA (N1 e N2).
Os vírus influenza de tipo B não são divididos em subtipos, porém duas linhagens distintas do vírus circulam atualmente.
A glicoproteína HA é o principal antígeno viral, contra a qual é dirigida a maioria dos anticorpos neutralizantes. Ela é responsável ainda pela fixação da partícula viral ao receptor celular, o ácido siálico, o que permite a fusão entre as membranas viral e celular e a consequente penetração de proteínas e genoma virais na célula (Figura 1). Mutações nos sítios antigênicos da HA diminuem ou inibem a ligação de anticorpos neutralizantes, permitindo assim o surgimento de novas cepas virais que se disseminam na população, uma vez que tais variantes podem escapar da imunidade desenvolvida por infecção ou vacinação prévia. O acúmulo de mutações pontuais é um mecanismo de variabilidade genética do vírus influenza conhecido como variação antigênica menor (antigenic drift) (Figura 2), e é a explicação molecular para as epidemias sazonais de gripe.
Quando surge um vírus de tipo A com HA e/ou NA diferentes daquelas presentes nos vírus circulantes na população, temos a chamada variação antigênica maior (antigenic shift) (Figura 3). Tal evento ocorre quando é introduzido na população um vírus de outra espécie animal ou quando ocorre rearranjo genético entre dois vírus de espécies animais diferentes que coinfectam uma mesma célula. Isso possibilita o surgimento de um vírus híbrido cujas glicoproteínas de superfície são trocadas. Nos dois casos, surgem vírus com novas HA e/ou NA, que não circularam antes na população e contra as quais a maioria dos indivíduos não tem anticorpos. Esse vírus tem grande potencial pandêmico caso consiga se adaptar na espécie humana.
A NA tem uma ação enzimática que cliva o ácido siálico, permitindo, então, a disseminação viral em meio extracelular e a infecção de novas células. Também é um importante sítio antigênico do vírus influenza, podendo sofrer variação antigênica menor. Tais mutações podem determinar substituição de alguns de seus resíduos aminoacídicos, o que levaria à resistência viral aos inibidores da NA.
Figura 2: Variação antigênica menor (antigenic drift).
Fonte: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID).
Figura 3: Variação antigênica maior (antigenic shift).
As cepas de vírus influenza coletadas nas várias regiões do globo são classificadas e catalogadas por intermédio de um código oficial da OMS que se baseia em:
tipo viral;
hospedeiro de origem (suíno, equino ou aviário); quando não especificado, o vírus tem origem humana;
localização geográfica do primeiro isolamento (Texas, Taiwan, Beijing, Sydney etc.);
número laboratorial da cepa, atribuído de acordo com a ordem cronológica na qual a cepa foi isolada, em determinada localidade;
ano de isolamento.
Além disso, para o vírus influenza tipo A, os subtipos de HA e NA são discriminados entre parênteses. Assim, a cepa A/Sydney/5/97 (H3N2) é uma variante do tipo A, de origem humana, isolada na cidade de Sydney em 1997, cepa 5, com antígenos de superfície H3 e N2.
A influenza pode se apresentar de várias formas clínicas, dependendo sobretudo da idade do hospedeiro.
Em crianças, a doença pode se apresentar desde uma forma subclínica até uma doença complicada, afetando múltiplos órgãos. Além de manifestações respiratórias clássicas, podem ocorrer formas atípicas.
Nos primeiros meses de vida, pode ocorrer um quadro de bronquiolite, laringite e até quadro semelhante a uma sepse bacteriana.
Após os primeiros meses de vida, uma pequena porcentagem de crianças pode ter infecção assintomática. Entretanto, a maioria das crianças menores de 5 anos apresenta febre e sinais de infecção de vias aéreas superiores (IVAS), sendo que em 10 a 50% ocorre também envolvimento do trato respiratório inferior.
