Importância do diagnóstico precoce na Mucopolissacaridose tipo I
A falta de familiaridade com a MPS I, sua raridade e variabilidade dos sintomas são fatores que tornam o diagnóstico um desafio.1 Saiba mais sobre a importância do diagnóstico precoce, por meio de informações referentes a jornada do paciente, impacto do diagnóstico no prognóstico, quando suspeitar da MPS I e exames diagnósticos.
1. MUCOPOLISSACARIDOSE DO TIPO I (MPS I)
A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença de depósito lisossômico, autossômica recessiva, progressiva, resultante da deficiência de α-L-iduronidase (IDUA), enzima lisossômica responsável pela degradação dos glicosaminoglicanos (GAGs)1 e com incidência mundial estimada de 1/100.000 nascidos vivos, de acordo com Ministério da Saúde.1,2 A MPS I apresenta fenótipos variados, indo de grave (síndrome de Hurler) a atenuada (síndromes de Hurler-Scheie e Scheie) e, se não tratada, pode resultar em complicações incapacitantes e morte prematura.1
2. JORNADA DO PACIENTE ATÉ O DIAGNÓSTICO
O acúmulo progressivo de GAGs nos lisossomos resulta em alterações patológicas que podem acometer vários órgãos, como as vias aéreas superiores e os pulmões, ossos e articulações, sistema nervoso central e periférico, coração, fígado, olhos e ouvidos.3
A variabilidade dos sintomas dificulta e atrasa seu diagnóstico. Quando a doença é mais atenuada, o tempo entre o início dos sintomas e diagnóstico é ainda maior, uma vez que a gravidade e as características dos sintomas não são típicas como na síndrome de Hurler.4
As primeiras especialidades a serem procuradas por esses pacientes são os pediatras e médicos de família devido à diversidade de sintomas. Estes pacientes são frequentemente encaminhados para especialistas (veja a frequência de especialistas consultados no Gráfico 1) e, em casos atenuados, passam por cinco médicos em média até receberem um diagnóstico.1 A MPS I é geralmente confundida com artrite reumatóide, mas também com uma variedade de outras doenças, incluindo lúpus.1
Gráfico 1. Ordem de especialistas procurados para sintomas de MPS I por pacientes com (A) síndrome atenuada e (B) síndrome grave por porcentagem de pacientes. CARD = Cardiologista; GEN/D.MET = Geneticista/ Especialista em doença metabólica; MF = Médico de família; NEURO = Neurologista; ORL = Otorrinolaringologista; OFTAL = Oftalmologista; ORTO = Ortopedista; PED = Pediatra. (Adaptado de Bruni S et al. Mol Genet Metab. 2016; 8:67-73.1)
A idade mediana de início dos sintomas também é variável para os diferentes tipos de MPS I, ocorrendo por volta de 6 meses na síndrome de Hurler, 1,5 anos na síndrome de Hurler–Scheie e de 5,3 anos para a síndrome de Scheie, sendo que os pacientes com as síndromes atenuadas passam por uma espera de 2 a 4 anos entre os primeiros sintomas até o diagnóstico e de 4 a 8 anos entre o diagnóstico e o tratamento, dependendo da região onde vivem (veja a idade mediana destes eventos para a América Latina no Gráfico 2).5
Gráfico 2. Idade mediana de início dos sintomas, diagnóstico e início do tratamento, por síndrome, na América Latina. (Adaptado de Beck M et al. Genet Med. 2014; 16(10):759-65.5)
3. POR QUE O DIAGNÓSTICO PRECOCE É IMPORTANTE?
Um estudo multinacional retrospectivo analisou nove pares de irmãos com MPS I atenuada, em que os irmãos mais velhos iniciaram a terapia de reposição enzimática (TRE) com laronidase após desenvolvimento de sintomas clínicos substanciais (idade média de 7,9 anos) e os irmão mais novos foram tratados antes de apresentarem sintomatologia substancial (idade média de 1,9 anos). Observou-se que a melhora ou estabilização de sinais e sintomas somáticos foi mais notável nos irmãos mais novos. Além disso, a análise de sintomas pelo médico revelou que quando alterações cardíacas, musculoesqueléticas e cognitivas não eram presentes ou eram leves no início da TRE, em geral, estes não surgiram ou não progrediram nos irmãos mais novos. Uma outra análise mostrou que a altura dos irmãos mais velhos ficou 2 desvios padrões abaixo da média, enquanto a dos mais novos ficou mais próxima da média. Esses dados sugerem que o tratamento precoce, antes do início dos sintomas em pacientes com MPS I atenuada, pode atrasar ou prevenir o aparecimento de manifestações clínicas graves.7 Portanto, é importante que o paciente receba um diagnóstico precoce para que o tratamento seja iniciado quanto antes.
