Influencias das Drogas Retro Virais em AIDS/ HIV+ e suas Influências na Fertilidade
As terapias anti –retro virais realizadas para tratamento AIDS/HIV, são capazes de suprimir a carga viral plasmatica e aumentar a contagem de células cd4 no organismo e.além disto estâo associados não somente com resolução de doenças oportunistas, mas também com prevenção de aparecimento de novas infecções.
A utilização de terapia retro viral(TARV) é uma realidade em pacientes HIV+, responsável por aumento na taxa de sobrevida e melhor qualidade de vida. È importante salientar que o beneficio da TARV ultrapassa de longe os riscos, porém o tratamento prolongado acarreta dificuldade de adesão pelos pacientes, além do aumento de sua toxidade .
Entre os efeitos colaterais mais frequentes observados estão:
a)neuropatias
b)hepatotoxidades
c)dislipidemias
e)pancreatite
f)acidose láctica
g)osteoporose
h)lipodistrofia
As drogas anti – retrovirais são divididas em tres grupos farmacologicos , de acordo com seu mecanismo de ação : .
1.inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosideos (abacavir;zidovudina;estavudine;lamivudine;didanosina)
2.inibidor de protease(amprenavir;indinavir;ritonavir; lopinavir;saquinavir;lopinavir;nelfinavir)
3. inibidores da transcriptase reversa não analogos de nucleosideos(efavirens;nevirapina;)
Os inibidores da transcriptase reversa analogos nucleosideos, impedem o prolonganento do DNA e replicação viral.Estas drogas são trifosforiladas intracelularmente para tornarem-se nucleosideos, depois são incorporados ao dna viral pela enzima transcriptase reversa, impedindo sua transcrição.porém esses medicamentos podem servir também como substrato para outras enzimas que atuam na formação do dna , podendo levar toxidade mitocondrial e consequentemente acidose latica, com prognostico muitas vezes fatal.
O critério de escolha para inicio de TARV é a maior facilidade de adesão e menor toxidade ao paciente , porém o consenso de 2002/2003 , recomenda critérios clinicos e ou laboratoriais para melhor forma de tratamento.
1 pacientes assintomáticas com contagem de cd4 entre 200à 350 , não se recomenda inibidor de protease.
A primeira escolha é utilização de itrnn(efavirens ou nevirapina)associados com 2 ITRN, com melhor posologia e menores efeitos colaterais,isto é , menores alterações no metabolismo lipídico e menores alterações cardio vasculares.
a segunda escolha utiliza tres inibidores análogos nucleosideos( azt+3tc+abacavir) ,com menor eficácia que o esquema anterior,porém opção importante em pacientes com hepatopatias graves.
2 pacientes sintomáticas ou assintomáticas com cd4 menor de 200, são possíveis a utilizaçâo de inibidor de protease e ou ITRN, desde que associados com 2itrn.
3 pacientes sintomáticas com cd4 menor 200, o efavirens é preferivel do que nevirapine, quando houver indicação para itrnn, mesmo apresentando mesma eficacia, o efavirens é menos tóxico.
4 pacientes com cd4 maior de 350, não deve-se utilizar terapia anti retroviral.
A literatura tem demonstrado que para utilizar ITRN, os esquemas mais utilizados são:
a)zidovudina(azt)+lamivudine(3tc)
b)estavudina(d4t)+lmivudine(3tc)
c) didanosina fica reservado para resgate terapêutico.
a utilização de inibidor de protease somente está indicada em tres situaçãoes:
a)pacientes sintomáticas
b)cd4 abaixo de 200
c)resgate terapeutico
Os inibidores de protease não devem ser utilizados como droga isolada, com exceções a quimioprofilxia para exposiçâo ocupacional ou sexual ao HIV e tratamento HIV+ com insuficiência hepática. Entre as drogas preferenciais inibidoras de protease:
lopinavir/ritonavir+nelvinavir(primeira escolha)
saquinavir+ indinavir/ ritonavir(segunda escolha)
Recentemente as pesquisas a respepeito de drogas resistentes à terapia retro-viral clássica, ainda em fase II de estudo clínico, apontam o mk-0518 ( inibidor de integrase), cujo mecanismo pelo qual a droga agiria seria impossibilitando a inserçâo do DNA viral do hiv no DNA humano, evitando replicaçâo e infecçâo de nova célula não infectada.
