Relatos de Caso • Rev. paul. pediatr. 33 (2) • Apr-Jun 2015 • https://doi.org/10.1016/j.rpped.2014.12.004 copiar
*Autor para correspondência. E-mail: irciampo@gmail.com (I.R.L. Del Ciampo).
A fibrose cística (FC) é a doença recessiva autossômica letal mais prevalente e atinge 1:2.000 brancos. É causada pela alteração de um gene localizado no braço longo do cromossomo 7, que codifica uma proteína de 1.480 aminoácidos, reguladora da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), que funciona como um canal de cloro na membrana apical das células epiteliais.11 Raskin S, Phillips JA 3rd , Krishnamani MR, Vnencak-Jones C, Parker RA, Rozov T, et al. DNA analysis of cystic fibrosis in Brazil by direct PCR amplification from Guthrie cards. Am J Med Genet. 1993;46:665-9. Essa alteração resulta em uma mudança na viscosidade das secreções, com a produção de muco espesso, que leva principalmente à má absorção, perda de eletrólitos no suor e alteração das secreções pulmonares. Há mais de 1.900 mutações genéticas conhecidas, bem como genes modificadores da doença.22 Stanke F, Becker T, Kumar V, Hedtfeld S, Becker C, Cuppens H, et al. Genes that determine immunology and inflammation modify the basic defect of impaired ion conductance in cystic fibrosis epithelia. J Med Genet Jan. 2011;48:24-31. Essa heterogeneidade fenotípica envolve diferentes apresentações clínicas, que variam de leve a grave, as quais podem determinar um resultado letal. A apresentação clássica da FC é a doença pulmonar crônica (infecções pulmonares recorrentes), insuficiência pancreática exócrina (diarreia e desnutrição), perda de sal e síndrome de azoospermia obstrutiva.33 Sing CF, Risser DR, Howatt WF, Erickson RP. Phenotypic heterogeneity in cystic fibrosis. Am J Med Genet. 1982;13:179-95. Nos casos sem manifestações clínicas sugestivas de FC no primeiro mês de vida, a triagem neonatal pode levar à detecção precoce e o tratamento imediato da insuficiência pancreática, das deficiências nutricionais e do comprometimento pulmonar, melhora a sobrevida e facilita o desenvolvimento de estratégias de tratamento.44 Comeau AM, Accurso FJ, White TB, Campbell PW, Hoffman G, Parad RB, et al. Guidelines for implementation of cystic fibrosis newborn screening programs: Cystic Fibrosis Foundation workshop report. Pediatrics. 2007;119:e495-518.
Menos frequentemente, o íleo meconial (IM) pode ser a primeira manifestação da FC no período neonatal e ocorre em cerca de 20% dos pacientes com insuficiência pancreática. Esse quadro clínico é causado por obstrução do íleo terminal com mecônio espesso que contém grandes quantidades de proteína. O IM complexo é uma condição grave, significativamente mais frequente em pacientes sem FC de menor idade gestacional e peso ao nascer do que em pacientes com FC. O IM é classificado como complexo quando associado à perfuração ileal.55 Gorter RR, Karimi A, Sleeboom C, Kneepkens CM, Heij HA. Clinical and genetic characteristics of meconium ileus in newborns with and without cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;50:569-72. and 66 Ziegler MM. Meconium ileus. Curr Probl Surg. 1994;31:731-77. Cerca de 80% dos casos de IM são devidos à FC e seria ideal fazer um teste precoce de cloro no suor antes de 48 horas de vida, embora isso não seja sempre viável.77 Fakhoury K, Durie PR, Levison H, Canny GJ. Meconium ileus in the absence of cystic fibrosis. Arch Dis Child. 1992;67:1204-6. and 88 AACB Sweat Testing Working Party. Australian Guidelines for the Performance of the Sweat Test for the Diagnosis of Cystic Fibrosis. Clin Biochem. 2006;27 Suppl i:S1-9. Crianças com IM parecem ter função pulmonar normal no diagnóstico da FC, com progressão mais lenta da doença pulmonar do que aqueles diagnosticados devido a sintomas respiratórios.99 Tepper RS, Hiatt P, Eigen H, Scott P, Grosfeld J, Cohen M. Infants with cystic fibrosis: pulmonary function at diagnosis. Pediatr Pulmonol. 1988;5:15-8. and 1010 Hudson I, Phelan PD. Are sex, age at diagnosis, or mode of presentation prognostic factors for cystic fibrosis? Pediatr Pulmonol. 1987;3:288-97. No entanto, acredita-se atualmente que a inflamação pulmonar pode ocorrer precocemente e até mesmo preceder o início da infecção em crianças com fibrose cística recém-diagnosticada.1111 Armstrong DS, Grimwood K, Carzino R, Carlin JB, Olinsky A, Phelan PD. Lower respiratory infection and inflammation in infants with newly diagnosed cystic fibrosis. BMJ. 1995;310:1571-2.
