Desenvolvimento de fármacos - DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS
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Prof. Antonio Távora sendo efetuado para introduzir novos agentes antiinfecciosos, agentes antineoplásicos, agentes cardiovasculares, fármacos para sistemas endocrinos e nervoso central.
4. Gênese de Fármacos.
Os fármacos são introduzidos na terapêutica principalmente por um dos seguintes processos: acaso, triagem empírica, extração de princípios ativos de fontes naturais, modificação molecular de fármacos conhecidos e planejamento racional.
4.1. Acaso Alguns fármacos ou empregos novos de fármacos conhecidos foram descobertos em laboratório ou clínica por farmacêuticos, químicos, médicos e outros pesquisadores por mero acidente.
Foi a observação alerta que resultou, na introdução, da acetanilida e fenilbutazona como antipiréticos, da penicilina como antibacteriano, do dissulfiram para o tratamento de alcoolismo crônico, da piperazina como anti-helmíntico, da imipramina e IMAO (tais como iproniazida) como antidepressivos, da clorotiazida como diurético, da mecamilamina como o primeiro agente anti-hipertensivo de um novo grupo, das sulfoniluréias como hipoglicemiantes por via oral, das benzodiazepinas (tais como clordiazepóxido) como ansiolíticos.
As propriedades antipiréticas da acetanilida foram descobertas por 2 médicos de Strasbourg, Cahn e Hepp, em 1886, quando se cometeu um erro numa farmácia que aviou sua prescrição: em vez do receitado naftaleno, o paciente tratado de parasitose intestinal recebeu acetanilida e este medicamento causou redução na sua temperatura elevada.
As atividades antiinflamatória, analgésica e antipirética da fenilbutazona foram encontradas enquanto ela estava sendo utilizada unicamente como agente solubilizante da aminofenazona. A ação antibacteriana da penicilina foi primeiramente notada por Fleming, em 1929, numa cultura de bactérias que estava contaminada por um fungo.
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A atividade hipoglicemiante de uma sulfa foi observada primeiro por Janbon e colegas, em 1942, e a utilidade da carbutamida no tratamento de diabetes mellitus conduziu ao desenvolvimento das sulfoniluréias, nova classe de agentes hipoglicemiantes por via oral.
A eficácia do dissulfiram no tratamento do alcoolismo foi vislumbrada por
Hald e Jacobsen, em 1948, durante uma pesquisa de novos antihelmínticos. A ação anti-helmíntica da piperazina foi descoberta pela primeira vez por Boismaré, farmacêutico de Rouen, que a usou para o tratamento da gota, antes de 1949.
As propriedades antidepressivas da iponiazida foram observadas por Fox, em 1952, durante seus ensaios deste composto como agente tuberculostático esta descoberta resultou no desenvolvimento dos inibidores da MAO.
A mecamilamina foi planejada para ser medicamento hipertensor, mas verificou-se que, em vez disso, apresentava atividade hipotensora, primeiramente observada por Stone e colaboradores, em 1955.
O benéfico efeito antidepressivo da imipramina foi notado casualmente por
Kuhn, em 1958, durante uma investigação clínica de novos hipnóticos potenciais da classe de análogos da fenotiazina.
A clorotiazida foi produto inesperado da síntese orgânica planejada por
Sprague e Bayer, em 1958, para obter novos compostos relacionados com a diclorfenamida, potente inibidor da anidrase carbônica usado como diurético.
Tentativas para formilar um derivado aminado da diclorfenamida (I), não tiveram êxito, mas conduziram à clorotiazida, o primeiro membro das tiazidas e hidrotiazidas, duas novas classes de diuréticos administrados por via oral.
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O clordiazepóxido, primeiro membro dos agentes ansiolíticos benzodiazepínicos, foi obtido por Sternbach e colaboradores, os quais estavam empenhados num programa de pesquisa cujo propósito era preparar um composto químico diferente, tendo tipo diverso de ação.