Além disto, quando nos deparamos com aumento na resistência retro viral , que leve a falha terapêutica, o teste da genotipagem é outra arma que pode pronlogar a vida da TARV e consequentemente dos pacientes.
A genotipagem revela quais retro virais HIV estão resistentes, permitindo direcionar o tratamento . É importante salientar que a genotipagem não informa quais retro virais devem ser usados, mas quais não devem ser usados; resistência não detectada não significa obrigatoriamente que não exista.
Drogas retro- virais e fertilidade
Frequentemente têm sido usados análogos de nucleosideos em trabalhos clínicos, que avaliam a taxa de gravidez, qualidade seminal do paciente HIV+, efeito da droga sobre a qualidade seminal. Porém a literatura não reporta dados sobre a qualidade oocitária das pacientes HIV+ , que realizaram TARV.
Abicavir
O abicavir é classificado pelo FDA categoria C. Não foi observado nenhum efeito sobre a reproduçâo ou fertilidade em homens ou mulheres. Entretanto quando utilizado em doses superiores à 500mg/kg/dia apresenta efeito tóxico.
O abicavir está associado a decréscimo do peso fetal e aumento na incidência de anasarca fetal e mal formaçôes esqueléticas, durante período de organogênese .
Não tem sido observado efeito do didanosine em reprodução ou fertilidade de roedores ou na implantação de embriões de camundogos. Casos de acidose lática foram,descritos em mulhers grávidas que receberam a combinaçâo didanosine+estavudine, levando à toxidade mitocondrial . Devemos prescrever esta associação apenas em resgate terapêutico.
Nenhum efeito de lamivudine foi observado na fertilidade ou na reproduçâo. Trata-se de uma droga muito associada ao zidovudine em neonatos por apresentar boa tolerabilidade via oral durante período de trabalho parto.
Nenhum efeito de stavudine na fertilidade ou na reproduçâo tem sido observado. No entanto a dose relatada de efeito tóxico no perìodo pré- implantacional de embriôes de ratos, impedem a evoluçâo para blastocisto.
Nenhum efeito de zalcitabine em reprodução ou fertilidade de roedor foi observado. No entanto em casos de dosagem acima do nível terapêutico ,( acima 100um )o zalcitabine inibe a implantação.
Nenhum efeito de zidovudine em reprodução ou fertilidade tem sido observados. A dose relatada responsável pelo efeito citotóxico na fase pré- implantacional de embriões de camundongos determina a inibição de blastocisto e pós- blastocisto.Trabalhos
comparam a penetração do zidovudine(zvd);lamivudine(3tc);amprenavir(apv) , em combinaçâo com mais 2 análogos nucleosideo, no trato genital masculino, responsável pela supressão da concentraçâo do HIV tipo I e de sua transmissâo. Ao comparar a concentração no plasma seminal e a concentraçâo no sangue, observou-se que ao utilizar APV a concentração no plasma seminal era significativamente mais baixo do que no sangue periférico. Ao utilizarmos ZVD as concentraçôes no plasma seminal e no sangue periférico são aproximadamente iguais. Ao utilizar 3tc as concentraçôes no plasma seminal são maiores do que no sangue periférico, sem no entanto interferir na qualidade seminal.
Os trabalhos têm demonstrado que ao utlizarmos inibidores transcriptase reversa análogos nucleosideos associados com inibidores de protease , temos uma reduçâo nos niveis hiv no sêmem,implicando no menor risco de transmissão e infecção para hiv.(luizzi et al 1999).
A literatura tem pesquisado os efeitos do vírus da imunodeficiência humana tipo I sobre os parâmetros seminais.
Krieger et al 1994, ao avaliar amostras de 50 pacientes , entre os quais 21 eram hiv+ assintomáticos ou minimamente sintomáticos,quando comparado com grupo controle hiv-, mostrou nâo haver alteração significativa na qualidade seminal, isto é , não houve alteraçôes na concentraçâo espermática, morfologia, número de leucócitos no sêmen ou outros parâmetros seminais associados ao hiv encotrados no sêmen.
A utilizaçâo da zidovudina não afetou a morfologia espermática ou outros parâmetros seminais. Embora pacientes com aids tivessem sêmen anormal , os parâmetros laboratoriais responsáveis pela fertilidade nâo foram afetados pela presença do HIV no sêmen ou pela concentraçâo de