Artigo original: Muir, AJ. MD, MHS. Evaluating The Patient With Liver Disease. SAM. <?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />
[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2012 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]
Tradução: Paulo Henrique Machado.
Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon.
Andrew J. Muir, MD, MHS
Diretor Clínico de Hepatologia na Divisão de Gastrenterologia do Departamento de Medicina da Duke University School of Medicine (Durham, NC).
No presente artigo, é proposta uma discussão acerca da abordagem da avaliação de pacientes identificados com doença hepática, incluindo o papel desempenhado por históricos, exames físicos e estudos diagnósticos. Além da compreensão da etiologia da doença hepática, a consciência de sua gravidade e do risco de insuficiência hepática (IH) é fundamental no processo de avaliação do paciente. Serão abordadas, aqui, as elevações leves nos níveis de aspartato aminotransferase (AST) e de alanino-aminotransferase (ALT), no nível de fosfatase alcalina (FA) e de bilirrubina, bem como elevações consideráveis em AST/ALT e lesões hepáticas.
Elevação leve nos níveis de aspartato aminotransferase e de alanino -aminotransferase
A avaliação inicial de níveis anormais das enzimas hepáticas envolve determinar se a origem do processo é hepatocelular, com níveis anormais de AST e de ALT em comparação com os níveis de FA. Padrões de enzimas hepáticas mais anormais que AST/ALT sugerem a presença de um processo colestático. A pressuposição de um processo colestático com embasamento em níveis elevados de bilirrubina é um erro médico comum. De maneira geral, níveis elevados de bilirrubina são um sinal do grau da lesão, e podem ser observados tanto no processo hepatocelular, quanto no colestático.
A Figura 1 ilustra a avaliação inicial de pacientes com testes hepáticos anormais, apresentando um guia de alto nível à abordagem às enzimas hepáticas anormais.
AAM: anticorpo antimitocondrial; ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; FA: fosfatase alcalina; GGT: ?-glutamiltransferase; IHA: insuficiência hepática aguda; INR: índice de normalização internacional; TP: tempo de protrombina; ULN: limite superior da normalidade; USG: ultrassonografia.
Figura 1 — Avaliação inicial de pacientes com testes hepáticos anormais.
DÍSTICOS DA FIGURA 1
Abnormal liver tests
=
Testes hepáticos anormais
AST/ALT < 5 times ULN
=
AST/ALT <5x ULN
AST/ALT < 10 times ULN
=
AST/ALT <10x ULN
Isolated alcaline phosphatase ?
=
FA isolada ?
Isolated bilirubin ?
=
Bilirrubina ?
Evaluate for chronic liver disease
Hepatitis B/C
Alcohol screen
Serologic workup guided by history
=
Avaliação para doença hepática crônica
Hepatite B/C
Rastreamento de álcool
Exame sorológico completo orientado pelo histórico
Evaluate for acute liver failure
Hepatitis A/B
Acetaminophen level
Doppler ultrasonography
Acute liver failure assessment
- PT — INR
- Mental status
Serologic workup guided by history
=
Avaliação para IHA
Hepatite A/B
Nível de acetaminofeno
USG Doppler
Avaliação de IHA
- TP — INR
- Estado mental
Exame sorológico completo orientado pelo histórico
Evaluate if liver source
5’-nucleotidase or GGT
If liver source:
AMA
Ultrasonography
=
Avaliação da fonte hepática:
5’-nucleotidase ou GGT
Avaliação da fonte hepática:
AAM
US
Determine source of ? bilirubin
Fractionated bilirubin
=
Determinação da fonte de ? bilirrubina
Bilirrubina fracionada
A avaliação de pacientes com elevação na AST e na ALT inferior a 5 vezes o limite superior da normalidade pode se tornar um grande desafio para os médicos. Embora, em alguns casos, haja oscilações de curto prazo sem consequências clínicas, é importante lembrar que muitas doenças hepáticas são indolentes, com cursos que podem incluir pequenas elevações em pacientes assintomáticos durante muitos anos antes da apresentação, acompanhadas de complicações da hipertensão portal (HP), que podem representar risco de vida.
Além das considerações sobre a etiologia dos testes hepáticos anormais, é imprescindível fazer uma avaliação da gravidade da doença. Alguns pacientes portadores de doença hepática crônica evoluem para cirrose compensada, com características histológicas de cirrose nas biópsias, embora não apresentem nenhuma evidência de complicações da HP. A doença será considerada uma cirrose descompensada a partir do momento em que os pacientes apresentarem uma complicação de HP. Os indivíduos com cirrose compensada e descompensada correm o risco de incidência de carcinoma hepatocelular (CHC).
A Figura 2 mostra a progressão da doença hepática crônica.
CHC: carcinoma hepatocelular.
Figura 2 — Histórico natural de doença hepática crônica.
DÍSTICOS DA FIGURA 2
Chronic liver disease
=
Doença hepática crônica
Compensated cirrhosis (no ascites, varicela bledding, encephalopaty)
=
Cirrose compensada (sem ascite, sangramento de varizes, encefalopatia)
Decompensated cirrhosis (ascites, varicela bledding, encephalopaty)
=
Cirrose descompensada (com ascite, sangramento de varizes ou encefalopatia)
Hepatocellular carcinoma
=
CHC
Um dos aspectos importantes do histórico, portanto, é a avaliação das complicações da HP, incluindo hemorragia de varizes, ascite, peritonite bacteriana espontânea (PBE) e encefalopatia hepática (EH).1 Esses eventos sugerem que os pacientes com doença hepática em estado avançado correm um grande risco de recorrência dessas complicações, podendo, inclusive, ser candidatos a transplante de fígado ? em caso de ser relatada a presença de edema. Já as queixas de distensão abdominal devem levar à avaliação de ascite.
O Quadro 1 apresenta os grupos de risco para as hepatites C e B e os fatores de risco para a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA).
Quadro 1
GRUPOS DE RISCO E FATORES DE RISCO PARA HEPATITE C, HEPATITE B E DHGNA
Hepatite C2
(grupos de risco)
Indivíduos que fazem uso de drogas injetáveis (com histórico recente ou remoto)
Receptores de transfusões nos EUA antes de julho de 1992
Receptores de transplantes de órgãos nos EUA antes de julho de 1992
Pessoas com hemofilia que receberam fatores de coagulação antes de 1987
Pessoas que nunca fizeram diálise renal
Pessoas com níveis inexplicavelmente anormais de AST ou ALT
Crianças de mães infectadas pelo VHC
Parceiros sexuais atuais em contato com pessoas infectadas pelo VHC
Pessoas que trabalham em assistência médica, emergências, bem como em departamentos de segurança, que sofreram alguma lesão causada por picada de agulha ou exposição da mucosa ao sangue com VHC positivo
Hepatite B3
(grupos de risco)
Indivíduos nascidos em áreas de prevalência alta ou intermediária
Indivíduos, nascidos nos EUA, não vacinados e cujos pais tenham origem em regiões com alta endemicidade para o VHB
Pessoas que mantêm contato com membros da família contaminados, ou contato sexual com pessoas contaminadas, pelo VHB
Indivíduos que fazem uso de drogas injetáveis
Pessoas com histórico de doenças sexualmente transmissíveis
Pessoas infectadas pelo HIV ou VHC
Homens que mantêm relações sexuais com homens
Detentos de instituições correcionais
Indivíduos com níveis cronicamente elevados de AST ou de ALT
Pacientes que fazem diálise renal
Mulheres grávidas
Indivíduos que fazem terapia imunossupressora
DHGNA4
(fatores de risco)
Obesidade
Diabetes melito tipo 2
Resistência insulínica
Hipertrigliceridemia
Nutrição parenteral total
Medicações
ALT: alanino-aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; DHGNA: doença hepática gordurosa não alcoólica; HIV: vírus da imunodeficiência adquirida; VHB: vírus da hepatite B; VHC: vírus da hepatite C.
