https://doi.org/10.1590/S0102-86502003001200002
Oxigenoterapia hiperbárica e regeneração hepática1
Eduardo Curvello TolentinoI; Omar FerezIII; Gustavo Ribeiro de OliveiraI; Fernando Silva RamalhoIII ; Leandra Naira Zambelli RamalhoII; Sérgio ZucolotoII; Orlando de Castro e Silva JrIII
IPós- Graduandos do Departamento de Cirurgia e Anatomia
IIDocente do Departamento de Patologia
IIIDocente do Departamento de Cirurgia e Anatomia
O fígado é o único órgão de mamíferos capaz de regenerar. Embora este fenômeno não seja verdadeiramente uma "regeneração", mas sim hipertrofia e hiperplasia do tecido remanescente até que toda massa hepática seja restabelecida, nenhum outro órgão possui esta capacidade de, instantaneamente, sair da condição de não proliferação celular para o estado de rápido crescimento, utilizando a hiperplasia (aumento do número de células) e a hipertrofia (aumento do tamanho das células). Desta forma, o fígado constitui-se num modelo atrativo para os estudos sobre o controle do crescimento celular.1-3
O fígado está envolvido em aproximadamente 5000 funções, recebe dois suprimentos sanguíneos distintos, e é composto por 5 tipos celulares diferentes arranjados sobre um complexo arcabouço extracelular. Devido ao elevado grau de diferenciação, o hepatócito é uma célula que raramente se divide. Em ratos, somente um hepatócito, entre cerca de 20.000, pode estar se dividindo a qualquer momento. Durante a vida adulta, o hepatócito divide-se somente uma, duas ou talvez nenhuma vez. Contudo, sua capacidade de replicação não é perdida.1,2
Recentes estudos têm demonstrado que a capacidade regenerativa hepática é quase ilimitada. Em trabalhos utilizando transplantes seriados de clones de hepatócitos em camundongos, observou-se que um único hepatócito foi capaz de sofrer 69 divisões celulares sucessivas, originando 5,9 x 10²° células. Considerando que o fígado do animal possui potencial cerca de 8 x 10 células, pode-se concluir que um único hepatócito possui potencial clonogênico para produzir 7 x 10¹² fígados, potencial semelhante ao das células progenitoras hematopoéticas. Esse achado é deveras inesperado, dada a elevada ploidia e a tamanha complexidade das funções desempenhadas pelos hepatócitos.1,2
A hepatectomia parcial (HP) descrita por Higgins e Anderson (1931)4 constitui-se em um dos melhores modelos para o estudo de regeneração hepática. A HP consiste na ressecção dos lobos lateral esquerdo e mediano (lobos anteriores), os quais constituem aproximadamente 67% da massa hepática total. Permanecem intactos os lobos lateral direito e caudato (lobos posteriores), que correspondem respectivamente a 24 e 9% da massa hepática total. Comparando-se a outros métodos, a HP constitui-se no procedimento mais utilizado, visto não induzir reação inflamatória ou lesão tecidual, além de permitir a definição precisa do início do estímulo regenerativo.
Usando este modelo, numerosos estudos relatam que após a hepatectomia 2/3 em ratos, restauração completa da massa hepática ocorre em uma semana aproximadamente, sendo que em torno de 50% desta etapa acontece nas primeiras 48 h.
Apesar de já ser conhecido muitos passos desta complexa cascata de regeneração, incluindo o aparecimento de fatores de crescimento, produção de citocinas e resposta gênica precoce, muitas perguntas ainda não foram respondidas. O melhor entendimento dos mecanismos que controlam o crescimento das células hepáticas tem aplicação óbvia no tratamento das doenças humanas. A recuperação do fígado a partir de um dano tecidual, seja ele fulminante, produzido por uma toxina ou infecção viral, seja ele gradual por uma hepatite crônica, é uma batalha entre os fatores de lesão e os fatores de reparo. Os métodos que estimulam a regeneração hepática poderão contribuir significativamente para os casos de insuficiência hepática fulminante, nas grandes ressecções hepáticas (sobretudo em fígados cirróticos), e em pós-operatório de transplante hepático.
