Laboratório de Ultraestrutura Celular Hertha Meyer (LUCHM) - Pesquisa e Programas Temáticos
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Chefe do Laboratório: Wanderley de Souza
Fábio Mendonça Gomes
O Laboratório de Ultraestrutura Celular Hertha Meyer (LUCHM) tem como foco principal o estudo da biologia celular de protozoários parasitos e sua interação com a célula hospedeira. O grupo vem procurando se manter atualizado ao longo dos anos e sempre incorporando os avanços tecnológicos ocorridos em outras áreas para o estudo dos microrganismos eucarióticos. Hoje ele conta com 8 docentes do corpo permanente e outros professores/pesquisadores associados, que foram formados no próprio laboratório e que já estão atuando em outras instituições, porém mantendo uma ligação estreita com o LUCHM. Todos eles lideram equipes que abordam temas específicos. A seguir apresentamos de forma resumida as principais linhas dos docentes permanentes.
A via endocítica de Trypanosoma cruzi e seu citoesqueleto associado: (Narcisa L. Cunha e Silva).
Resumo: A linha de pesquisa que coordeno desde 1993 aborda a via endocítica de Trypanosoma cruzi e o citoesqueleto a ela relacionado. Além do interesse na biologia de um protozoário causador de doença em humanos, a via endocítica de T. cruzi é excelente modelo de estudo porque é a modulada no ciclo de vida, as formas proliferativas, epimastigotas e amastigotas, têm grande atividade endocítica, enquanto as formas infectivas mais importantes, tripomastigotas metacíclicos e sanguíneos, não fazem endocitose. Nossos estudos concentraram-se na organela de entrada da via, o complexo citóstoma-citofaringe, e nas organelas finais semelhantes a lisossomos, chamadas de reservossomos em epimastigotas. Nossas principais contribuições foram decorrentes do desenvolvimento de protocolos de fracionamento celular, que levaram a (a) isolamento, purificação e análise proteômica dos reservossomos, (b) purificação e análise lipidômica das inclusões lipídicas dos reservossomos e (c) isolamento e caracterização dos corpos lipídicos de epimastigotas. Resultados importantes usando tomografia eletrônica e microscopia de varredura de duplo feixe (FIB) também foram atingidos, como a descrição da ultraestrutura fina do citoesqueleto de sustentação do complexo citóstoma-citofaringe e da rede endossomal inicial.
Biologia celular, estrutura e desenvolvimento de Toxoplasma gondii e outros protozoários: (Marcia Attias).
Resumo: Profa. Marcia Attias desenvolve projetos de pesquisa no laboratório Hertha Meyer desde 1978 sempre tendo a microscopia, óptica e eletrônica, como principal ferramenta para o estudo de diversos organismos e temas. No desenvolvimento desses projetos adquirimos o domínio de técnicas de reconstrução tridimensional aplicadas à microscopia eletrônica que foram aplicadas e a diversos projetos de colegas e alunos do próprio laboratório e de outros grupos. Atualmente, continuamos a desenvolver projetos de colaboração, mas nossos interesses se concentram no estudo do Toxoplasma gondii, a biologia de seu desenvolvimento e diferenciação em diferentes células hospedeiras. Citamos aqui algumas contribuições desses estudos para o conhecimento da ultraestrutura das formas taquizoítas, a distribuição de suas organelas secretórias e da sua mitocôndria única. Nossos estudos reforçam a hipótese de que róptrias e micronemas liberam seus conteúdos, não apenas em momentos, mas também em pontos diferentes. Os primeiros atravessam o espaço intraconoidal enquanto os segundos ancoram-se na base do conóide. Nossa contribuição se estende ao desenvolvimento intracelular do parasito tanto na forma taquizoítas, quanto no processo de conversão na forma bradizoítas e constituição do vacúolo parasitóforo. As técnicas de análise ultraestrutural indicam um papel estrutural para a rede intravacuolar de nanotúbulos, suportando a roseta de taquizoítas.
Microscopia eletrônica de varredura de uma roseta de taquizoítas de Toxoplasma gondi conectados pelo corpo residual (rb) e ligados entre si por uma rede intravacuolar de túbulos (setas) que também contribui na fixação dos parasitos à membrana do vacúolo (cabeças de seta).
