CBMI 2020: Corticosteroides na SDRA; estudos DEXA-ARDS, RECOVERY e CODEX - PEBMED
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CBMI 2020: Corticosteroides na SDRA; estudos DEXA-ARDS, RECOVERY e CODEX
Na sessão "melhores artigos do ano", foram apresentados no Congresso Brasileiro de Medicina Intensiva (CBMI 2020), o estudo brasileiro CoDEX² pelo Dr. Luciano Azevedo, e o estudo espanhol DEXA-ARDS¹, pelo Dr. Jesus Villar.
Como os trabalhos apresentam muitas similaridades entre si, vamos apresentá-los em conjunto. Vamos aproveitar para revisar os principais estudos que justificam a utilização de corticosteroides na síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA).
Corticosteroides na SDRA
Na fisiopatologia da SDRA há um importante papel da desregulação da resposta imune, frente ao estímulo desencadeante. Com essa ideia, já faz alguns anos em que se tenta comprovar, de forma inequívoca, o papel dos corticoides no tratamento da SDRA. A maioria desses trabalhos foi conduzida pelo prof. Meduri3,4,5, publicados de 1998 a 2007. No entanto, esses estudos utilizaram amostras pequenas de pacientes3 ou desfechos substitutos, como marcadores inflamatórios4 ou redução de índices de lesão pulmonar5.
No início deste ano, foi publicado, enfim, o DEXA-ARDS, conduzido antes da pandemia de SARS-Cov-2.
Ele foi um RCT envolvendo 17 UTIs espanholas, envolvendo pacientes com SDRA moderada e grave (PaO2/FiO2 ≤ 200 com PEEP ≥ 10 cm H20, após pelo menos 24h do diagnóstico). O grupo intervenção recebeu dexametasona na dose de 20 mg por cinco dias, seguido de 10 mg por mais cinco dias. Em função de sua longa meia-vida, o uso de dexametasona nessa posologia não necessita de desmame.
Este foi o primeiro estudo a utilizar, em todos os pacientes, ventilação protetora, uma vez que os resultados do estudo ARMA6 foram publicados em 2000, durante a condução do último estudo do prof. Meduri.
O desfecho primário foi dias livres de ventilação mecânica. Foram avaliados como desfechos secundários a mortalidade em 60 dias, assim como desfechos de segurança (hiperglicemia, infecções, e barotrauma).
O estudo foi interrompido precocemente com 88% da amostra calculada (277 dos 314 pacientes planejados), em função de recrutamento lento. Antes da Covid-19, era incomum no dia a dia a admissão de pacientes com SDRA grave.
No entanto, o resultado foi uma redução de 4,8 dias de ventilação mecânica (95% IC 2,57 – 7,03 dias; p <0,0001). Além disso, houve uma redução de 15,3% na mortalidade em 60 dias (95% IC – 25,9 a – 4,9%; p=0,0047). Em relação aos desfechos de segurança, não houve diferença entre os grupos na incidência de novas infecções, hiperglicemia ou barotrauma.
Assim, a partir daquele momento (fevereiro/2020), o uso de dexametasona em pacientes com SDRA de qualquer etiologia já era a terapia padrão.
A pandemia de SARS-CoV-2 começou a eclodir no Brasil a partir de março, aumentando vertiginosamente os casos de SDRA admitidos nas UTIs. No entanto, naquele momento haviam algumas ressalvas quanto ao uso de corticoides na SDRA de etiologia viral. Isso em função de estudos menores demonstrando aumento de mortalidade com uso de corticoides na pneumonia por influenza, e atraso no clareamento viral em pacientes com MERS (vírus da família dos coronavírus).
Assim, foram conduzidos de forma simultânea o estudo britânico RECOVERY7 e o brasileiro CoDEX para resolver essa questão. O RECOVERY utilizou a dose de 6 mg/dia por dez dias, enquanto o CoDEX usou esquema terapêutico idêntico ao utilizado no DEXA-ARDS.
No entanto, o estudo britânico foi mais rápido, publicando em 17 de julho de 2020 no NEJM seus resultados preliminares.