O objetivo do presente relato é narrar o caso de uma criança com IM complexo que apresentou má evolução inicial, apesar da suspeita clínica de FC.
Uma criança do sexo masculino foi recebida no ambulatório de triagem neonatal para FC aos 65 dias de vida. O paciente nasceu por parto vaginal, pesava 2.100g com 33 semanas e cinco dias de idade gestacional, com escore de Apgar de 6 e 9 ao primeiro e quinto minuto. A mãe era uma primigesta de 19 anos, que havia feito nove consultas de pré-natal, com sorologia negativa para infecções verticais e ultrassonografia obstétrica normal. Imediatamente após o nascimento, a criança foi levada para a unidade de cuidado intensivo neonatal devido a desconforto respiratório precoce e distensão abdominal grave. Uma radiografia simples de abdômen revelou ausência de ar na parte inferior. O paciente foi submetido a uma laparotomia exploradora, no primeiro dia de vida, que identificou IM e peritonite secundária à perfuração intestinal. Ressecção ileal e ileostomia foram feitas, seguidas por reconstrução do trânsito intestinal aos 20 dias de vida. Ele teve sepse neonatal precoce e tardia durante o período de internação e necessitou de antibioticoterapia prolongada. A nutrição parenteral foi gradualmente substituída por fórmula infantil até um volume de 160mL/kg/dia. Aos 11 dias de vida, o resultado da primeira tripsina imunorreativa (TIR) foi 154ng/mL e a terapia de substituição de enzimas pancreáticas foi iniciada (1.000UI/kg/dose por via oral a cada três horas antes da alimentação). Após 23 dias, a segunda TIR foi de 172ng/mL. Aos 35 dias de idade, ele pesava 2.040 g e recebeu alta com encaminhamentos para os cuidados primários e para uma clínica especializada em FC, para a determinação do teste de cloro no suor.
Aos 65 dias de vida, o teste de cloro no suor foi feito no serviço de referência com um resultado positivo (126 mEq/L). Nesse mesmo dia, o paciente foi atendido no ambulatório de seguimento para triagem neonatal de FC. De acordo com a mãe, as mesmas orientações recebidas à alta hospitalar ainda eram mantidas em relação ao volume de fórmula infantil e da dosagem de enzimas pancreáticas, as quais ela havia sido instruída a oferecer dissolvidas em água. Ele pesava 2.610g e seu comprimento era de 48 centímetros. Ele ganhou 19g/dia após a alta. Ele apresentava taquipneia (62 ciclos respiratórios/minuto), palidez (2/4+) e tosse seca persistente. Sua radiografia de tórax revelou hiperinflação pulmonar e condensação compatível com doença pneumônica. O paciente foi hospitalizado e os exames laboratoriais feitos durante a internação são apresentados na tabela 1. O teste de proteína C-reativa (PCR) feito na admissão foi 18,8 mg/dL (valor de referência <0,5mg/dL por turbidimetria). Os testes de laboratório para vírus sincicial respiratório, adenovírus, influenza, assim como culturas de sangue, foram negativos. Uma tomografia computadorizada pulmonar foi feita no sexto dia de internação hospitalar (fig. 1).
Exames feitos no início e no fim da internação do paciente no serviço de referência para tratamento de FC
Imagens pulmonares computadorizadas. A) Mostra várias bandas de atelectasia com bronquiectasias e alguns brônquios com paredes espessas. B) Mostra outro espessamento da parede brônquica e inflamação peribronquial e extensa área de condensação subsequente.