Dois taquizoítas de Toxoplasma gondii em processo de internalização em um macrófago
Também propusemos um importante papel para o corpo residual como sítio de acumulação de acidocalcissomos ali localizados e uma sequência de eventos que resulta no egresso dos parasitas. Utilizando cepas cistogênicas observamos que a conversão de taquizoítas em bradizoítas não é sincrônica e que, num mesmo vacúolo as duas formas podem se superpor. Prosseguimos investigando os processos de invasão e egresso, divisão celular, conversão e relação entre diferentes células-hospedeiras e cepas de Toxoplasma. Combinando diferentes métodos de processamento e de observação, temos conseguido contribuir no esclarecimento de vários pontos ainda obscuros da biologia desse importante parasito.
Quimioterapia Experimental da Toxoplasmose e a Biogênese de Cistos de Toxoplasma gondii: (Rossiane Vommaro).
Resumo: As principais linhas de pesquisa da prof. Rossiane Vommaro visam a investigação de novas quimioterapias para toxoplasmose experimental e o entendimento do processo de encistamento do parasito Toxoplasma gondii. Apesar do quadro agravante da toxoplasmose no Brasil, os fármacos atualmente utilizados para o tratamento desta infecção apresentam efeitos colaterais, alergia, intolerância e ineficácia na fase crônica da infecção. Os genótipos atípicos das cepas brasileiras com diferentes sensibilidades ao restrito arsenal terapêutico existente e o grande número de pacientes com toxoplasmose cerebral e ocular deixam clara a importância deste estudo. Através de resultados publicados pelo grupo nos últimos 15, conseguimos apontar algumas classes de moléculas com potencial para futuras investigações in vivo e possível opção introdução de alternativa terapêutica para esta parasitose. Dentre estas moléculas estão: inibidores da biossíntese de esteróis, derivados do ciprofloxacino e triclosano, em associação à anti-folatos e anti-fúngicos – já liberados no mercado. Todas estas moléculas mostraram potente atividade seletiva anti-T.gondii em estudos in vitro. As combinações mais sinérgicas e com menos citotoxicidade se encontram em fase de testes in vivo. Além disso, o grupo iniciou a investigação do efeito de inibidores de histona deacetilases (HDAC), como a tubastatina e compostos derivados, in vitro e em camundongos infectados com cepas que originam quadros de toxoplasmose ocular. Grande parte dos testes de drogas são realizados com uso do equipamento de triagem multiparamétrica (High Throughput Screening).
Legenda: O tratamento de T. gondii com o Ciprofloxacino leva à parada da divisão celular, distribuição irregular do apicoplasto nas células filhas e modificações no Complexo Interno de Membrana (IMC). Taquizoítos de T. gondii cepa RH foram tratados com 20µM de Cipro por 24, 48 e 72 h. (A) Quantificação de vacúolos (n = 120) contendo parasitas apresentando parada da divisão celular após o tratamento com 20μM de Cipro por 24, 48 e 72 h, os resultados são a média de dois experimentos independentes. (B-H) imunofluorescência e microscopia eletrônica de transmissão (TEM) de células LLC-MK2 infectados e tratados por 48 e 72 h com 20μM Cipro. Para a imunofluorescência, os parasitas foram marcados com anticorpos anti-HSP60 (reconhecendo o apicoplasto, em verde), anti-IMC1 (reconhecendo o IMC, em vermelho) e DAPI (para marcar o DNA). Enquanto os taquizoítos não tratados apresentavam morfologia normal (B), os parasitas tratados por 48 e 72 horas apresentaram parada da divisão celular, como parasitas agregados (C-E e G), complexos basais com forma anormal (colchetes C e F e inserto), apicoplastos fora do posicionamento correto (C'seta) e mal posicionados (C' setas grossas), parasitas exibindo regiões de película sem IMC (asterisco em D e setas em H) e grandes parasitas degenerados exibindo tamanho anormal do núcleo (seta em E).
Legenda: Cistos isolados de cérebro de camundongos infectados com cepa Me49 foram processados ​​para MEV-FIB, onde o material da parede do cisto foi desbastado sequencialmente, expondo o cisto para observação. A. O cisto antes de ser desbastado. B. A parede do cisto desbastada, expondo a matriz de cisto à visualização. C e D. Maior ampliação da área desbastada. É possível observar túbulos (setas) dispostos em uma rede – a Rede Intracística- conectando o braditoítas. E. Melhor visualização do arranjo dos túbulos (setas) dentro da matriz do cisto. F. O cisto após o desgaste da parede pelo FIB.