Infecções por vírus influenza são mais graves em crianças menores de 2 anos de idade, em decorrência da falta de imunidade e provavelmente do pequeno calibre das vias aéreas. Mais de 1% das infecções por vírus influenza em crianças menores de 1 ano de idade resultam em hospitalização, e a maioria destas ocorre em crianças de com menos de 6 meses de idade ou nos portadores de doenças crônicas. A mortalidade varia de 1 a 8%.
Sintomas gastrintestinais podem ocorrer, incluindo vômitos, dor abdominal e diarreia. A frequência é maior em crianças.
Crianças maiores e adultos jovens apresentam mais frequentemente um quadro com início abrupto, com febre alta, calafrios, cefaleia, dor de garganta, mialgia, fadiga, anorexia e tosse seca.
Os sinais e sintomas da infecção por influenza são semelhantes aos de outras infecções virais, sendo difícil diferenciá-las clinicamente.
Pode-se dizer que são pontos-chave para diagnóstico de influenza em crianças:
período de circulação viral (sazonalidade);
febre, tosse e rinorreia.
A síndrome gripal clássica é caracterizada por início abrupto dos sintomas, com febre alta, calafrios, cefaleia, mialgia, fadiga e anorexia. Os sintomas que mais causam desconforto são a cefaleia e a mialgia e estão relacionados ao valor da temperatura. A mialgia envolve extremidades, músculos longos dorsais e músculos oculares; artralgia pode ser observada. Desconforto ocular, com lacrimejamento, ardor e fotofobia, é comum. Os sintomas sistêmicos duram em média 4 dias, persistindo os sintomas respiratórios como tosse seca, dor de garganta, congestão nasal e rinorreia, perdurando por até 7 dias.
Concluindo, são pontos-chave para diagnóstico de influenza em adultos:
quadro de início súbito e com febre alta, acompanhado de dor muscular e/ou tosse e/ou fadiga.
A infecção pelo vírus influenza predispõe à complicação bacteriana, sendo as mais frequentes otite média aguda, sinusite e pneumonia.
A otite média aguda ocorre em até 50% das crianças menores de 3 anos com influenza. Tipicamente manifesta-se após 3 a 4 dias do início do quadro respiratório.
Pneumonia deve ser suspeitada pelo reaparecimento de febre com tosse produtiva. Os agentes bacterianos mais encontrados são Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae e estreptococo do grupo A. Além da pneumonia bacteriana, pode ocorrer pneumonia viral primária, que se apresenta como um quadro agudo com piora dos sintomas, febre persistente, dispneia e cianose, evoluindo, muitas vezes, para síndrome da angústia respiratória aguda (SARA).
Pacientes com doença pulmonar crônica com influenza podem sofrer uma exacerbação do quadro de base, com perda permanente da função pulmonar. Além disso, outras doenças crônicas (insuficiência cardíaca congestiva, diabetes melito), também podem ser descompensadas na vigência de infecção por influenza.
Laringite é uma complicação que ocorre em crianças e costuma ser mais grave quando comparada com outros vírus respiratórios.
A miocardite é uma complicação rara da influenza, podendo ocorrer lesão muscular, arritmias e aumento das enzimas cardíacas.
As complicações neurológicas são raras e incluem encefalite, encefalopatia, mielite transversa e síndrome de Guillain-Barré. A síndrome de Reye (encefalopatia e degeneração hepatogordurosa) tornou-se rara desde o reconhecimento de sua associação com o uso do ácido acetilsalicílico. Esta síndrome levou ao abandono do emprego deste antipirético em crianças. Convulsões febris também são frequentemente associadas com influenza em lactentes e crianças jovens.
Miosite atingindo os músculos gastrocnêmio e sóleo pode ocorrer após o término dos sintomas respiratórios, e é mais associada ao vírus influenza B.
O diagnóstico clínico, em todos os grupos etários, é difícil e impreciso. Em adultos com síndrome gripal clássica, num período de epidemia, o diagnóstico clínico pode ter uma acurácia de 60 a 70%. Já em crianças, idosos e indivíduos de risco, esta acurácia pode ser menor.
