Aproximadamente 10% dos indivíduos com mais de 70 anos de idade têm demência, e cerca de metade deles tem a doença de Alzheimer, que é uma doença pan-étnica e geneticamente heterogênea, sendo a principal doença degenerativa que afeta o córtex cerebral. Menos de 5% dos pacientes têm a doença familiar de início precoce, de 12% a 25% têm a doença familiar de início tardio e 75% têm doença esporádica. Quase 10% da doença de Alzheimer familiar exibe herança autossômica dominante; os demais exibem herança familiar multifatorial.
Uma evidência atual sugere que defeitos no metabolismo da proteína precursora b-amiloide causam a disfunção neuronal e a morte observada na doença de Alzheimer. Em concordância com essa hipótese, foram identificadas mutações associadas com a doença autossômica dominante de início precoce no gene da proteína precursora b-amiloide (APP), no gene da presenilina 1 (PSEN1) e no gene da presenilina 2 (PSEN2). A prevalência de mutações nestes genes varia enormemente, dependendo do critério de inclusão do estudo; de 20% a 70% dos pacientes com doença de Alzheimer autossômica dominante de início precoce têm mutações no PSEN1, 1% a 2% têm mutações no APP, e menos de 5% têm mutações no PSEN2.
Nenhuma causa mendeliana de doença de Alzheimer de início tardio foi identificada; entretanto, tanto a doença de Alzheimer familiar quanto a esporádica de início tardio estão fortemente associadas ao alelo e4 do gene da apolipoproteína E (APOE). A frequência de e4 é de 12% a 15% em controles normais, comparada com 35% em todos os pacientes com doença de Alzheimer, e de 45% em pacientes com história familiar de demência.
Uma proteína precursora b-amiloide (APP) sofre uma clivagem endoproteolítica para produzir peptídeos com atividade neurotrófica e de neuroproteção. A clivagem da APP dentro do compartimento endossômico-lisossômico produz um peptídeo carboxila-terminal de 40 aminoácidos (Ab40), cuja função é desconhecida. Por outro lado, a clivagem da APP no retículo endoplasmático ou cis-Golgi produz um peptídeo carboxila-terminal de 42 ou 43 aminoácidos (Ab42/43), que se agrega prontamente e é neurotóxico in vitro e possivelmente in vivo. Pacientes com doença de Alzheimer têm um aumento significativo de agregados de Ab42/43nos seus cérebros. Mutações em APP, PSEN1 e PSEN2 aumentam a produção relativa ou absoluta de Ab42/43. Por volta de 1% dos casos de doença de Alzheimer ocorrem em pacientes com Síndrome de Down, que possuem expressão abundante da APP (o gene da APP está no cromossomo 21) e, consequentemente, de Ab42/43. O papel da APOE e4 está claro, mas o mecanismo é incerto.
A doença de Alzheimer é um distúrbio neurodegenerativo central, especialmente de neurônios colinérgicos do hipocampo, da área de associação neocortical, e outras estruturas límbicas. Alterações neuropatológicas incluem atrofia cortical, placas neuríticas extracelulares, emaranhados neurofibrilares intraneuronais, e depósitos de amiloide nas paredes das artérias cerebrais. As placas neuríticas contêm muitas proteínas diferentes, incluindo a Ab42/43 e a apolipoproteína E. Os emaranhados neurofibrilares são compostos predominantemente de proteínas tau hiperfosforiladas. As proteínas tau ajudam a manter a integridade dos neurônios, do transporte axonal e da polaridade axonal por promoverem a montagem e a estabilidade dos microtúbulos.