Os relatos de estado mental alterado são suficientes para convencer os médicos a fazer a avaliação de EH, já que o curso da doença costuma ser recorrente. Devido ao risco de mortalidade associado ao sangramento de varizes e à presença de hematêmese ou de melena, é recomendado fazer uma endoscopia superior. A hemorragia de varizes poderá se apresentar com hematoquezia nos casos de sangramentos muito vigorosos.
Para avaliação da etiologia, é imprescindível fazer uma revisão dos fatores de risco da incidência de doenças hepáticas comuns em todos os pacientes portadores de alguma doença no fígado, sobretudo hepatite viral e DHGNA.2-4
Levando-se em consideração o estigma do uso de medicamentos como fator de risco para hepatite C, o Centers for Disease Control and Prevention recomendou, em maio de 2012, o rastreamento em todas as crianças que nasceram nas explosões populacionais entre 1945 e 1965 devido às altas taxas de infecção.5 Independentemente disso, no entanto, todos os pacientes com testes hepáticos anormais deveriam ser testados para hepatite C.
A obtenção de históricos detalhados de consumo de bebidas alcoólicas é importante para avaliar esse fato como causa primária de doença hepática ou como fator contribuinte para outras etiologias, sendo que o padrão de AST >2x em relação ao de ALT é comum em pacientes portadores de doença hepática alcoólica. Nos casos de pacientes com problemas de abuso de bebidas alcoólicas, o uso de questionários estruturados como o Cage ou o Audit pode ser bastante útil.6
A revisão detalhada de todas as medicações, incluindo medicamentos sem prescrição médica, fitoterápicos e suplementos, é da mais alta relevância devido à elevação na incidência de lesões no fígado induzidas pelo uso de fármacos.
O Quadro 2, a seguir, apresenta alguns exemplos de medicações comuns e os respectivos padrões de lesão hepática induzida por fármacos.7 Esta lista não engloba todas as medicações potenciais associadas a lesões no fígado induzidas pelo uso de fármacos. Por conseguinte, os médicos devem considerar o papel de todos os medicamentos que produzem lesões em qualquer paciente.
Quadro 2
PADRÕES USUAIS DE LESÃO HEPÁTICA INDUZIDA POR MEDICAMENTOS*
Hepatocelulares
Acetaminofeno
Alopurinol
Isoniazida
Fenitoína
Pirazinamida
Quinolonas
Rifampicina
Estatinas
Tetraciclina
Valproato
Colestáticos
Amoxicilina/clavulanato
Esteroides anabolizantes
Azatioprina
Clopidogrel
Eritromicinas
Estrogênios
Fenotiazinas
Quinolonas
Sulindaco
Terbinafina
Antidepressivos tricíclicos
Esteato-hepatite
Amiodarona
Tamoxifeno
Hepatite granulomatosa
Diltiazem
Quinidina
Medicamentos à base de sulfa
Hepatite autoimune
Minociclina
Nitrofurantoína
A obtenção de históricos familiares é fundamental para avaliar distúrbios hereditários, incluindo hemocromatose, deficiência de a1-antitripsina e doença de Wilson ? o que justifica também analisar eventuais comorbidades relacionadas a essas condições. Os pacientes com hemocromatose desenvolvem também condições como diabetes melito, insuficiência cardíaca (IC) congestiva e arritmias.8
A deficiência de a1-antitripsina pode estar presente nos casos de enfisema de início recente.9 O espectro da doença de Wilson inclui sintomas neurológicos e psiquiátricos.10 O impacto de outras comorbidades também deverá ser levado em conta pelos médicos. Os pacientes com colite ulcerativa e doença de Crohn carregam um grande risco de colangite esclerosante primária (CEP).11 Os portadores de doença cardíaca ou pulmonar podem desenvolver IC no lado direito, resultando em congestão hepática.
Indivíduos com comorbidades significativas, em especial os hospitalizados, correm o risco de ter hepatite isquêmica na eventualidade de comprometimento hemodinâmico causado por sepse ou por algum evento cardíaco. A natureza indolente da doença hepática crônica torna, portanto, os estudos epidemiológicos bastante desafiadores.
A Figura 3 sumariza as causas de doença hepática que resultam em transplante de fígado, com hepatite C isolada ou em combinação com doença hepática alcoólica,12 mostrando a biologia de doença hepática entre pacientes na fila de espera de transplante de fígado nos EUA.
CEP: colangite esclerosante primária; CHC: carcinoma hepatocelular.
Figura 3: Biologia de doença hepática entre pacientes que estão na lista de espera de transplante de fígado nos EUA, 2012.12
DÍSTICOS DA FIGURA 3
Hepatitis C
=
Hepatite C
Hepatitis C + alcohol
=
Hepatite C + álcool
Alcohol
=
Álcool
Fatty liver
=
Fígado gorduroso
Criptogenic
=
Criptogênica
Hepatocellular carcinoma
=
CHC
Primary sclerosing cholangitis
=
CEP
Autoimmune hepatites
=
Hepatite autoimune
Primary biliary cirrhosis
=
Cirrose biliar primária
Hepatitis B
=
Hepatite B
Other
=
Outras
O propósito do exame físico, no processo de avaliação de pacientes portadores de doença hepática, é procurar sinais da enfermidade em estado avançado, incluindo características de HP. O fígado cirrótico em estágio terminal é firme à palpação, e, classicamente, foi descrito como de pequeno porte, embora também possa ser normal ou apresentar grandes dimensões. Em geral, no exame físico, os sinais vitais revelam a presença de taquicardia com pressão arterial média baixa, consistente com débito cardíaco elevado, e vasodilatação sistêmica baixa, que são características típicas de HP.
Os portadores da síndrome hepatopulmonar podem se apresentar com ortodeoxia, que se caracteriza pela redução na saturação do oxigênio arterial quando os pacientes mudam da posição recumbente para a posição ereta.13 A avaliação da esclera permite verificar a presença de icterícia. Nos casos em que a doença de Wilson é preocupante, os anéis de Kayser-Fleischer se apresentam como deposições de cobre na membrana de Descemet da córnea e, na maior parte dos indivíduos, sua visualização pode ser feita por um oftalmologista com auxílio de uma lâmpada de fenda.10
O exame oral detecta a presença de fetor hepaticus (mau hálito hepático), descrito, em geral, como uma combinação de odor adocicado com cheiro de enxofre.14 A distensão da veia jugular é uma ocorrência comum nos casos de IC no lado direito juntamente com síndrome hepatopulmonar ou síndrome portopulmonar. No exame do tórax, os pacientes do sexo masculino podem se apresentar com ginecomastia, isto é, desenvolvimento de tecido mamário glandular.
A avaliação cardíaca deve considerar também sinais de esforço cardíaco no lado direito. O exame abdominal deve incluir uma avaliação para verificar a presença de esplenomegalia e ascite. Em uma revisão sistemática feita para a Rational Clinical Examination Series, não foi encontrada manobra única com alta especificidade para detecção de ascite, embora os resultados positivos do teste de onda líquida e do teste de macicez móvel tenham apresentado boa sensibilidade.15
Os pacientes com HP também desenvolvem vasculatura em todo o abdome, incluindo o sinal clássico de cabeça de medusa com distensão da veia umbilical e das veias periumbilicais adjacentes. No caso de homens, o exame geniturinário pode revelar a presença de atrofia testicular associada a hipogonadismo.