Ainda seguimos na busca da identificação de moléculas ativas contra a inibição da formação dos cistos ou sua inativação. Porém a caracterização do encistamento por si só, tem sido importante objetivo de nossos estudos pela sua implicação na biologia de T. gondii e na identificação de alvos para desenvolvimento de inibidores deste processo. Os cistos de T. gondii se formam com o estabelecimento da resposta imune do hospedeiro e podem permanecer em cérebros, músculos e outros tecidos por toda sua vida. Trabalhos do nosso grupo mostraram que a parede cística permite a passagem de nutrientes através de suas camadas, o que foi elucidado com uso de sondas fluorescentes de diferentes pesos moleculares e da técnica de criofratura. Investigação das etapas de formação da parede durante e o processo de conversão da forma taquizoíta para bradizoíta foi alcançado com uma cepa que encista espontaneamente in vitro. Mostramos por microscopia eletrônica de varredura com FIB de cistos obtidos de cérebro de camundongos, que elementos da matriz cística são mais curtos que da matriz do vacúolo contendo taquizoítas e que esta rede conecta os parasitos entre si e à parede cística.
Estes achados são bastante importantes considerando a possível descoberta e descrição de novas estruturas parasitárias da fase cística, ainda pouco estudada e de novos compostos químicos, ativos, que poderão ser utilizados no desenvolvimento de novos medicamentos ou associações com maior atividade terapêutica.
Endossimbiose em tripanossomatídeos como um modelo de estudo para a evolução celular e Estudo da conversão topológica do DNA nuclear e do KDNA ao longo da metaciclogênese (Maria Cristina Machado Motta).
Resumo: Desde o final dos anos 90, a profa. Maria Cristina tem estudado aspectos ultraestruturais, bioquímicos e moleculares de tripanossomatídeos, especialmente aqueles que co-evoluem de modo obrigatório com uma bactéria simbiótica. Esta relação mutualística entre dois seres primitivos, o protozoário e o procarioto, constitui um excelente modelo para entender a origem e a complexidade da célula eucariota com suas organelas, um problema central da Biologia. Esta simbiose é mantida através de intensas trocas metabólicas, o que está refletido na associação da bactéria com diferentes organelas do ptozoário hospedeiro como o núcleo, a mitocôndria e os glicossomos, um tipo especial de peroxissomo que contém a maioria das enzimas da via glicolítica. Um dos nossos objetivos principais é mostrar através de análises morfológicas e ultraestruturais como ocorre a divisão coordenada do simbionte com o protozoário hospedeiro de modo que cada nova célula-filha contenha apenas uma bactéria. Sabemos que esta sincronia de divisão é ajustada ao longo do ciclo celular do protozoário e que a divisão do procarioto é microtúbulo dependente, como mostrado pelo uso de inibidores específicos e pelo sistema de RNA de interferência. Utilizamos técnicas de reconstrução tridimensional e tomografia eletrônica para investigar a associação íntima do simbionte com a mitocôndria e com os glicossomos, organelas envolvidas na produção de energia. Aliado as análises estruturais, realizamos análises bioquímicas e também genômicas, transcriptômicas e proteômicas para entender o processo de co-evolução metabólica entre o simbionte e a célula hospedeira. Já sabemos que a bactéria gera produtos que completam vias biossintéticas essenciais do protozoário e que por outro lado, o procarioto parece se beneficiar da produção de ATP e da importação de parte dos fosfolipídeos produzidos pelo hospedeiro. A presença da bactéria aumenta o consumo de O2 e a capacidade de fosforilação oxidativa e a sua ausência torna o metabolismo das células curadas mais fermentativo. Investigamos ainda, as alterações ultraestruturais ocorridas no simbionte e no protozoário ao logo do processo evolutivo. O procarioto que tem origem Gram-negativa e genoma muito pequeno, apresenta uma camada de peptideoglicana bastante reduzida, o que pode estar relacionado com a facilitação das trocas metabólicas. Já o protozoário hospedeiro apresenta características ultraestruturais singulares, que temos investigado para melhor entender aspectos celulares dos tripanossomatídeos: um citoesqueleto atípico de microtúbulos, uma estrutura paraflagelar muito reduzida e um arranjo do DNA mitocondrial (kDNA) diferenciado.