É importante que o profissional de saúde tenha conhecimento da circulação do vírus, pois, durante os períodos de sazonalidade, a acurácia do diagnóstico clínico aumenta, com valor preditivo positivo entre 70 e 80%.
O diagnóstico laboratorial pode ser feito por cultura viral, testes sorológicos, detecção de antígenos virais e reação de cadeia de polimerase.
Desta forma, o diagnóstico da influenza pode ser baseado no seguinte tripé:
vírus em circulação na comunidade (epidemiologia);
quadro clínico: início súbito, febre, tosse e comprometimento sistêmico; e/ou
testes laboratoriais para diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE INFLUENZA E RESFRIADO COMUM
São pontos-chave para diagnóstico diferencial de influenza e resfriado comum (Tabela 2):
1. Influenza: período de circulação viral (sazonalidade) e quadro de início súbito, com febre alta, acompanhado de dor muscular e/ou tosse e/ou fadiga.
2. Resfriado comum: ocorre o ano todo, com quadro clínico de início lento, acompanhado de dor de garganta, espirros e coriza.
Tabela 2: Diagnóstico diferencial entre influenza e resfriado comum
Sazonal: outono, inverno
Geralmente alta, por 3 a 4 dias
Frequente e intensa
Leve ou inexistente
Precoce e intensa
Nas últimas décadas, a imunização anual contra influenza tem sido a principal medida para a profilaxia da doença e a redução da morbimortalidade.
Existem dois tipos de vacina: vacina inativada e vacina de vírus vivos atenuados.
As vacinas inativadas contra influenza são imunogênicas e apresentam efeitos adversos mínimos. A vacina trivalente de vírus vivos atenuados, adaptados ao frio (LAIVT), disponível apenas nos Estados Unidos (EUA), foi liberada para o uso em crianças e adultos saudáveis na faixa etária de 5 a 49 anos de idade.
As vacinas são reformuladas anualmente, com base nas recomendações da OMS. Elas contêm 3 cepas de vírus, sendo uma influenza A H3N2, uma influenza A H1N1 e uma influenza B. Ao final do mês de fevereiro de cada ano, um grupo de especialistas da OMS reúne-se para avaliar os dados epidemiológicos coletados no ano anterior e recomendar as cepas de vírus influenza que terão maior chance de causar epidemias no ano subsequente e que deverão compor a vacina a ser utilizada no inverno daquele ano, em países do hemisfério Norte. O mesmo procedimento é realizado no final de setembro, em Melbourne, Austrália, para definir a composição da vacina para o hemisfério Sul.
A vacina inativada contra o vírus influenza deve ser aplicada anualmente, sempre nos meses de outono, antes do período epidêmico do vírus, que geralmente ocorre no inverno. É aprovada acima dos 6 meses de vida. O esquema de imunização é apresentado na Tabela 3.
Tabela 3: Vacina inativada contra influenza: esquema de doses por faixa etária
Este esquema de dose padronizado nos EUA tem como base a imunogenicidade e a reatogenicidade da vacina, de acordo com a faixa etária. Em crianças menores de 8 anos de idade, a resposta imunológica à vacina é inferior quando comparada à de adultos, provavelmente porque as crianças ainda não tiveram contato prévio com o vírus. Assim, na primeira imunização, o esquema de duas doses é recomendado. O intervalo entre as doses deve ser de, no mínimo, 1 mês.
Recomendações para a Imunização
O Center for Disease Control and Prevention (CDC), para estação de influenza de 2009-2010, recomenda a imunização para:
1. Todos os indivíduos que queiram reduzir o risco de adquirir a doença e transmiti-la, com ênfase para indivíduos de maior risco (itens 2 a 9).