Além das descobertas relacionadas à sobrecarga volumétrica, o exame das extremidades pode revelar a presença de eritema palmar e de contraturas de Dupuytren, que se caracterizam pelo espessamento da fáscia palmar.16 O angioma aracneiforme é uma descoberta feita no exame de pele; esses angiomas são pequenas lesões vasculares que apresentam uma cor esbranquiçada com a palpação, e estão presentes em locais como face, torso e extremidades superiores.
O exame neurológico possibilita avaliar a presença de sinais de EH, que pode variar de pequenas alterações no estado mental à perda de consciência. A Figura 4 apresenta um resumo dos critérios de West Haven de classificação de EH.17 O asterixe é uma condição comum no Grau 2, sendo que a melhor forma para averiguar a sua presença é observar o tremor rítmico das mãos, com os braços totalmente estendidos e com dorsiflexão dos punhos.
EH: encefalopatia hepática.
Figura 4 — Critérios de West Haven para EH.
DÍSTICOS DA FIGURA 4
GRADE 1
Lack of conscience
Euphoria or anxiety
Shortened attention span
Impaired performance of addition/subtraction
=
GRAU 1
Falta de consciência
Euforia ou ansiedade
Capacidade de concentração curta
Dificuldade para fazer operações de adição e subtração
GRADE 2
Lethargy or apathy
Minimal disorientation for time and place
Subtle personality change
Inappropiate behavior
=
GRAU 2
Letargia ou apatia
Desorientação mínima em relação a tempo e lugar
Alteração sutil na personalidade
Comportamento inapropriado
GRADE 3
Sonolence but responsive to verbal stimuli
Confusion
Gross disorientation
=
GRAU 3
Sonolência, mas com resposta aos estímulos verbais
Confusão
Desorientação grave
GRADE 4
Coma
Uresponsive do verbal or noxious stimuli
=
GRAU 4
Coma
Ausência de resposta a estímulos verbais ou danosos
Testes diagnósticos
Exames de sangue
Os exames laboratoriais em pacientes com doença hepática incluem avaliação de uma grande variedade de causas comuns de doenças no fígado. Todos os pacientes com testes anormais do fígado devem fazer testes para hepatite viral, sendo que as decisões sobre outras etiologias serão definidas por outras peculiaridades do histórico ou padrões de anormalidades enzimáticas do fígado.
O Quadro 3 apresenta um resumo das avaliações laboratoriais mais comuns. Cabe observar que nenhum estudo laboratorial dá suporte ao diagnóstico de DHGNA. Apesar disso, é importante considerar essas outras condições em pacientes com fatores de risco para esse tipo de doença hepática.
Quadro 3
TESTES LABORATORIAIS COMUNS PARA ETIOLOGIA DE PACIENTES COM DOENÇA HEPÁTICA
Distúrbios
Testes laboratoriais
Hepatite B
Antígeno da superfície da hepatite B
Anticorpos do núcleo e da superfície da hepatite B
DNA da hepatite B
Hepatite B e antígeno
IgM do núcleo da hepatite B (nos casos de infecções agudas)
Hepatite C
Anticorpo da hepatite C
RNA da hepatite C
Hepatite autoimune
Anticorpo antinuclear
Anticorpo de músculos lisos
Anticorpo antimicrossomal tipo 1 (LKM1) do fígado ou dos rins
Imunoglobulinas
Cirrose biliar primária
Anticorpo antimitocondrial
Hemocromatose
Rastreamentos: ferritina, saturação da transferina (ferro/TIBC)
Genótipo do HFE (se a ferritina for anormal ou TS >45%)
Deficiência de a1-antitripsina
Nível de a1-antitripsina
Fenótipo da a1-antitripsina (se o nível for anormal)
Doença de Wilson
Ceruloplasmina
Coleta de urina de 24h para o cobre
DNA: ácido desoxirribonucleico; HFE: nível elevado de ferro; IgM: imunoglobulina M; RNA: ácido ribonucleico; TIBC (total iron binding capacity): capacidade total de ligação do ferro; TS (transfering saturation): saturação de transferência.
A avaliação laboratorial também é fundamental para compreender o nível do estado de gravidade dos portadores de doença hepática. Por convenção, os ensaios AST/ALT, FA e bilirrubina são conhecidos como testes da função hepática. Embora níveis elevados de bilirrubina sejam sinais potenciais de doença hepática em estado avançado, os resultados de outros testes laboratoriais estimam com mais precisão a capacidade funcional do fígado.
Ainda que o fígado seja um produtor natural de albumina, essa função poderá ser afetada por fatores como perda nutricional e estado nutricional global. Além disso, esse órgão produz muitos fatores de coagulação dentro do tempo de protrombina (TP), que poderão dar uma visão mais precisa da função hepática. A administração de plasma fresco congelado causa algum impacto na capacidade de usar essa forma de avaliação da coagulação.
Historicamente, para classificar pacientes com cirrose, foi bastante utilizada a pontuação de Child-Pugh.18 O Quadro 4, a seguir, apresenta uma descrição desse sistema de pontuação e faz uma combinação de bilirrubina total, nível sérico de albumina e TP, juntamente com ascite e encefalopatia.
Quadro 4
PONTUAÇÃO DE CHILD-PUGH PARA PACIENTES COM CIRROSE
Fatores
Pontos
1
2
3
Bilirrubina sérica total (mg/dL)
<20
2,0–3,0
>30
Albumina sérica (g/dL)
>3,5
2,5?3,5
<2,5
TP (segundos acima do controle)
<4,0
4,0–6,0
>6,0
TP - INR
<1,7
1,7–2,3
>2,3
Ascite
Ausente
Ligeiramente moderada
Grave
Encefalopatia
Ausente
Graus I–II
Graus III–IV
INR: índice de normalização internacional; TP: tempo de protrombina.
Observa-se que a soma de pontos dos cinco fatores leva a uma pontuação de 5 a 15. Os pacientes de classe A incluem aqueles com pontuação de 5 a 6; os de classe B, pontuações de 7 a 9; os de classe C, de 10 a 15. Segundo a pontuação de Child-Pugh, a sobrevida de 1 ano é de 100% para os pacientes de classe A, de 80% para os de classe B e de 45% para os de classe C.19
Na última década, o Model for End-stage Liver Disease (Meld) surgiu como alternativa para a pontuação de Child-Pugh e, nos dias atuais, passou a ser a base para alocações de transplantes de fígado nos EUA.20,21 O sistema de pontuação Meld é calculado a partir de um modelo logarítmico do nível sérico total de bilirrubina, creatinina sérica e TP, cuja faixa varia de 6 a 40.
A pontuação original sofreu um refinamento ao longo do tempo para melhorar as características dos testes; o calculador mais recente está à disposição dos interessados no website do United Network for Organ Sharing (http://www.unos.org). Os pacientes com pontuação Meld ao redor de 12 ou com características de cirrose descompensada, mesmo que a pontuação Meld seja mais baixa, devem ser considerados candidatos para transplante de fígado.
Posteriormente, a pontuação Meld foi estudada com maior profundidade em termos da capacidade para avaliar os riscos cirúrgicos de uma grande diversidade de procedimentos com resultados variáveis, em comparação com a de Child-Pugh.22,23 Uma das potencialidades da pontuação Meld é o uso de medições laboratoriais, sendo que a ausência de avaliações subjetivas de ascite e encefalopatia é uma das potencialidades da de Child-Pugh.
De acordo com a concepção original, o sistema de pontuação Meld consegue prever a mortalidade dentro dos 3 meses seguintes, e é provável que não tenha capacidade de longo prazo para estimar o prognóstico em períodos de tempo mais longos.
No que diz respeito ao componente álcool, o histórico é extremamente importante nos casos de pacientes com doença hepática alcoólica, tendo em vista que o nível sérico de etanol depende do momento em que o indivíduo tomou a última dose. A proporção entre AST e ALT >2:1 ainda é um preditor útil na avaliação da etiologia, mesmo em pacientes com hepatite alcoólica grave.