É comum que ocorram atrasos consideráveis no diagnóstico da MPS I, especialmente nas formas atenuadas, em que manifestações da doença podem passar despercebidas. Assim, em crianças acompanhadas com sintomas sugestivos, como por exemplo, baixa estatura ou retardo no crescimento associados a outros sinais, a MPS I deve ser considerada no diagnóstico diferencial. A seguir estão descritos algumas das manifestações comumente presentes nesses pacientes e,6 para relembrar os principais tópicos relacionados à suspeita e investigação desta doença, há abaixo uma breve revisão sobre este assunto.
4.1 SUSPEITA CLÍNICA
O médico deve suspeitar de MPS I quando dois ou mais dos seguintes sinais estiver presente:
● Obstrução de vias aéreas (apneia, ronco, macroglossia, etc)4
● Doença valvular cardíaca / cardiomiopatia (insuficiência cardíaca)4
● Síndrome do túnel do carpo 2,4
● Características faciais (cabeça grande, testa proeminente, lábios grossos, dentes espaçados, macroglossia, nariz pequeno, achatado e com narinas largas)2,4
● Opacidade da córnea 2,4
● Atraso no desenvolvimento cognitivo 4
● Disostose múltipla (displasia de quadril, escoliose, cifose, presença de giba - Figura 1) 2,4
● Histórico familiar 2,4
● Atraso no crescimento 4
● Hepatosplenomegalia 2,4
● Hidrocefalia 4
● Hérnia umbilical e inguinal 2,4
● Contratura ou rigidez articular sem inflamação (Figura 1) 2,4
● Infecções de ouvido, nariz e garganta recorrentes 2,4
● Compressão da medula espinhal 4
● Dedos em gatilho, mãos em garra (Figura 1) 2,4
Figura 1. Sinais e sintomas característicos da MPS I que levam à suspeita clínica. (A) Rigidez articular ou contraturas em pacientes com síndrome de Hurler. (B) Cifose ou deformidade gibbus em um paciente de sete meses com síndrome de Hurler. (C) Rigidez articular ou contraturas nos ombros em um paciente com síndrome de Scheie. (D) Rigidez articular ou contraturas nas mãos em um paciente com síndrome de Scheie. (Fonte: Tylki-Szymanska A et al. Acta Pædiatrica. 2018; 107:1402–1408.8)
Nos primeiros 6 meses de vida, a presença de hérnias inguinais, infecções respiratórias e otite de repetição já podem ser observadas, principalmente nos portadores da síndrome grave. E dos 6 aos 12 meses, esses pacientes frequentemente desenvolvem cifose, sopro cardíaco, hérnia umbilical e atraso no crescimento.9 O gráfico 3 apresenta a idade de início dos sinais e sintomas da MPS I.
Gráfico 3. Idade de início dos sinais e sintomas na MPS I. (Adaptado de Galimberti et al. Ital J Pediatr. 2018; 44(Suppl 2):133.9)
Na maioria dos casos, os sintomas que desencadeiam a visita ao médico nos pacientes com a MPS I atenuada são rigidez articular e hérnia/abdômen protuberante, enquanto os pacientes com a MPS I grave procuram o médico por dificuldade/ruído ao respirar, hérnia/abdômen protuberante ou curvatura da espinha.1
Gráfico 4. Porcentagem de pacientes com MPS I (atenuada e severa) que visitam o médico, distribuídos por sintomas que desencadearam a procura. (Adaptado de Bruni S et al. Mol Genet Metab. 2016; 8:67-73.1)
Alguns dos sinais e sintomas listados acima podem não estar evidentes na primeira consulta e podem se desenvolver com o tempo, se os pacientes não forem tratados. O algoritmo (Figura 2), desenvolvido por Martins et al (2018), ajuda na avaliação de sintomas da MPS I na investigação diagnóstica. Uma dica dada pelos autores no acompanhamento de pacientes com baixa estatura é a análise de anormalidades nas falanges (falange em "forma de bala"), já que é muito comum que seja solicitada a radiografia da mão e punho esquerdos (idade óssea) no seguimento destes pacientes.6
Com a suspeita de MPS I, o teste de GAGs urinários pode sugerir a presença de doença de depósito nos lisossomos e o resultado anormal justifica o encaminhamento para um geneticista, que irão iniciar uma investigação mais específica, com avaliação de atividade enzimática e testes genéticos apropriados para a confirmação ou exclusão da doença.6
Figura 2. Algoritmo para diagnóstico de MPS I em paciente com baixa estatura ou atraso no crescimento. (Adaptado de Martins et al. BMC Endocr Disord. 2018; 18(1):83)6
Abaixo, serão descritos os exames laboratoriais utilizados na confirmação diagnóstica da MPS I.