Legenda: Tomografia eletrônica de Angomonas deanei fixada por congelamento ultrarrápido à alta pressão e substituída à frio. A célula utilizada para produzir a série tomográfica encontra-se representada em (A). (B) O zoom permite analisar o envoltório da bactéria simbiótica, e a seta vermelha indica o material eletrondenso compatível com a camada de peptideoglicana. A membrana externa do simbionte foi evidenciada com o traçado verde, e a membrana interna em vermelho. (C) Em uma fração do plano Z as estruturas de interesse estão indicadas em cada figura por cores. Em azul o núcleo (N), em verde o simbionte (S), em laranja o cinetoplasto (C), em vermelho o retículo endoplasmático (RE) e em amarelo um glicossomo (G). Em (D) as estruturas reconstruídas a partir do volume total da amostra (aproximadamente 200 nm). (E) Aproximação da região de contato entre o RE e o simbionte, assim como com o glicossomo. Notar que a fixação utilizada preserva as proteínas associadas ao kDNA, impedindo a sua visualização. Os tamanhos das barras de escala estão indicados em cada figura. Imagens obtidas da tese de doutorado de Carolina Catta-Preta, 2015.
Além do estudo da endossimbiose em tripanossomatídeos, tenho estudado o processo de diferenciação celular que ocorre ao logo da metaciclogênese. Neste caso, o modelo celular é o Trypanossoma cruzi, agente etiológico da doença de Chagas. Nossa pesquisa investiga através de abordagens diversas, desde a estrutural até a molecular, o reposicionamento de estruturas e organelas ao longo deste processo. Nosso objetivo é entender como ocorre a conversão topológica do DNA, tanto o nuclear como o mitocondrial, que está contido no cinetoplasto (kDNA). Para isso, temos usado diferentes inibidores, tanto de topoisomerases, como de enzimas envolvidas na adição ou retirada de fatores epigenéticos, especialmente as que realizam o processo de desacetilação de histonas e de tubulinas. Já o estudo das KAPs (Kinetoplast Associated Proteins), que têm papel na compactação, transcrição e recombinação DNA tem como objetivo melhor entender a participação destas proteínas na conversação topológica do ??????????
Anatomia microquímica de sistemas de captação e secreção de íons em microrganismos eucarióticos: (Kildare Rocha de Miranda).
Resumo: A linha de pesquisa coordenada pelo prof. Kildare desde 2006 envolve a compreensão dos mecanismos envolvidos no controle do transporte de íons e moléculas através de compartimentos celulares em diferentes modelos biológicos, tendo como principal foco o transporte e estoque iônico em protozoários parasitos. Distintos mecanismos de transporte, com variada complexidade e dinâmica, vêm sendo estudados pelo nosso grupo com a utilização de uma combinação de abordagens experimentais e diferentes modelos biológicos, principalmente o Trypanosoma cruzi e Plasmodium chabaudi. Entre os principais mecanismos com potencial envolvimento na modulação da patogênese, destacam-se o controle dinâmico do transporte de íons e osmólitos através da membrana e os mecanismos de secreção de mediadores químicos (como o polifosfatos). Nesse sentido, o projeto baseia-se no estudo de eventos dinâmicos envolvidos nos mecanismos regulação osmótica e no transporte e secreção de íons e moléculas (ex: cálcio, ferro, zinco, fósforo – na forma de polifosfato), presentes em organelas acídicas denominadas acidocalcissomos, encontradas em diferentes protozoários parasitas, incluindo o Trypanosoma cruzi, que tenham papel funcional no tráfego de moléculas potencialmente reguladoras de patogênese. Além disso, algumas espécies iônicas associadas à moléculas presentes em células hospedeiras têm potencial efeito citotóxico quando incorporadas por protozoários parasitas. Este é o caso do heme, molécula rica em ferro formada durante o processo de degradação da hemoglobina incorporada por parasitos da malária através de mecanismos de endocitose ainda pouco conhecidos. Por ser uma molécula tóxica, com efeitos pró-oxidantes, o heme é imobilizado