Eles estavam realmente tentando sintetizar 3,1,4-benzoxadiazepinas, como anticonvulsivantes. Na síntese planejada desta nova classe de substâncias surgiram dois resultados inesperados: a desidratação de o-acilaminoaldoximas ou cetoximas não forneceu 3,l,4-benzoxadiazepinas, mas sim quinazolina-N-óxido, e a aminação por metilamina de 6-cloro-2-clorometil-4-fenilquinazolina-N-óxido, não ocorreu como desejado resultando na expansão do anel, gerando o clordiazepóxido e cujas propriedades sedativas, miorrelaxantes e antíconvulsivantes semelhantes às dos barbitúricos são utilizadas para o alívio da tensão, apreensão, ansiedade, angústia e outros sintomas das neuroses.
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4.2. Triagem Empírica.
Neste processo de descobrir novos fármacos todas as substâncias químicas disponíveis são submetidas a uma variedade de ensaios biológicos na esperança de que algumas manifestem atividade útil.
É um método não muito recompensador, pois para ter-se um novo fármaco tem-se de submeter à triagem 500.0 a 400.0.0 compostos químicos.
Uma variante deste método é a triagem empírica racionalmente dirigida, a qual foi usada durante a I Guerra Mundial para descobrir novos antimaláricos. Desde 1940, tão logo a comunidade científica ficou ciente da ação antibacteriana da penicilina, esta ampla triagem empírica em grande escala resultou na descoberta de muitas centenas de antibióticos, mas somente menos de 100 são usados em medicina humana ou veterinária.
Outro exemplo de triagem empírica racionalmente dirigida é o isolamento e identificação de produtos do metabolismo de medicamentos. Pois diversos fármacos são em si mesmos inativos, mas devem a sua ação aos metabólitos, como a acetanilida e fenacetina: estes 2 fármacos são metabolizados a paracetamol, que exerce a principal ação analgésica. Por esta razão o paracetamol foi introduzido na terapêutica, ao lado da acetanilida e fenacetina, há muito conhecidas, mas hoje pouco usadas.
OH CH3PARACETAMOL
CH3 FENACETINA
4.3. Extração de fontes naturais.
Durante séculos a humanidade usou extratos de partes vegetais ou de órgãos animais para o tratamento de várias doenças. E devido aos bons efeitos produzidos por estes, a medicina popular em todo o mundo tem sido extensivamente explorada. Diversos medicamentos como antibióticos, vitaminas e hormônios, resultaram
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Prof. Antonio Távora da purificação de extratos (como alcalóides) e do isolamento e identificação de seus princípios ativos.
Cerca de 160 fármacos contidos na USP-NF (USA) eram utilizados pelos índios norte americanos.
Em 1960, 47% dos fármacos prescritos pelos médicos nos EUA provinham de fontes naturais, sendo, em sua maioria, antibióticos.
Considerando que na Terra existem aproximadamente 600.0 espécies vegetais e que somente cerca de 5% foram investigadas especificamente sob os aspectos químico e farmacológico, é de se esperar o aumento do arsenal terapêutico com novos fármacos de origem vegetal.
Ressalte-se que, segundo Gottlieh e Mors das 120.0 espécies vegetais brasileiras até hoje foram estudados somente alguns dos constituintes químicos de cerca de 470 (0,4%) dessas plantas, nada se sabendo sobre a constituição química dos 9,6% restantes da flora nacional.
Os animais marinhos foram, até agora, pouco explorados como fontes potenciais de novos fármacos. Onde uma dada espécie de tubarão tem sido estudada como fonte de princípios ativos de interesse terapêutico.
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4.4. Modificação molecular.
Também denominado manipulação molecular, é o mais usado e, até agora, o mais recompensador.
Constitui um desenvolvimento natural da química orgânica. Consiste em tomar uma substância química bem determinada e de ação biológica conhecida, como modelo ou protótipo e daí sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam congêneres, homólogos ou análogos estruturais do fármaco matriz.