Em indivíduos com hepatite alcoólica mais grave, a função discriminante de Maddrey é uma ferramenta bastante útil para prever a mortalidade e orientar o gerenciamento.24 Os principais componentes dessa fórmula são o TP e a bilirrubina sérica:
Função discriminante = [4,6 x (TP — controle do TP em segundos) + bilirrubina sérica em mg/dL)]
Valores, na função discriminante, superiores a 32 foram associados a um percentual de mortalidade de 1 mês variando de 30 a 50%.25 De acordo com orientações da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), é recomendado o uso de corticosteroides em pacientes com função discriminante acima de 32 e de pentoxifilina para aqueles com contraindicações para corticosteroides ou com lesão renal aguda (LRA).26
As medições dos níveis arteriais e venosos de amônia para o diagnóstico de EH ainda são controversas nos casos de pacientes cirróticos.27 Ainda que a medição dos níveis arteriais de amônia permita fazer melhores estimativas sobre a exposição do cérebro à amônia, há uma fraca correlação, com amplas oscilações, entre as medições dos níveis arteriais e venosos e os sintomas de EH. Como essa doença é um diagnóstico clínico, as decisões sobre o tratamento e as dosagens dos medicamentos independem dos níveis de amônia.
Testes de outros líquidos corporais
As questões clínicas iniciais, no caso de ascite, incluem compreensão da etiologia da doença e exclusão de infecções. Todos os pacientes que se apresentam com ascite de novo início devem fazer paracentese para avaliar a etiologia e a presença de infecções. Os médicos devem se basear em limiares baixos na paracentese diagnóstica para excluir a hipótese de infecção em indivíduos com histórico de ascite causada por doença hepática.
Os cenários para o desenvolvimento de PBE incluem aumento recente na ascite, febre, contagem elevada de leucócitos e apresentação com EH. A ausência de febre não é motivo para adiar a paracentese nas situações em que outros sinais e sintomas forem muito preocupantes.
Na avaliação da etiologia, o gradiente de albumina soro-ascite (Gasa) é um forte preditor da associação entre ascite e HP.28 Calcula-se o Gasa subtraindo-se a albumina da ascite da albumina sérica. Esses valores devem ser determinados da mesma forma, sendo que, quando superiores a 1,1g/dL, podem indicar que a ascite está relacionada à HP.
Com a substituição da determinação de transudato e exsudato pelo Gasa para tipificação de ascite, não é mais necessário medir, de forma rotineira, a glicose da ascite e a lactato desidrogenase (LDH) em indivíduos com ascite. Os pacientes com ascite e Gasa baixo precisam ser avaliados para outras etiologias, incluindo ascite maligna, síndrome nefrótica e tuberculose peritoneal.
A cor da ascite pode ajudar no diagnóstico. A ascite sanguinolenta pode estar relacionada a algum tipo de trauma, além de levantar a possibilidade da presença de alguma malignidade, sendo que, nessas circunstâncias, devem ser coletadas amostras para exames citológicos.
A ascite leitosa sugere a presença de um componente quiloso; nesse caso, é necessário medir o nível de triglicérides. Se o líquido da ascite tiver a coloração marrom, deve-se medir a bilirrubina; concentrações de bilirrubina de ascite acima do valor sérico sugerem vazamento biliar. No quadro de pancreatite, deve-se medir a amilase da ascite.
A avaliação da contagem e do diferencial das células da ascite ajuda a confirmar a presença de infecção.29 Contagens de neutrófilos da ascite superiores a 250µL são diagnósticas de PBE. Mesmo nos casos em que for necessário enviar culturas para o laboratório, o tratamento antibiótico deverá ser iniciado com embasamento nos resultados da contagem de células, e não poderá ser adiado até que sejam conhecidos os resultados da cultura.
Nos casos de pacientes com ascite de novo início, os testes de rotina incluem contagem de células e diferencial, albumina e proteínas totais. Outros testes poderão ser levados em consideração com base na situação clínica individual de cada um. Os níveis proteicos totais são um guia para recomendações para profilaxia de PBE. Mesmo nas situações em que o paciente não tiver histórico de ascite, recomenda-se fazer a profilaxia se o nível proteico do líquido da ascite for inferior a 1,5g/dL, o sódio sérico for inferior a 130mEq/L ou a pontuação de Child-Pugh for superior a 9 pontos.29
Estudos de imagens
Existem inúmeras modalidades de imagens para aplicação em pacientes com doença hepática. Os estudos de imagens facilitam a avaliação de lesões por massa e trombose, como causas de anormalidades enzimáticas no fígado, em indivíduos identificados pela primeira vez com doença hepática.
De maneira geral, os estudos de imagens disponíveis no mercado não classificam muito bem os estágios da doença hepática mesmo em pacientes cirróticos, a não ser naqueles com HP, incluindo varizes intra-abdominais e ascite. A imagiologia também tem um papel importante na vigilância de CHCs.
A ultrassonografia (USG) do fígado ainda é uma ferramenta necessária para avaliar pacientes com doença hepática. A USG consegue detectar lesões de massa, sendo que a avaliação Doppler é fundamental para avaliar indivíduos com doença hepática aguda e excluir a hipótese de trombose nas veias do fígado com etiologia provável. Trombose na veia portal é comum entre pacientes com cirrose, e deve disparar a busca imediata de CHCs.
Nos casos em que houver alguma preocupação com uma eventual doença na bexiga, a USG poderá abranger ambos os órgãos. Outra grande função da USG é a vigilância de CHCs. Os pacientes com CHC no estágio inicial, incluindo lesões com menos de 5cm ou três lesões com dimensão total de 3cm, são candidatos para transplante de fígado.30
A USG em intervalos de 6 meses, como única modalidade imagiológica com o benefício da vigilância em testes randomizados controlados, é recomendada em pacientes com risco de CHCs, de acordo com os critérios da AASLD.30 Um dos pontos fracos da USG é a má resolução em pacientes obesos, com impacto significativo na capacidade de produzir imagens de lesões de massa.
A tomografia computadorizada (TC) do abdome também é muito usada na avaliação de pacientes com doença hepática. Nas situações em que uma lesão de massa for detectada pela US, a TC com contraste do abdome, usando o protocolo de três fases, caracteriza melhor a lesão e determina o risco de malignidade.31
As imagens por ressonância nuclear magnética (IRNMs) oferecem benefícios semelhantes em termos de melhor tipificação das massas hepáticas. Nos dias atuais, alguns centros usam TC ou IRNM para vigilância de CHCs em pacientes obesos devido às limitações da US; entretanto, não há nenhum teste randomizado controlado que dê suporte a essa abordagem. Considerando os custos dos estudos, essa abordagem pode não ter uma boa relação custo-benefício.
As IRNMs oferecem também a vantagem da colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM), que possui uma abordagem não invasiva, sem contraste para gerar imagens da árvore biliar.32 Nos centros que a utilizam, a CPRM substituiu amplamente a colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) como abordagem de primeira linha na avaliação do sistema biliar.
Endoscopia
A menos que haja sinais ou sintomas que indiquem perda de sangue, os pacientes com doença hepática crônica, com exceção dos cirróticos, não precisam fazer endoscopia de rotina. De acordo com as orientações da AASLD, os pacientes com novo diagnóstico de cirrose devem fazer endoscopia superior para excluir a hipótese de varizes esofágicas e gástricas.33
Os pacientes que possuem varizes significativas devem fazer terapia com ß-bloqueadores ou fazer ligação de varizes. Na ausência de varizes na endoscopia superior inicial, o procedimento deverá ser repetido depois de 3 anos ou após quaisquer sinais de descompensação, como desenvolvimento de ascite ou de EH.