pelo parasita na forma de um polímero cristalino denominado hemozoína. Nosso grupo está interessado nos mecanismos envolvidos na formação de hemozoína em parasitas da malária e na organização estrutural deste polímero cristalino frente a diferentes condições experimentais (inibição de vias metabólicas e tratamento com anti-maláricos). O interesse principal que norteia o projeto baseia-se na caracterização dos diferentes aspectos químicos e/ou morfofuncionais dos fenômenos de regulação osmótica e do transporte e estoque de íons em organismos envolvidos direta ou indiretamente com doenças de clara importância em nosso estado e no país. Por outro lado, o grande avanço nas técnicas associadas à microscopia eletrônica, especialmente a microscopia analítica, nos permite hoje obter um panorama mais detalhado e fino acerca da estrutura e composição química de diferentes componentes sub-celulares, fornecendo dados que podem contribuir para a compreensão de novos conceitos como a nanofisiologia. Desta forma o projeto pode ser dividido em quatro principais fases deste sistemas biológicos: (a) Mecanismos gerais de osmoregulação em protozoários parasitas, agora com foco no domínio entre o vacúolo contrátil e a bolsa flagelar (placa de adesão) e nos acidocalcissomos de mutantes para PDE e Vps34, (b) Caracterização fina dos acidocalcissomos em diferentes estados fisiológicos através de técnicas analíticas multidimensionais de alta sensibilidade em selvagens e mutantes de T. cruzi, (c) Caracterização dos acidocalcissomos e seu papel funcional como organelas que medeiam a secreção de moléculas potencialmente reguladoras de patogênese, (d) Caracterização dos eventos de incorporação de hemoglobina e formação de cristais de hemozoína em parasitas da Malária frente a desafios experimentais (como a incubação das células com antimaláricos comprovadamente mais eficientes como a cloroquina associada a metais ou inibidores de endocitose e/ou transporte vesicular) através de microscopia eletrônica 3D e de alta resolução.
Tráfego intracelular de lipídios em Trypanosoma cruzi: (Miria Gomes Pereira).
Resumo: A tripanossomíase americana responde hoje por, aproximadamente, 5-8 milhões de indivíduos infectados, sobretudo na América Latina. Ao longo das últimas décadas diversos grupos de pesquisa no Brasil e em outros órgãos internacionais vêm atuando na quimioterapia chagásica sem, entretanto, alcançar resultáveis plenamente satisfatórios. A linha de pesquisa da prof. Miria está norteada no estudo do tráfego de lipídios neutros em epimastigotas e tripomastigotas metacílicos de Trypanosoma cruzi. Ao longo do seu doutoramento, contribuiu para desenvolver metodologias de isolamento e purificação de organelas da via endocítica do parasito, na caracterização lipídica e proteica sob supervisão da Dra. Narcisa Cunha-e-Silva e sob co-supervisão da Dra. Geórgia Correa Atella (Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo DeMeis). Durante o pós-doutorado, se concentrou em estudar o tráfego de colesterol por endocitose nesses protozoários, e desde então vem se dedicando a acompanhar o tráfego de colesterol captado e estocado nos reservossomos (organelas finais da via endocítica) para outras organelas, mostrando a distribuição desse esterol exógeno pelo parasito. O projeto também almejava avaliar a metabolização do colesterol em outras espécies lipídicas, o armazenamento nos corpos lipídicos no citosol após a esterificação. Nesse sentido, o grupo foi pioneiro em isolar e caracterizar bioquímica e ultraestruturalmente os corpos lipídicos em epimastigotas de T. cruzi. Além disso, atualmente, é de nosso interesse estabelecer qual a relação dos corpos lipídicos com outros compartimentos associados a biossíntese e ao metabolismo lipídico, como o retículo endoplasmático, a mitocôndria e os glicossomos tanto pela formação de regiões de contato de membrana, onde possivelmente ocorre tráfego de macromoléculas, como pela identificação da maquinaria proteica por trás desse fenômeno.
