Assuntos: TRYPANOSOMA CRUZI; DOENÇA DE CHAGAS; QUÍMICA MÉDICA
Palavras-chave do autor: GAPDH; QUIMINFORMÁTICA; BIOCALORIMETRIA
Resumo: A doença de Chagas representa um grave problema de saúde em regiões endêmicas que vão desde o sul dos Estados Unidos até a Argentina. O protozoário tripanossomatídeo, Trypanosoma cruzi, é o agente causador dessa devastadora doença que afeta milhões de pessoas. Existem em torno de 10 milhões de indivíduos contaminados e pelo menos 25 milhões de pessoas vivem em locais com riscos de infecção. Os dois medicamentos, o nifurtimox e o benzonidazol, apresentam sérios efeitos colaterais, além de se mostrarem ineficazes na fase crônica da doença. Esse triste perfil, felizmente, tem-se alterado com recentes avanços que levaram o ravuconazol, pozaconazol e K11777 para estudos em fase clínica. Com base em seu papel fundamental no ciclo do T. cruzi, a sexta enzima da via glicolítica, a gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase (TcGAPDH) vem sendo considerada um alvo promissor para a descoberta e o desenvolvimento de novos agentes quimioterápicos para o tratamento da doença de Chagas. É amplamente conhecida a importância do planejamento de compostos tanto pelos métodos baseados na estrutura do alvo quanto do ligante. A docagem molecular foi usada para a seleção inicial dos compostos para o teste biocalorimétrico, e a partir dessa estratégia foi possível selecionar 25 compostos para ensaios. Os parâmetros cinéticos da catálise da TcGAPDH foram determinados (KM = 10,51 ± 0,91 µM, Vmax = 4,18 ± 0,09 x 10-4 mM s-1 e kcat = 85,88 ± 3,22 s-1). Os experimentos cinéticos por ITC possibilitaram a identificação de cinco compostos bioativos, sendo três com constante de inibição abaixo de 100 µM (13,21 ± 0,88, 35,00 ± 1,70 e 78,45 ± 2,69 µM). Processos de simulação por dinâmica molecular foram aplicados para a predição do modo de interação dos três compostos com Kiapp menores que 100 µM