Biópsia do fígado
Atualmente, as biópsias do fígado são feitas por meio de abordagens percutâneas ou transjugulares. A abordagem percutânea oferece a capacidade de focar lesões de massa. A transjugular tem a capacidade de medir o gradiente de pressão portal e de estabelecer o grau de HP. As biópsias do fígado ainda são
medidas fundamentais na avaliação diagnóstica de indivíduos com doença hepática; no entanto, isso pode variar entre fazer o diagnóstico e classificar o grau de fibrose, dependendo da situação de cada paciente.
Os papéis desempenhados pela biópsia, de acordo com as condições mais preocupantes, incluem:
Doença hepática alcoólica — Não é necessário fazer biópsia do fígado para estabelecer o diagnóstico, embora o exame possa ser útil em casos obscuros e em pacientes portadores de condições hepáticas coexistentes;26
Hepatite autoimune — A biópsia do fígado é uma medida importante da avaliação diagnóstica, juntamente com os autoanticorpos;34
Hemocromatose — Não é necessário fazer biópsia do fígado para fazer o diagnóstico se o paciente for homozigoto C282Y, embora o exame seja indicado para estabelecer o diagnóstico em indivíduos com níveis elevados de ferro. Nos casos de homozigoto C282Y, recomenda-se fazer biópsia do fígado para determinar o estágio da doença se o nível de ferritina for superior a 1000µg/L ou se os testes hepáticos forem normais;8
Hepatite B — A biópsia do fígado não é indicada como procedimento rotineiro em pacientes com hepatite B crônica. De acordo com a AASLD, deve ser feita em indivíduos com elevações leves na ALT que atendam a outros critérios para terapia antiviral.3 Recomenda-se administrar terapia antiviral nos casos em que a biópsia mostrar a presença de doença ativa;35,36
Hepatite C — Não é necessário fazer biópsia do fígado em pacientes que estiverem planejando tratamento para hepatite C. Entretanto, a fibrose associada à hepatite C se desenvolve lentamente ao longo dos anos.37 Como resultado, alguns indivíduos preferem adiar a terapia e aguardar pela oportunidade de melhores tratamentos com menos efeitos colaterais, caso a fibrose estiver nos estágios iniciais. Recomenda-se o tratamento, recentemente aprovado, à base de inibidores da protease durante 48 semanas. A duração do tratamento pode não ser determinada nos casos em que não é feita a biópsia;2
DHGNA — Embora a presença de esteatose seja comum nos estudos de imagens, o diagnóstico de esteato-hepatite somente poderá ser feito após biópsia no fígado. Nas situações em que o exame sorológico completo, incluindo estudos sobre os níveis de ferro ou de autoanticorpos, indicar a possível presença de outros distúrbios, eles poderão ser excluídos com a biópsia do fígado. Levando-se em conta que há uma grande variação no histórico natural de DHGNA, alguns especialistas entendem que é necessário fazer biópsia em indivíduos com risco mais elevado de fibrose em estado avançado, incluindo pessoas obesas e diabéticas com idade acima de 45 anos;38
Cirrose biliar primária — Não é necessário fazer biópsia do fígado em pacientes com padrão colestático de doença hepática e com resultado positivo no teste de anticorpos antimitocondriais. É provável que seja necessário fazer biópsia para esclarecer o diagnóstico em pacientes com titulação negativa de anticorpos antimitocondriais, com características de hepatite autoimune ou DHGNA;39
Doença de Wilson — Nesse caso, a AASLD recomenda fazer biópsia do fígado para quantificar o nível de cobre e facilitar o diagnóstico, a menos que o paciente apresente as três características dos anéis de Kayser-Fleischer, nível de ceruloplasmina inferior a 20mg/dL e urina de 24h acima de 40µg.10
Embora a biópsia do fígado seja um procedimento seguro e com risco baixo de complicações hemorrágicas graves, algumas alternativas não invasivas foram desenvolvidas com o objetivo de substitui-la. Nos últimos anos, a literatura médica evoluiu sobretudo na avaliação de pacientes com infecção causada por hepatite C crônica.40
A equação que expressa a relação entre a AST e as plaquetas (em inglês, aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index [APRI]) é: [(AST/limite superior da normalidade) x 100): (contagem de plaquetas (10 litros)]. Uma metanálise recente de estudos sobre hepatite C chegou à conclusão que pontuações APRI acima de 0,7 são preditoras da presença de fibrose significativa (Metavir F2-F4), com sensibilidade de 77% e especificidade de 72%.41
Pontuações APRI acima de 1,0 são preditoras de fibrose grave (F3-F4), com sensibilidade de 61% e especificidade de 64%, e de cirrose com sensibilidade de 76% e especificidade de 72%. Inúmeros painéis de marcadores séricos patenteados também foram desenvolvidos. Os painéis Fibrotest e Fibrosure estão disponíveis em diferentes regiões do mundo, e fazem a combinação de a2-macroglobulina, haptoglobina, ?-glutamiltransferase (GGT), apolipoproteina-A1 e bilirrubina total.
Esse painel fez a comparação entre os resultados de biópsias do fígado em 50% de casos, com sensibilidade para fibrose avançada de 87% e especificidade de 59%, entre pacientes portadores de infecção causada pela hepatite C.39 Mais recentemente, foi desenvolvida a elastografia com base em USG com o objetivo de avaliar a rigidez do fígado como marcadora de fibrose.
Em uma metanálise de 50 estudos realizados com essa técnica, a área sob a curva era de 0,84 (intervalo de confiança [IC] 95%; 0,82–0,86) para o diagnóstico de fibrose significativa; 0,89 (IC 95%; 0,88–0,91) para o diagnóstico de fibrose grave; 0,94 (IC 95%; 0,93–0,95) para o diagnóstico de cirrose.43
O uso de elastografia ainda não havia sido aprovado nos EUA até o momento da redação deste artigo, embora já o tenha sido na Europa. Alguns estudos em andamento na área estão fazendo a combinação de abordagens diferentes para avaliações não invasivas de fibrose, com o intuito de melhorar a confiabilidade desses testes.
Fosfatase alcalina elevada
Em pacientes com anormalidades isoladas na FA, o primeiro passo é determinar se o fígado é a fonte subjacente do problema. Outras fontes de FA incluem os ossos, os intestinos e a placenta. Embora a FA possa ser fracionada, uma das alternativas é medir a 5’-nucleotidase ou a GGT. Qualquer elevação nesses estudos laboratoriais favorece a hipótese de que o fígado seja a fonte da FA e justifica fazer nova avaliação da etiologia.
Histórico e exame físico
Os pacientes com níveis elevados de FA causados por alguma etiologia hepática podem ser assintomáticos. Os sintomas mais comuns incluem prurido e indisposição. Tipicamente, ao considerar a etiologia, as condições hepáticas associadas a esse padrão incluem cirrose biliar primária e CEP. A cirrose biliar primária é muito mais comum em mulheres, ao passo que a CEP é mais frequente em homens.
A CEP é mais comum em pacientes portadores de doença intestinal inflamatória. Inúmeras medicações produzem reação farmacológica colestática, sendo, portanto, necessário obter históricos completos sobre o uso de fármacos. O diagnóstico diferencial inclui também câncer metastático, de modo que é imprescindível avaliar o histórico de malignidades. As etiologias menos comuns incluem doenças infiltradoras, tais como amiloidose e sarcoidose.