Uma dieta entérica foi prescrita com um volume de 150mL/kg/dia de fórmula semielementar à diluição de 1:25. A dose de enzimas pancreáticas foi ajustada para 5.000U antes da alimentação, a cada três horas. Uma transfusão de concentrado de hemácias foi feita. Sódio (4 mEq/kg/dia) e potássio (1mEq/kg/dia) foram administrados via enteral. Foram prescritas multivitaminas (24 gotas/dia) e sulfato de zinco (1mg/kg/dia). Após a cultura, e com base no microrganismo isolado da secreção do trato respiratório superior (tabela 1), foram prescritas ceftazidima (200mg/kg/dia), gentamicina (5mg/kg/dia), e oxacilina (200mg/kg/dia). Devido à ressecção do íleo, vitamina B12 (100mcg) foi administrada por via intramuscular. No sétimo dia de internação, devido à pioria progressiva do padrão respiratório, ventilação não invasiva (CPAP) foi iniciada e mantida por duas semanas. Após a estabilização da doença pulmonar, o paciente evoluiu com ganho de peso satisfatório. O paciente recebeu alta após 40 dias, com 3.490 g, sem antibióticos, com reposição de sódio (ajustado para 2 mEq/kg/dia) e sulfato ferroso (4mg/kg/dia).
Sabe-se que a confirmação de FC pode ser difícil durante os primeiros dias de vida, mas na presença de íleo meconial esse diagnóstico diferencial deve obrigatoriamente ser considerado. O teste de cloro no suor pode ser feito após 48 horas de vida, mas resultados mais confiáveis podem ser obtidos a partir da segunda semana de vida, com o paciente com peso superior a 2kg, com hidratação adequada e sem doença sistêmica significativa.1212 Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, Accurso FJ, Castellani C, Cutting GR, et al. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J Pediatr. 2008;153:S4-14. O teste de cloro no suor é o padrão ouro para o diagnóstico da FC; no entanto, algumas situações podem alterar os resultados, tais como desidratação, baixo peso, erupção cutânea ou um estado geral ruim.1313 Littlewood JM. The sweat test. Arch Dis Child. 1986;61:1041-3. and 1414 Di Sant'Agnese PA, Darling RC, Perera GA, Shea E. Abnormal electrolyte composition of sweat in cystic fibrosis of the pancreas; clinical significance and relationship to the disease. Pediatrics. 1953;12:549-63. A despeito da importância do teste de cloro no suor precoce, o estado clínico desse paciente não era apropriado para submetê-lo ao teste durante os primeiros dias de vida.
A análise genética do regulador da condutância transmembrana na fibrose cística (CFTR) também ajuda o diagnóstico da FC quando detecta duas mutações conhecidas.1515 Castellani C, Cuppens H, Macek M Jr, Cassiman JJ, Kerem E, Durie P, et al. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J Cyst Fibros. 2008;7:179-96. O exame teria sido útil para esse paciente se tivesse detectado as duas mutações características para FC; no entanto, o exame não está rotineiramente disponível em nosso centro devido ao seu alto custo. O Programa Nacional de Triagem Neonatal em todo o país começou em 2011, apesar de ter sido implantado pela primeira vez em 2010, no Estado de São Paulo.1616 Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H. Consensus Committee. Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibros. 2005;4:7-26. O método de duas amostras de TIR foi adotado, com a primeira amostra colhida entre três e sete dias de vida e a segunda até 30 dias de vida. Se ambas as amostras (TIR) forem positivas (valor de referência ≥70ng/mL), a FC é confirmada por dois testes positivos de cloro no suor (valor de referência ≥60mEq/L). Um teste de cloro no suor entre 30 e 60mEq/L é limítrofe para recém-nascidos e não exclui ou confirma imediatamente a doença.1717 São Paulo. Justiça Federal & #091;página da Internet]. Ação Pública n. 0021921-14.2009.403.6100. Exame para diagnosticar fibrose cística em recém-nascidos é obrigatório [acessado em 30 de junho de 2014]. Disponível em: http://www.jfsp.jus.br/20110329-fibrosecistica/
Apesar da importância de duas avaliações neonatais de TIRs para detecção da FC, o benefício parece menor para crianças com íleo meconial, porque recém-nascidos com FC e IM podem apresentar valores iniciais de TIR baixos.1818 Heeley AF, Bangert SK. The neonatal detection of cystic fibrosis by measurement of immunoreactive trypsin in blood. Ann Clin Biochem. 1992;29:361-76. Mesmo que os níveis de TIR permaneçam elevados, isso seria simplesmente um alerta para a possível presença de FC, sem confirmar a doença, pois vários fatores aumentam a possibilidade de valores falso-positivos de TIR, incluindo o estresse perinatal.1919 Rock MJ, Mischler EH, Farrell PM, Bruns WT, Hassemer DJ, Laessig RH. Immunoreactive trypsinogen screening for cystic fibrosis: characterisation of infants with a false-positive screening test. Pediatr Pulmonol. 1989;6:42-8. Embora fossem esperados valores baixos de TIR para o paciente em questão, os níveis detectados foram elevados, o que justificou a suspeita de FC e, provavelmente, também a decisão de iniciar empiricamente o tratamento de insuficiência pancreática devido à FC.
