A minha resposta direta para esta pergunta é: a pé. Afinal, a maior parte das principais atrações de Firenze estão concentradas no centro e não são distantes uma da outra, de forma que dá perfeitamente para seguir a pé entre elas.
No caso de algum local um pouco mais distante, como a Piazzale de Michelangelo (de onde foi tirada a foto que abre este post), o turista pode lançar mão do táxi ou do ônibus. A cidade não possui metrô.
Em relação à utilização de uma carro alugado, não acho necessário nem aconselho. Afinal, na cidades italianas, não é permitido ao turista dirigir por algumas áreas, especialmente, pelo centro histórico, podendo acarretar multas bem altas. Ou seja, mesmo que você queira, não poderá dirigir pelo centro de Firenze.
No nosso caso, chegamos à cidade de carro e fomos logo entregá-lo na locadora. E ainda sofremos um pouco para conseguir, já que o GPS só queria nos levar através de ruas nas quais nosso acesso era proibido. Apenas após conseguir identificar um trajeto que dava a volta no centro histórico, é que conseguimos chegar à locadora sem multas.
Considerando o que expliquei acima, a resposta óbvia é: no centro. Ou o mais próximo possível do mesmo. Assim, você fará tudo a pé, só precisando se estressar com algum transporte de ou para o aeroporto ou estação de trem.
Isto é muito relativo e depende muito do seu estilo de viagem. Mas acredito que o ideal seriam três dias. No entanto, com dois dias, é possível ver muita coisa e sair satisfeito. Obviamente, algumas atrações ficarão de fora, mas, pelo menos, você terá um motivo para voltar.