Estudos diagnósticos
Exames de sangue
Conforme já mencionado, o primeiro procedimento, na avaliação de pacientes com níveis elevados de FA, é verificar se o fígado é a fonte da doença. Logo após a avaliação, deve-se fazer o teste de anticorpos antimitocondriais. Esse teste é positivo em 95% dos indivíduos com cirrose biliar primária; portanto, trata-se de um ensaio bastante confiável.39
Embora uma grande quantidade de autoanticorpos tenha sido estudada, podendo haver resultado positivo nos casos de CEP, nenhum autoanticorpo possui características razoáveis de teste que justifiquem a recomendação do uso rotineiro nas avaliações clínicas.11
Estudos de imagens
A avaliação da árvore biliar e a verificação da presença de possíveis massas no interior do fígado são medidas extremamente importantes a serem adotadas no caso de pacientes com níveis elevados de FA causada por alguma fonte hepática.11 As anormalidades na árvore biliar podem implicar na necessidade de fazer CPRM. No passado, é provável que tenha sido feita a CPRE diretamente, embora a CPRM tenha boa capacidade diagnóstica sem risco de pancreatite, cuja incidência é muito comum com a CPRE.
Logo, a CPRE poderá ser usada na coleta de amostras e no tratamento de estenoses ou em pacientes com CPRM não diagnóstica. Mesmo que o resultado da USG seja normal, pode ser necessário fazer estudos de imagens adicionais em indivíduos com alto índice de suspeita de câncer nas varreduras por TC ou IRNM.
Biópsia do fígado
A função das biópsias do fígado na avaliação de níveis elevados de FA depende da condição que estiver causando alguma preocupação. Os pacientes com anticorpos antimitocondriais — cirrose biliar primária positiva — não precisam fazer biópsias para fins diagnósticos, mas podem se beneficiar delas para determinar o estágio da doença e adicionar informações nas discussões sobre prognósticos.39
As biópsias do fígado podem frustrar o diagnóstico de CEP e de sarcoidose devido à amostragem. Elas são bastante úteis em pacientes com níveis elevados inexplicáveis de FA, ajudando a esclarecer a presença das tipicidades de hepatite autoimune e, até mesmo, de uma síndrome de sobreposição nas situações em que os níveis de AST e ALT também forem significativamente elevados em indivíduos com características de cirrose biliar primária ou de CEP.
Níveis elevados de bilirrubina
Os pacientes poderão, eventualmente, se apresentar com níveis elevados de bilirrubina em uma grande variedade de cenários clínicos. A presença de processos hepatocelulares e colestáticos é comum com níveis elevados de bilirrubina em estágios avançados. Nos casos de indivíduos com elevações isoladas nos níveis de bilirrubina, o primeiro passo é fracionar a bilirrubina em não conjugada ou conjugada para orientar a avaliação.
As elevações na bilirrubina não conjugada sugerem a presença de um processo com aumento na produção de bilirrubina ou na incapacidade do fígado de absorver e conjugar a bilirrubina. De maneira geral, as elevações na bilirrubina conjugada são causadas por uma deficiência na sua excreção que, tipicamente, ocorre em casos de doença hepática em estado avançado; embora seja raro, observa-se também esse tipo de deficiência em outras condições.
Histórico e exame físico
Em pacientes com níveis elevados de bilirrubina não conjugada, deve-se considerar a hipótese de fazer hemólise. Embora esteja fora do escopo deste artigo, sabe-se que várias dessas condições são hereditárias. O diagnóstico da síndrome de Gilbert é muito comum na maior parte de pacientes jovens com elevação isolada no nível de bilirrubina não conjugada.
Os indivíduos com síndrome de Gilbert têm uma mutação na uridina difosfato glicuronosil transferase (UGT) 1A1, que conjuga a bilirrubina em ácido glicurônico.44 O padrão hereditário é mais consistente com herança autossômica recessiva, embora os heterozigotos apresentem um ligeiro aumento na bilirrubina plasmática. Portanto, os históricos familiares sobre esse distúrbio não são necessários para o diagnóstico.
Outro aspecto importante do histórico para a síndrome de Gilbert é a tendência de se apresentar, durante períodos de jejum e em momentos de estresse, como infecção, por exemplo. Pequenas elevações no nível de bilirrubina em pacientes hospitalizados devem ser consideradas no diagnóstico. Algumas medicações também causam algum impacto na absorção e na conjugação da bilirrubina, sendo, portanto, imprescindível fazer uma revisão de todos os medicamentos.
Um dos aspectos importantes do histórico em pacientes com níveis elevados de bilirrubina conjugada é excluir a presença de doença hepática intrínseca. A síndrome de Rotor e a síndrome de Dubin-Johnson são distúrbios hereditários que aumentam o nível de bilirrubina conjugada.45,46 O fígado apresenta uma coloração escura, associada ao aumento na pigmentação — hipótese em que o paciente com a síndrome de Dubin-Johnson necessita de intervenção cirúrgica.
Entre essas condições, o papel principal do exame físico é verificar a hipótese de doença hepática intrínseca, resultando na elevação no nível de bilirrubina. É provável que não haja nenhuma outra descoberta, a não ser a presença de icterícia.
Testes diagnósticos
Exames de sangue
O primeiro procedimento a ser adotado é fracionar a bilirrubina para possibilitar a distinção entre a bilirrubina conjugada e a não conjugada. Considerando a hipótese de doença hepática intrínseca, é fundamental verificar se as outras enzimas hepáticas são normais, juntamente com a normalidade do nível de albumina e do TP.
A hemólise poderá ser avaliada em indivíduos com bilirrubina conjugada por meio da revisão de esfregaços sanguíneos mais haptoglobina e contagem de reticulócitos. Embora não seja necessário fazer o diagnóstico clínico, existem no mercado alguns testes que possibilitam a busca de mutações comuns na região de codificação do gene UGT1A1 associado à síndrome de Gilbert.47
Testes de outros líquidos corporais
A presença de bilirrubina na urina é um sinal de bilirrubina conjugada. A bilirrubina não conjugada, fortemente ligada à albumina, está ausente na urina de pacientes com função renal normal. A excreção urinária de coproporfirina poderá auxiliar na determinação do diagnóstico da síndrome de Dubin-Johnson e da síndrome de Rotor.
Os indivíduos normais têm, sobretudo, a coproporfirina III, enquanto que os portadores da síndrome de Dubin-Johnson possuem, de forma predominante, a coproporfirina I, embora o nível total seja normal.48 Os pacientes com a síndrome de Rotor têm níveis elevados de coproporfirina, sendo que mais da metade correspondem à coproporfirina I.49
Estudos de imagens
Entre os pacientes com níveis elevados de bilirrubina, os estudos de imagens deverão ser feitos naqueles que possuem risco de doença hepática intrínseca, conforme já mencionado. A imagiologia não é necessária para o diagnóstico da síndrome de Dubin-Johnson, ainda que a TC do fígado possa mostrar valores mais elevados de atenuação na parte do fígado que refletir a pigmentação escura.50
Biópsia
Da mesma forma que os estudos de imagens, as biópsias do fígado devem ser feitas em pacientes com risco de doença hepática intrínseca. Conforme já foi dito, o fígado de pacientes com a síndrome de Dubin-Johnson pode apresentar coloração escura. À exceção dessa característica, a avaliação histológica deve ser normal, não sendo necessário fazer biópsia para estabelecer o diagnóstico.
Elevação grave em AST/ALT
Histórico e exame físico
Nas situações em que os pacientes se apresentarem com elevação em AST e ALT mais que 10 vezes o limite superior da normalidade, é imprescindível que o médico exclua a possibilidade de alguma condição que possa produzir insuficiência hepática aguda (IHA). Define-se IHA como evidência de coagulopatia (TP — razão normalizada internacional >15) e de qualquer grau de alteração mental em pacientes com cirrose pré-existente e com alguma enfermidade com menos de 26 semanas de duração.51
Em decorrência do curso potencialmente rápido de alguns dias e do risco de morte, a avaliação diagnóstica nesses casos é extremamente importante. Os pacientes que se enquadrarem no diagnóstico ou que estiverem muito próximos de IHA devem ser encaminhados para um centro especializado para verificar a necessidade de se fazer transplante de fígado.