Legenda: Análise ultraestrutural de epimastigotas de T. cruzi (cepa Y) por microscopia eletrônica de transmissão. (A) Corte longitudinal da região posterior do parasito onde situam-se reservossomos (R), glicossomos (G), corpos lipídicos (*) e extensões do retículo endoplasmático (seta preta) O núcleo (N) é central. (B) Evidência de um sítio de contato entre um reservossomo (R) e um corpo lipídico (*) (seta amarela). (C) Extensões do retículo endoplasmático (cabeças de seta) são observadas rodeando reservossomos (R), glicossomos (G) e entre a monocamada de um corpo lipídico e a bicamada de um reservossomo (setas pretas). Barras: (A) 500 nm, (B,C) 100 nm.
No contexto das formas parasitárias infectivas dessa espécie, ou seja, nos tripomastigotas metacíclicos, a abordagem do papel dos corpos lipídicos surge como uma pergunta importante, tendo em vista que o protozoário não apresenta o aparato endocítico e sua demanda energética é sustentada pelo metabolismo de aminoácidos e lipídios. Os tripomastigotas são o resultado da metaciclogênese dos epimastigotas. Logo, há uma necessidade de investigar a contribuição dos corpos lipídicos tanto no processo de remodelamento celular, pelo provimento de moléculas construtoras, quanto pela própria composição que pode variar a fim de atender a demanda do parasito e seu papel na infecção da célula hospedeira, pela geração de glicolipídios e pela sinalização intracelular. Em suma, o conhecimento da organização e dos fenômenos biológicos que respondem pelo sucesso do parasito dão suporte aos grandes grupos que desenvolvem fármacos que atuam no combate à doença, ao reposicionamento de quimioterápicos ou ainda em novas estratégias farmacológicas viabilizáveis na fase crônica da doença.
Mecanismos de Interação Parasito-Vetor e Definição da Competência Vetorial: (Fabio Gomes).
Resumo: Doenças transmitidas por insetos vetores estão entre as principais doenças de origem parasitarias e virais conhecidas pelo Homem. Por exemplo, em torno de 500.000 pessoas morrem por complicações da malária em todo ano, e um outro enorme número de indivíduos são comprometidos, causando grande impacto a saúde pública e capacidade produtiva de diversos países. Essas doenças são de especial relevância em regiões tropicais do globo, onde esses vetores encontram condições ideais de reprodução e proliferação. No entanto, mudanças nos padrões climáticos vem resultando numa expansão da área que pode ser ocupada por esses animais, ameaçando um aumento da zona de ocorrência dessas doenças. Dessa forma, o controle de vetores é um braço essencial do controle dessas doenças. Por exemplo, uma grande redução da frequência de malária foi observada como fruto da distribuição de mosquiteiros tratados com inseticidas. Ainda, a substituição de populações de mosquitos Aedes aegyptis por uma população refratária a arboviroses se tornou uma das principais ferramentas para controle da Dengue em implementação.
Por outro lado, a compreensão dos mecanismos associados com a invasão do corpo do mosquito por esses agentes patogênicos e da forma como os efetores da resposta imune são ativados e controlam a infecção ainda é limitada. Esse conhecimento é ainda mais escasso em combinações de animais e linhagens de parasitos do Novo Mundo.
O nosso grupo de pesquisa estuda mecanismos de interação entre combinações de vetores do Novo Mundo e linhagens de parasitos obtidas dessas regiões. O nosso foco está na i) compreensão das etapas de interação do vetor com agentes patogênicos durante o estabelecimento da infecção que lavam a ativação da resposta imune do vetor, e ii) nos mecanismos de evasão dessa resposta pelo agente invasor. Experimentalmente, buscamos integrar dados de expressão gênica disponíveis na literatura ou obtidos por nossos colaboradores, a análises de biologia celular e molecular realizadas por nosso grupo. Esses estudos visam dar um contexto celular e espacial aos mecanismos moleculares que vem sendo identificados por nosso grupo e pela comunidade científica. Um avanço dessa linha de pesquisa se refere a compreensão dos mecanismos de variabilidade da capacidade vetorial desses animais. Durante infecções, se observa uma variabilidade inerente da competência vetorial desses mosquitos. Essa variabilidade não parece ser explicada simplesmente por aspectos genéticos. Assim, estamos buscando identificar como traços da história de vida individual ou transgeracional, algo que em vertebrados já se mostra como um importante fator da capacidade imune, participam da regulação da fisiologia, metabolismo, e consequentemente, competência vetorial de mosquitos e outros vetores.
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