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O território do Uzbequistão foi povoado desde o segundo milénio a.C.. Existem achados arqueológicos de ferramentas e monumentos de homens primitivos nas regiões de Fergana, Tashkent, Bucara, Khorezm e Samarcanda.As primeiras civilizações existentes no Uzbequistão foram as Sogdiana, Bactria e Khwarezm. Os territórios destes estados foram integrados no império Persa de Aquemênidas no século IV a.C., de que fizeram parte durante vários séculos. Desse facto resulta que parte da cultura persa tenha sido preservada no Uzbequistão até aos dias de hoje, onde os Uzbeques falam farsi bem como russo.
Em 327 a.C., Alexandre, o Grande conquista Sogdiana e Bactria , casando-se com Roxana, filha de Oxyartes, um chefe de Sogdiana. Contudo, segundo reza a história, a conquista em pouco ajudou Alexandre pelo que a resistência polular foi intensa, causando danos ao seu exército nesta região.Em 1220 os seus territórios foram tomados por Genghis Khan e a sua tribo Mongol.