De maneira geral, os indivíduos com elevação grave em AST/ALT se apresentam com fadiga, indisposição e náusea. Esses sintomas não sugerem etiologias específicas, podendo refletir a presença de um processo inflamatório grave no interior do fígado. Ainda que seja uma ferramenta muito útil na avaliação de exposição a toxinas e de fatores de risco para hepatite viral, o histórico não poderá adiar ou desencorajar a avaliação diagnóstica de etiologias comuns.
Considerando a frequência da intoxicação por acetaminofeno como causa de elevações graves em AST/ALT, devem ser rastreados todos os pacientes para verificar a eventual presença de depressão e de ideação suicida — caso se tornem um perigo para si mesmos ou para outras pessoas. É provável, portanto, que esses indivíduos necessitem de supervisão. A revisão completa de medicações, suplementos e fitoterapias facilita a compreensão do papel potencial das lesões hepáticas induzidas por medicamentos.
O Quadro 5 apresenta a etiologia de IHA e os testes diagnósticos.
Quadro 5
ETIOLOGIA DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA AGUDA E TESTES DIAGNÓSTICOS
Etiologia
Testes
Medicamentos/toxinas
Acetaminofeno
Lesão hepática induzida por medicamentos
Cogumelos (comumente, Amanita phalloides)
Nível de acetaminofeno
Infecções virais
Hepatite A aguda
Hepatite B aguda
IgM da hepatite A
Antígeno da superfície da hepatite B, DNA da hepatite B
IgM do núcleo da hepatite B, hepatite B e antígeno
Reativação de hepatite B crônica (com quimioterapia ou imunossupressão)
Hepatite D aguda
Hepatite E aguda
Vírus do herpes
Varicela-zóster
Antígeno da superfície da hepatite B
IgM do núcleo da hepatite B
Anticorpo da hepatite D
Anticorpo da hepatite E
IgM do HSV1
Ensaios da PCR do VVZ para lesões na pele, líquidos corporais
Vasculares
Síndrome de Budd-Chiari (trombose na veia hepática)
Lesão isquêmica aguda
USG Doppler do fígado
Gravidez (terceiro trimestre)
Fígado gorduroso agudo da gravidez
Hemólise, enzimas hepáticas elevadas e plaquetas baixas (HELLP)
Outras etiologias
Hepatite autoimune
Anticorpo antinuclear, anticorpo antimúsculos lisos, imunoglobulinas
Doença de Wilson
Ceruloplasmina
Infiltração maligna
HSV: herpesvírus simples; IgM: imunoglobulina M; PCR: reação em cadeia da polimerase; USG: ultrassonografia; VVZ: vírus varicela-zóster.
Recomenda-se avaliar, também, a presença de doença hepática crônica nessa população de pacientes. Alguns indivíduos com doença hepática crônica podem se apresentar com características de elevações graves relacionadas à manifestação súbita de sua doença ou devido a um segundo insulto ao fígado. É possível, por exemplo, que os pacientes com hepatite autoimune tenham tido alguma doença de longa duração e, por isso, se apresentam com elevações graves nas enzimas hepáticas.
Os indivíduos com infecção bem controlada causada por hepatite B poderão apresentar exacerbação súbita de enzimas hepáticas no quadro de imunossupressão significativa ou com aquisição de hepatite D. Os portadores de doença hepática crônica também correm o risco das complicações da hepatite A aguda; nesse caso, a vacinação poderá diminuir o risco.
Além da etiologia, outros detalhes do histórico poderão facilitar a orientação do gerenciamento. Os sintomas frequentes incluem náusea e vômito no quadro de lesão hepática aguda. Embora pareça razoável monitorar esse tipo de paciente no ambiente ambulatorial, é importante saber se, nesse contexto, ele consegue manter a hidratação e evitar a incidência de LRA. Aqueles que não forem capazes de manter ingestão hídrica adequada devem ser internados para fins de gerenciamento.
O histórico social é significativo nesse grupo de indivíduos, e deve ser considerado. Aqueles que apresentam elevação grave não podem permanecer sozinhos, já que poderão sofrer alterações progressivas no estado mental em decorrência da EH. Esses devem ser monitorados com supervisão da família ou de amigos de modo que possam retornar para o hospital caso ocorra alguma deterioração.
O exame físico também é importante para procurar características que indiquem a presença de doença hepática mais crônica, semelhante à avaliação de indivíduos com elevação leve. Um dos pontos do exame que vale a pena ressaltar é a avaliação dos anéis de Kayser-Fleischer, sendo que, em geral, é necessário que um oftalmologista examine o paciente com uma lâmpada de fenda. O mais importante, no exame, é a avaliação do estado mental. Recomenda-se evitar o uso de medicamentos que alteram o humor; qualquer alteração no estado mental, bem como a presença de asterixe sugerem evolução para IHA.
Exames de sangue
Um dos objetivos básicos dos estudos laboratoriais é a compreensão da gravidade da anormalidade, bem como as possibilidades de progressão para IHA. Além de uma eventual alteração no estado mental, o diagnóstico de IHA é feito nas situações em que o TP se prolongar por mais de 4-6 segundos (TP-INR >1,5).
Estudos de imagens
Devem ser avaliados os vasos do fígado de todos os pacientes com elevação grave; de maneira geral, faz-se essa avaliação com USG que inclua um estudo Doppler. Outros estudos de imagens, incluindo TC, devem ser levados em conta nos casos em que houver risco de hemorragia, infarto hepático ou abscesso no fígado.
Biópsia do fígado
Não é necessário fazer biópsia do fígado na avaliação de pacientes com elevação grave na AST/ALT, embora tenha alguma utilidade em pacientes selecionados. Um cenário bastante comum é o de indivíduos com níveis elevados de enzimas hepáticas e com sorologias negativas para hepatite viral, assim como histórico e sorologia autoimune positiva sugerindo a presença de lesão hepática induzida por medicamentos. Com frequência, nesse caso, a biópsia imediata do fígado esclarece se o diagnóstico é de hepatite autoimune e permite iniciar o tratamento com corticosteroides.
A biópsia pode carregar um risco hemorrágico elevado nos casos em que os pacientes apresentam prolongamento do TP. As biópsias hepáticas transjugulares são opções a serem consideradas nas situações em que houver risco de coagulopatia.
Massa hepática
O aumento no uso de estudos de imagens na assistência médica mostra que um número cada vez maior de pacientes tem lesões no fígado. Alguns se apresentam com dor no quadrante superior direito ou com a sensação de saciedade, enquanto que, em outros, as imagens mostram um tipo de sintoma ou dor em alguma outra região do abdome. Ainda que muitas dessas lesões sejam benignas, elas poderão se tornar casos inicialmente desafiadores para excluir, de forma definitiva, a possibilidade de algum processo maligno na avaliação inicial.
A Figura 5 apresenta um sumário da abordagem geral a pacientes com massa hepática. Alguns precisam fazer varreduras seriais para documentar a estabilidade e confirmar um diagnóstico benigno. Um dos aspectos mais importantes para os médicos é a colaboração com os colegas do departamento de radiologia na avaliação desses pacientes.
CEP: colangite esclerosante primária; CHC: carcinoma hepatocelular; CPO: contraceptivo oral; HNF: hiperplasia nodular focal; IRNM: imagem por ressonância nuclear magnética; TC: tomografia computadorizada; VHB: vírus da hepatite B; VHC: vírus da hepatite C.