O RECOVERY incluiu pacientes hospitalizados, com ou sem necessidade de oxigênio suplementar, com infecção suspeita ou confirmada por SARS-COv-2. Nesse estudo, a dexametasona reduziu a mortalidade em um terço dos pacientes em uso de ventilação mecânica (29,3% versus 41,4%; RR 0.64; 95% IC 0,51 – 0,81; NNT=8), e em um quinto em pacientes recebendo apenas oxigênio suplementar (23,3% versus 26,2%; RR 0.82; 95% IC 0,72 – 0,94; NNT 25). Não houve benefício nos pacientes sem necessidade de suporte de oxigênio. Pelo tipo de desenho do estudo, não foram avaliadas outras características ou desfechos importantes na população incluída.
Após a publicação do RECOVERY, o estudo CoDEX interrompeu o recrutamento. Em função da evidência de benefício da dexametasona, se tornava antiético manter os pacientes de seu grupo controle sem a medicação.
Por fim, o estudo CoDEX foi publicado em setembro de 2020. Ele foi um RCT envolvendo 299 pacientes de 41 UTIs brasileiras. Diferentemente do RECOVERY, foram incluídos apenas pacientes sob ventilação mecânica, com menos de 48h do diagnóstico de SDRA moderada a grave ( PaO2/FiO2 ≤ 200 ).
Foi utilizada no grupo intervenção a mesma posologia de dexametasona do estudo DEXA-ARDS. O desfecho primário também foi dias livres de ventilação mecânica. Os desfechos secundários foram: mortalidade em 28 dias, dias livres de UTI, SOFA (em 48h, 72h, e sete dias), e status clínico do paciente (utilizando uma escala ordinal). A escala variava de 1 (paciente não hospitalizado) a 6 (morte). Uma grande vantagem desse estudo, em relação ao RECOVERY, foi a maior quantidade de dados avaliados, especialmente em relação a desfechos de segurança.
Os resultados demonstraram que a medicação aumentou de forma significativa os dias livres de ventilação mecânica ( redução 2,26 dias; 95% IC, 0,2 – 4,38; p 0,04). Também houve redução significativa do SOFA em sete dias (desfecho 20, sem ajuste para multiplicidade). Nas análises não ajustadas, não houve diferença entre os grupos nos outros desfechos secundários, incluindo mortalidade em 28 dias, ou incidência de eventos adversos (infecção e hiperglicemia).
Por fim, sobre os corticoides para a SDRA, parece haver benefício claro da sua utilização, independente da etiologia, incluindo os casos desencadeados por infecção viral. Essa terapia deve ser instituída para todos pacientes com necessidade de oxigênio suplementar.
Com relação a qual das posologias utilizar (estudo RECOVERY ou CoDEX), infelizmente ainda não temos uma resposta definitiva. Baseado nos critérios de inclusão desses estudos, os pacientes internados com menor necessidade de oxigênio suplementar, devem utilizar a dose de 6 mg por dez dias. No entanto, para pacientes graves, sob ventilação mecânica, essa dosagem ou a do estudo CoDEX (20 mg por 5 dias, seguido de 10 mg por mais 5 dias), podem ser utilizadas.
Para uma revisão completa de todos os artigos abordados no texto, seguem as referências abaixo!
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Cardiointensivismo na Covid-19
Villar J. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2020 Mar;8(3):267-276. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30417-5. Epub 2020 Feb 7. PMID: 32043986. https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanres/PIIS2213-2600(19)30417-5.pdf
Tomazini BM; COALITION COVID-19 Brazil III Investigators. Effect of Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients With Moderate or Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and COVID-19: The CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1307-1316. doi: 10.1001/jama.2020.17021. PMID: 32876695; PMCID: PMC7489411.
Meduri GU. Effect of prolonged methylprednisolone therapy in unresolving acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA. 1998 Jul 8;280(2):159-65. doi: 10.1001/jama.280.2.159. PMID: 9669790.
Meduri GU. Prolonged methylprednisolone treatment suppresses systemic inflammation in patients with unresolving acute respiratory distress syndrome: evidence for inadequate endogenous glucocorticoid secretion and inflammation-induced immune cell resistance to glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Apr 1;165(7):983-91. doi: 10.1164/ajrccm.165.7.2106014. Erratum in: Am J Respir Crit Care Med. 2013 Dec 15;188(12):1477. PMID: 11934726.
Meduri GU. Methylprednisolone infusion in early severe ARDS: results of a randomized controlled trial. Chest. 2007 Apr;131(4):954-63. doi: 10.1378/chest.06-2100. PMID: 17426195.
Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2000 May 4;342(18):1301-8. doi: 10.1056/NEJM200005043421801. PMID: 10793162.
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