Recém-nascidos com IM devem receber tratamento específico para a insuficiência pancreática enquanto a confirmação da FC não é feita pelo teste de cloro no suor. O ganho de peso durante a internação indica uma boa resposta.2020 Ribeiro JD, Ribeiro MA, Ribeiro AF. Controversies in cystic fibrosis From pediatrician to specialist. J Pediatr (Rio J). 2002;78 Suppl 2:S171-86. Relatos atuais afirmam que o IM não é considerado como fator de prognóstico ruim em pacientes com tratamento eficaz para FC.2121 Corey M, Farewell V. Determinants of mortality from cystic fibrosis in Canada, 1970-1989. Am J Epidemiol. 1996;143: 1007-17. O presente paciente teve alta recebendo enzimas pancreáticas, com a mãe dissolvendo-as em água. Esse procedimento ilustra a importância de um acompanhamento precoce e frequente de crianças com suspeita de uma doença crônica, rara e grave pelo serviço de referência para tratamento de FC, tanto em relação ao apoio à família quanto ao aprimoramento das orientações oferecidas, de modo que sejam rigorosamente seguidas. Deve-se ressaltar que esse tipo de cuidado envolve, mas não substitui o monitoramento do paciente por um pediatra clínico geral. O tratamento da insuficiência pancreática envolve a ingestão oral de microesferas intactas de enzimas pancreáticas imediatamente antes da alimentação, com variação de 2.000 a 4.000UI de lipase para cada 120mL de fórmula ou leite materno. Embora menos fisiológico, o cálculo também pode ser feito com uma dose de 1.000UI de lipase/kg/refeição para crianças com idade inferior a quatro anos. Evitam-se doses mais elevadas do que 2.500 UI/kg/refeição e 10.000UI/kg/dia, o que poderia provocar colonopatia fibrosante.2222 Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, Wolfe S, Steinkamp G, Heijerman HG, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibros. 2002;1:51-75.
Os pulmões podem ser afetados desde o período da triagem neonatal para FC; 81% dos casos mostram anormalidades estruturais, 45% espessamento das paredes brônquicas e 21% infecção pulmonar.2323 Mott LS, Park J, Murray CP, Gangell CL, De Klerk NH, Robinson PJ, et al. Progression of early structural lung disease in young children with cystic fibrosis assessed using CT. Thorax. 2012;67:509-16. Tosse e dispneia em neonatos e lactentes indicam a necessidade de incluir a FC na lista de diagnósticos diferenciais. Inflamação ou infecção pulmonar já pode estar presente. O Staphylococcus aureus é o microrganismo mais frequentemente detectado, seguido por Pseudomonas aeruginosa, com sintomas respiratórios significativos. Os investigadores observaram que os lactentes com fibrose cística detectada por meio da triagem neonatal podem ter doença pulmonar associada à infecção bacteriana desde os primeiros dias de vida. 2424 Sly PD, Brennan S, Gangell C, De Klerk N, Murray C, Mott L, et al. Lung disease at diagnosis in infants with cystic fibrosis detected by newborn screening. Am J Resp Crit Care Med. 2009;180:146-52. and 2525 Stick SM, Brennan S, Murray C, Douglas T, Von Ungern-Sternberg BS, Garratt LW, et al. Bronchiectasis in infants and preschool children diagnosed with cystic fibrosis after newborn screening. J Pediatr. 2009;155:623-8. Essa é uma fonte de preocupação, uma vez que está ligada ao aparecimento precoce de bronquiectasia e inflamação pulmonar mais grave.
O presente relato de caso ilustra a evolução rápida do múltiplo sistema da FC em um paciente prematuro com IM complexo como primeira manifestação clínica. Ele também mostra a presença de resultados paradoxais de triagem neonatal (TIR/TIR) em pacientes com IM e as dificuldades do teste precoce de cloro no suor e de genotipagem para FC em casos de IM. Além disso, ressalta-se a importância de um rápido encaminhamento de pacientes com IM e suspeita de FC para uma equipe de especialistas.
Figura 1. Imagens pulmonares computadorizadas. A) Mostra várias bandas de atelectasia com bronquiectasias e alguns brônquios com paredes espessas. B) Mostra outro espessamento da parede brônquica e inflamação peribronquial e extensa área de condensação subsequente.
Tabela 1. Exames feitos no início e no fim da internação do paciente no serviço de referência para tratamento de FC