Durante a II Guerra Mundial, John Glenn foi piloto naval e participou de vários combates e bombardeios durante a Guerra do Pacífico. Após o conflito, tornou-se instrutor de pilotagem no Texas, mas voltou ao combate durante a Guerra da Coreia, pilotando caças a jato F-86 Sabre da Força Aérea, derrubando três Migsinimigos durante a guerra, o que lhe valeu várias condecorações.
De volta aos Estados Unidos, Glenn reassumiu seu trabalho como instrutor de pilotos até ser selecionado pela NASA para o primeiro grupo de astronautas americanos, o Projeto Mercury. Em fevereiro de 1962 tornou-se o primeiro astronauta dos Estados Unidos a entrar em órbita da Terra, dando três voltas completas sobre o planeta durante quase cinco horas. De volta ao solo, ele virou instantaneamente um herói nacional e do então chamado “Mundo Livre”, em contraponto aos soviéticos Yuri Gagarin e Gherman Titov. Glenn foi recebido e condecorado pelo Presidente John Kennedy e participou de desfiles sob chuvas de papel picado em várias cidades norte-americanas.
Seus pendores políticos e sua fama foram notados pelo governo americano da época e Glenn tornou-se grande amigo da família Kennedy. Não participou de outro voo espacial, em parte, de acordo com comentários dentro da NASA e da Casa Branca da época, por pedido feito aos diretores da agência espacial pelo próprio Presidente Kennedy, para quem a perda num acidente de um herói nacional e mundial de sua estatura, poderia causar grande comoção ao povo americano e até obrigar ao cancelamento do programa espacial. De qualquer maneira, John Glenn aposentou-se da NASA ainda em 1964, antes do começo do Programa Espacial Gemini.
Nos anos seguintes ele dedicou-se à política pelo Partido Democrata, assumindo o cargo de senador por seu estado natal de Ohio durante vinte e cinco anos, entre 1974 e 1999 e depois candidato a presidência, sem porém obter sucesso.
Em 29 de outubro de 1998, participando de uma experiência para avaliar o comportamento de pessoas da terceira idade no espaço, John Glenn, aos 77 anos, voltou pela segunda vez à órbita terrestre, desta vez como membro da tripulação do ônibus espacial Discovery, na missão STS-95 que durou dez dias.
Glenn é um dos 28 homens e mulheres a terem recebido até hoje a Medalha de Honra Espacial do Congresso, a maior condecoração concedida pelo governo dos Estados Unidos a astronautas que tenham realizado algum feito extraordinário para a nação ou para a Humanidade, no desempenho de alguma missão espacial.