Paralelamente, a oxigenação hiperbárica (OHB) é um método terapêutico que vem se desenvolvendo muito e é baseado na inalação de oxigênio 100% sob pressão em câmeras hiperbáricas, habitualmente entre 2 e 3 atmosferas.5-9
Apresenta indicações precisas para estimular a cicatrização de feridas e o crescimento celular. No Brasil, as indicações foram regulamentadas pelo Conselho Federal de Medicina, mediante resolução CFM 1.457/95, descritas na tabela 1.
A OHB atua basicamente por dois fatores físicos relacionados ao ambiente hiperbárico: os efeitos mecânicos da pressão e ao aumento da oxigenação nos tecidos. Os benefícios da oxigenoterapia hiperbárica são derivados dos efeitos fisiológicos e farmacológicos do oxigênio em altas doses, que por sua vez são parcialmente conhecidos. Na tabela 2 estão resumidos alguns dos principais efeitos sistêmicos conhecidos.
Perspectivas com relação à oxigenoterapia hiperbárica e a regeneração hepática
Na área da hepatologia poucos trabalhos são encontrados na literatura. Inicialmente, a OHB foi descrita para a preservação de enxertos hepáticos, em 1968.5
Recentemente, alguns autores aprofundaram-se no estudo dos efeitos e da utilização da OHB em outros campos da hepatologia. Burk e col 6 tratou um grupo de ratos com 2 atm de oxigênio por 6 horas após a administração de CCl intragástrico e observou um aumento na sobrevida de 31% para 96%. Este autor, baseado em seus achados, conclui que a oxigenoterapia hiperbárica deva ser utilizada o mais precoce possível em todos os casos de intoxicação por CCl em humanos.
Mazariegos e col. em 1999,7 publicou estudo comparando a evolução de crianças submetidas a transplante de fígado que evoluíram com trombose precoce da artéria hepática (TAH). Neste trabalho o autor comparou 14 casos de TAH que ocorreram entre 1989 e 1994 (grupo controle), com 17 casos de TAH que ocorreram entre 1994 e 1998 os quais foram submetidos a oxigenoterapia hiperbárica iniciada nas primeiras 24 horas do diagnóstico. O Grupo de Mazariegos observou que não houve diferença significativa na sobrevida e na taxa de retransplante. Porém, os casos que necessitaram retransplante, foram realizados mais tardiamente e em condições semi-eletivas no grupo tratado com OHB (p<0,05). Isto poderia explicar a mortalidade zero neste grupo quando submetido a retransplante contra 2 óbitos dos pacientes submetidos a retransplante que não receberam OHB.
Uwagawa e col. em 20018 comparou, em estudo experimental, o efeito da oxigenoterapia hiperbárica em ratos submetidos a ligadura do ramo direito da veia porta, simulando a técnica de embolização pré-operatória da veia porta. O autor observou aumento significativo dos níveis séricos de fator de crescimento de hepatócito (HGF), aumento na proliferação celular e hipertrofia compensatória nos segmentos hepáticos não ligados do grupo que recebeu OHB.
Desta forma, a oxigenoterapia hiperbárica surge como mais uma ferramenta para o tratamento das doenças hepáticas. É necessário, no entanto, trabalhos experimentais e clínicos para ampliar os conhecimentos existentes nesta área. Neste sentido, resultado preliminar de estudo sobre o efeito da oxigenoterapia hiperbárica na regeneração hepática, realizado em nosso laboratório, revelou aumento de aproximadamente 50% da regeneração hepática, avaliada pelo método do PCNA.
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Orlando Castro-e-Silva Jr
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Apoio FAPESP/CNPq
1 Investigação realizada nos Departamentos de Cirurgia e Anatomia e Patologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto –USP