2. Crianças de 6 meses a 18 anos.
3. Adultos com mais de 50 anos.
4. Crianças e adolescentes (6 meses a 18 anos) em uso crônico de AAS.
5. Gestantes.
6. Adultos e crianças portadores de doenças crônicas (pulmonar, cardíaca, renal, hepática, neurológica/neuromuscular, hematológica, metabólica).
7. Adultos e crianças imunodeprimidos.
8. Adultos e crianças institucionalizados.
9. Adultos e crianças que tenham contatos com indivíduos de maior risco.
No Brasil, o Ministério da Saúde recomenda e distribui a vacina gratuitamente para:
1. Todas as pessoas com mais de 60 anos de idade.
2. Indivíduos que estão recebendo tratamento, por tempo prolongado, com ácido acetilsalicílico e, portanto, estão em risco para o desenvolvimento da síndrome de Reye.
3. Indivíduos com doença pulmonar crônica (asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonite alveolar, doença respiratória resultante de exposição ocupacional ou ambiental, bronquiectasias, sarcoidose, granulomatose de Wegener, broncodisplasia, fibrose cística).
4. Indivíduos com cardiopatia crônica.
5. Indivíduos com asplenia anatômica ou funcional.
6. Indivíduos com diabetes melito.
7. Indivíduos com doenças de depósito (doença de Gaucher, doença de Niemann-Pick, mucopolissacaridose, glicogenose, doença de Tay-Sachs, doença de Sandhoff, doença de Wilson, síndrome de Lesch-Nyhan).
8. Indivíduos com doenças neurológicas.
9. Indivíduos com hepatopatia crônica de qualquer etiologia.
10. Indivíduos com imunossupressão (imunodeficiências congênitas, imunossupressão por câncer, terapêutica ou infecção por HIV).
11. Comunicantes domiciliares de imunodeprimidos.
12. Transplantados de órgãos sólidos ou medula óssea.
13. Doadores de órgãos sólidos ou medula óssea.
14. Indivíduos com nefropatia crônica ou síndrome nefrótica.
15. Profissionais de saúde.
16. Indivíduos com trissomias.
Grande parte dos pacientes com influenza, principalmente adolescentes e adultos jovens, podem ser tratados apenas com sintomáticos, sem a necessidade de intervenção específica. Entretanto, pacientes de maior risco para complicações (idosos, crianças menores de 5 anos, portadores de pneumopatias crônicas, hemoglobinopatias, neoplasias, diabetes melito, insuficiência renal crônica e cardiopatia congênita) podem beneficiar-se da terapia antiviral.
Existem duas classes de agentes antivirais disponíveis para tratamento e profilaxia da influenza:
inibidores dos canais de íon M2: rimantadina e amantadina;
inibidores da neuraminidase (INA): oseltamivir e zanamivir.
Inibidores dos Canais de Íon M2
Os inibidores dos canais de íon M2 foram descobertos na década de 1960. Agem inibindo a atividade da proteína M2, necessária para a liberação do material genético viral dentro das células. São ativos apenas contra influenza A, pois o tipo B não possui a proteína M2. São aprovados para crianças acima de 1 ano de idade.
A eficácia desta classe é limitada por dois fatores importantes: o desenvolvimento de resistência e os efeitos adversos.
Inibidores da Neuraminidase (INA)
Os INA inibem a molécula de NA presente na superfície dos vírus influenza A e B, indispensável para a liberação dos vírus recém-formados das células infectadas.
O oseltamivir é aprovado para tratamento e profilaxia em crianças acima de 1 ano de idade, e o zanamivir é aprovado para tratamento de pacientes acima de 7 anos e profilaxia acima de 5 anos.
Estas drogas foram recomendadas para tratamento e profilaxia em 2007-2008. Entretanto, surgiu em 2008 uma alta taxa de resistência do influenza A sazonal ao oseltamivir. Atualmente, esta droga está reservada para o tratamento da pandemia de influenza A H1N1 ("gripe suína").
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