O primeiro colono desta ilha foi uma coelha prenha, lançada à ilha de modo supersticioso por Bartolomeu Perestrelo e seus camaradas, de modo a verificar as condições de benignidade do seu território. Os coelhos constituíram os primeiros habitantes imigrantes do Porto Santo, e tornaram-se num grande obstáculo à fixação dos colonos.
Em 1446, D. Henrique doou a ilha do Porto Santo a Bartolomeu Perestrelo.
Entre 1479 e 1481, Cristóvão Colombo, viveu nesta ilha, tendo casado com uma das filhas de Bartolomeu Perestrelo, D. Filipa Moniz. Foi no Porto Santo que Cristóvão Colombo aprofundou os seus conhecimentos sobre cartografia e navegação, e planeou a viagem que o conduziu à América. A casa onde viveu situa-se no centro de Vila Baleira, e é hoje a Casa Museu Cristóvão Colombo.