A doença de Alzheimer é caracterizada por perda progressiva da função cognitiva incluindo a memória recente, o raciocínio abstrato, a concentração, a linguagem, a percepção visual e a função visual-espacial. Começando com uma súbita falha de memória, a doença de Alzheimer é quase sempre atribuída inicialmente a um "esquecimento" benigno. Alguns pacientes observam seu declínio cognitivo e se tornam ansiosos e frustrados, enquanto outros não o percebem. Por fim, os pacientes tornam-se incapazes para trabalhar e necessitam supervisão. Etiqueta social e conversações superficiais quase sempre são mantidas surpreendentemente bem. Por último, a maioria dos pacientes desenvolve rigidez, mutismo, e incontinência, e acabam acamados. Outros sintomas associados à doença de Alzheimer incluem agitação, reclusão da convivência social, alucinações, convulsões, mioclonia e traços parkinsonianos. A morte geralmente resulta de subnutrição, infecção ou doença cardíaca.
Macroscopicamente, o cérebro mostra graus variáveis de atrofia cortical e acentuado aumento do tamanho dos sulcos cerebrais, que é mais pronunciado nos lobos frontais, temporais e parietais. Em decorrência da significativa atrofia, observa-se aumento compensatório dos ventrículos, secundária à perda do parênquima e redução do volume cerebral.
Com exceção da idade de início, a doença de Alzheimer de início precoce e a de início tardio são clinicamente indistinguíveis. Mutações no PSEN1 são completamente penetrantes e geralmente causam uma doença rapidamente progressiva, com início em média aos 45 anos de idade. As mutações em APP são completamente penetrantes e causam uma taxa de progressão da doença de Alzheimer semelhante à da forma de início tardio; a idade de início varia de 40 a 60 anos. As mutações em PSEN2 podem não ser completamente penetrantes e geralmente causam doença de progressão lenta, com início variando de 40 a 75 anos de idade. Ao contrário da doença de Alzheimer de início precoce, a de início tardio desenvolve-se após os 60 a 65 anos de idade; a duração da doença é geralmente 8 a 10 anos, embora a faixa possa variar de 2 a 25 anos. Tanto para a doença de Alzheimer de início tardio quanto para a secundária a mutações em APP, o alelo e4 de APOE é um modificador de início dependente de dose, o que significa que a idade de início da doença varia inversamente ao número de cópias do alelo e4.
Exceto nos pacientes de famílias com segregação de uma mutação associada à doença de Alzheimer, os portadores de demência só podem ser definitivamente diagnosticados pela autópsia; no entanto, preenchendo rigorosamente os critérios diagnósticos, uma suspeita clínica de doença de Alzheimer é confirmada por exames neuropatológicos em 80% a 90% das vezes. A precisão da suspeita clínica aumenta para 97% se o paciente for homozigoto para o alelo e4 da APOE.
Como não existem terapias curativas disponíveis para a doença de Alzheimer, o tratamento é focado na melhora dos problemas comportamentais e neurológicos associados. Aproximadamente 10% a 20% dos pacientes têm uma diminuição modesta na taxa de declínio cognitivo se forem tratados no início do curso da doença com agentes que aumentam a atividade colinérgica.
A descoberta de biomarcadores para a doença de Alzheimer é uma área de contínuo interesse. A tomografia por emissão de pósitrons com o agente PiB, que se liga ao amiloide, começa a ser utilizada com esta finalidade.
A idade avançada, a história familiar, o sexo feminino e a Síndrome de Down são os fatores de risco mais importantes para a doença de Alzheimer. Nas populações ocidentais, o risco empírico ligado ao tempo de vida observado para a doença de Alzheimer é de 5%. Se os pacientes têm um parente de primeiro grau que a desenvolveu depois dos 65 anos de idade, eles têm um aumento de 3 a 6 vezes o risco de doença de Alzheimer. Se os pacientes têm um irmão que desenvolveu a doença antes dos 70 anos de idade e um dos pais afetado, o risco destes pacientes aumenta de 7 a 9 vezes. O teste da APOE pode ser usado como um auxílio diagnóstico em indivíduos que estão buscando avaliação para sinais e sintomas sugestivos de demência, mas não deve ser usado como teste prognóstico para a doença de Alzheimer em pacientes assintomáticos.