4.2 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
4.2.1 ATIVIDADE DA IDUA
A atividade enzimática pode ser analisada em fibroblastos, leucócitos e plasma. A avaliação em sangue impregnado em papel-filtro tem a vantagem da fácil manipulação, mas apresenta casos de falso-positivos, sendo utilizada principalmente como método de triagem. A redução ou ausência de atividade da IDUA sugere o diagnóstico, mas deve ser aliado a outro exame para a confirmação.7
4.2.2 ANÁLISE DE GAGs NA URINA
A avaliação de GAGs urinários pode ser realizada qualitativamente por cromatografia ou eletroforese e também quantitativamente por espectrofotometria. Uma alteração nos resultados pode sugerir presença de MPS, no entanto, testes adicionais são necessários para avaliar o tipo. A quantificação de GAGs na urina também pode ser utilizado para monitorar o tratamento da MPS I.2
4.2. TESTE GENÉTICO
A análise genética pode ser feita pré- e pós-natal e detecta mutações que causam a doença. Aproximadamente 250 mutações já foram descritas para o gene IDUA, sendo que as mutações patogênicas mais encontradas nos pacientes brasileiros são p.Trp402Ter (éxon 9) e p.Pro533Arg (éxon 11), enquanto outras duas mutações (p.Gln70Ter e p.Arg89Gln), relatadas com alta prevalência em outros países, apresentam frequência baixa em pacientes brasileiros.2
O pouco conhecimento sobre a MPS I, particularmente devido à sua raridade, e a variabilidade de seus sintomas e sistemas acometidos são fatores que dificultam o diagnóstico. Muitos pacientes passam por diversos especialistas e esperam anos desde o início dos sintomas até obterem um diagnóstico, principalmente em casos atenuados da doença.1
O diagnóstico precoce tem papel fundamental para que o tratamento não seja retardado. Entretanto, atrasos na suspeita e confirmação da doença não são incomuns, o que reforça a necessidade de programas contínuos de atualização e educação médica. Isto é importante pois, se analisarmos os fatores com potencial para influenciar a evolução clínica dos pacientes com MPS I, o início do tratamento antes que ocorram complicações irreversíveis é possivelmente o mais relevante, uma vez que não podemos interferir diretamente nos outros fatores, como diferenças na gravidade da doença e fatores específicos dos tecidos, incluindo os níveis de atividade enzimática residual e a biodistribuição de proteínas.10
Assim, a suspeita clínica logo ao surgimento dos primeiros sintomas, prevenindo atrasos no tratamento, é relevante no manejo de pacientes com MPS I, favorecendo que a sua condição clínica se mantenha mais próxima da normalidade esperada para a idade, o que tem implicações profundas no desenvolvimento psicossocial e na redução das limitações que a MPS I pode incorrer na vida diária.10
GZBR.ALDU.20.05.0157 - Maio 2020
Bruni S, Lavery C and Broomfield A.
The diagnostic journey of patients with mucopolysaccharidosis I: A real-world survey of patient and physician experiences.
Mol Genet Metab Rep. 2016; 8:67-73.
Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas - PCDT.
11 abr 2018. Disponível em: Acesso em 06 abr 2020.
Boffi L, Russo P, Giuseppe Limongelli G.
Early diagnosis and management of cardiac manifestations in mucopolysaccharidoses: a practical guide for paediatric and adult cardiologists.
Ital J Pediatr. 2018; 44(Suppl 2): 122.
Parini R, Broomfield A, Cleary MA et al.
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Beck M, Arn P, Giugliani R, et al.
The natural history of MPS I: global perspectives from the MPS I Registry.
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Martins, A.M., Lindstrom, K., Kyosen, S.O. et al.
Short stature as a presenting symptom of attenuated Mucopolysaccharidosis type I: case report and clinical insights.
BMC Endocr Disord 2018; 18:83.
Al-Sannaa NA.
Early treatment with laronidase improves clinical outcomes in patients with attenuated MPS I: a retrospective case series analysis of nine sibships.