Figura 5 — Abordagem inicial em pacientes com massas hepáticas.
DÍSTICOS DA FIGURA 5
Liver mass
=
Massa hepática
Cystic mass
=
Massa cística
Abscess
=
Abscesso
Solid mass
=
Massa sólida
Simple cysts present
If polycystic liver disease, determine the following:
Cystadenoma: thickened, nodular wall or internal septations
Echinococcal cysts: immigrants from endemic countries
=
Presença de cistos simples
No caso de doença hepática policística, verificar o seguinte:
Cistadenoma: parede espessa nodular ou septações internas;
Cistos equinocócicos: imigrantes provenientes de países endêmicos.
Consider the following if fever is present:
Amebic abscess: immigrants, travellers from endemic areas
Pyogenic abscess: risk increases with billiary disease, diabetes mellitus.
=
Na presença de febre, considerar o seguinte:
Abscesso amebiano: imigrantes, viajantes provenientes de áreas endêmicas;
Abscesso piogênico: o risco aumenta com doença biliar e diabetes melito.
Hepatocellular carcinoma
Determine if with underlying liver disease
Check for HBV and HCV
Perform imaging with 4-phase CT or MRI with contrast
Refer to hepatologist or medical oncologist
=
CHC
Verificar se há doença hepática subjacente;
Verificar VHB e VHC
Obter estudos de imagens com TC de 4 fases ou IRNM com contraste;
Encaminhar para um hepatologista ou oncologista médico.
Metastatic cancer
Consider if history or risk of malignancy:
Breast
Colon
Melanoma
Neuroendocrine
Pancreas
Renal cell
Stomach
Thyroid
=
Câncer metastático
Considerar o histórico ou o risco de malignidades:
Mama;
Cólon;
Melanoma;
Neuroendócrina;
Pâncreas;
Células renais;
Estômago;
Tireoide.
Cholangiocarcinoma
Consider if history of billiary disease including primary sclerosing cholangite or choledochocele
Refer to hepatologist or medical oncologist
=
Colangiocarcinoma
Considerar se há histórico de doença biliar, incluindo CEP ou coledococele;
Encaminhar para um hepatologista ou oncologista médico.
Benign masses
Refer to hepatologist or surgical oncologista
For adenoma, determine if associated with OCP use
For focal nodular hyperplasia, determine if central scar on imaging
For hemangioma, determine if peripheral enhancement on imaging.
=
Massas benignas
Encaminhar para um hepatologista ou oncologista cirúrgico;
No caso de adenoma, verificar se está associado ao uso de CPO;
No caso de HNF, verificar se há uma cicatriz central nas imagens;
No caso de hemangioma, verificar se há intensificação periférica nas imagens.
Histórico e exame físico
Muitos pacientes com massas hepáticas são assintomáticos. Mesmo entre aqueles com dor no quadrante superior direito, o desafio é saber se a dor se relaciona, de fato, com a massa. O histórico deverá englobar outras considerações, incluindo patologia na vesícula biliar, doença péptica e síndrome do intestino irritável. Rompimento e hemorragia são fatores a serem levados em conta nos casos em que os pacientes sentirem dor grave em quadros de massa hepática, exigindo a obtenção imediata de estudos de imagens e observação rigorosa.
A avaliação inicial de indivíduos com massas hepáticas deve verificar também, o mais rápido possível, a probabilidade da presença de alguma malignidade. Embora a incidência de câncer hepático primário seja um risco, a situação mais comum é a presença de doença metastática para o fígado. Câncer no cólon, câncer no pulmão e câncer de mama são as metástases mais comuns. A revisão do histórico de câncer pessoal e do histórico de câncer familiar é bastante relevante. É imprescindível revisar também os rastreamentos anteriores de câncer de mama e de câncer no cólon.
Outra grande preocupação é o desenvolvimento de CHCs.52 Em indivíduos com doença hepática subjacente, o risco é muito mais elevado. Portanto, todos os pacientes com massa hepática devem ser avaliados para verificar a eventual presença de doença hepática crônica, iniciando-se com os testes de hepatites B e C.53 A necessidade de avaliar outras doenças hepáticas depende das anormalidades laboratoriais e do histórico discutido na seção anterior sobre pequenas elevações nas enzimas hepáticas.
Os pacientes com cirrose por qualquer causa carregam um grande risco de CHC e, nessas circunstâncias, esses carcinomas devem ser acompanhados de perto.30 Os indivíduos com hepatite B crônica podem desenvolver CHC antes do desenvolvimento de cirrose.3
Relatos recentes também levantam preocupações sobre CHC nos estágios iniciais de DHGNA, embora o grau de risco exija a realização de estudos mais extensivos.54 Colangiocarcinoma é outro tipo de câncer primário que se desenvolve no interior do fígado, sendo que os históricos de CEP ou de coledococele são fundamentais para esse diagnóstico.11
Nos casos de massas hepáticas benignas, a relevância dos históricos varia de acordo com o tipo de massa e com a forma de apresentação. A maioria dos pacientes pode ser assintomática, ainda que a presença de febre e de massa hepática seja uma indicação da presença de abscessos. A presença de abscessos amebianos é uma hipótese a ser considerada em imigrantes e viajantes que retornam de áreas endêmicas como América Central, América do Sul, África e Índia.55
Os abscessos piogênicos são mais comuns em pacientes com doença biliar, em pacientes do sexo masculino e em indivíduos portadores de diabetes melito. Nos casos de lesões com aparência de cistos, a maior parte dos pacientes com doença renal policística desenvolve cistos hepáticos. Um relatório do Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease (CRISP), que reuniu 230 pacientes, encontrou cistos hepáticos em 83% deles com auxílio de IRNM.57
A hipótese da presença de cistos equinocócicos deve ser considerada em imigrantes provenientes de regiões endêmicas incluindo América Central, América do Sul, África Subsaariana e China. Na maioria dos casos, os cistos equinocócicos são assintomáticos, embora seu rompimento possa produzir febre e uma reação de hipersensibilidade aguda, incluindo anafilaxia.58
Entre as massas hepáticas benignas sólidas, os adenomas hepáticos foram associados a um grande número de fatores predisponentes. O uso de contraceptivos orais foi fortemente associado ao desenvolvimento desse tipo de adenoma. Um estudo referencial fez a comparação entre 79 mulheres com adenomas hepáticos e 220 controles, sendo que o maior risco da incidência de adenomas ocorreu em mulheres com cerca de 30 anos de idade que vinham usando contraceptivos orais por mais de 25 meses.59
Cabe observar que essa literatura inclui principalmente estudos antigos nos quais a dose de estrogênio era mais elevada que as preparações utilizadas nos dias atuais. Essa associação com o estrogênio é também relevante nos casos de pacientes grávidas. Existem relatos de casos de rompimento de adenomas durante a gravidez, sendo que as pacientes devem considerar a alternativa de ressecção antes da gravidez ou durante o segundo trimestre de gestação.60
De forma semelhante, alguns relatos de casos sugeriram que há uma associação entre o uso de esteroides anabolizantes e adenomas hepáticos.61 Há também uma associação entre adenomas hepáticos e a doença de estocagem de glicogênio I e II.62 Esses pacientes devem consultar um hepatologista ou um cirurgião hepatobiliar, tendo em vista o grande potencial para transformações malignas. As lesões com menos de 5cm devem ser monitoradas após a interrupção no uso de contraceptivos orais; porém, aquelas com mais de 5cm devem ser consideradas para ressecção.
Os hemangiomas cavernosos são mais comuns em mulheres do que em homens.63 Alguns estudos examinaram uma provável associação com estrogênio, embora os dados não demonstrem evidências disso. A incidência de hiperplasia nodular focal (HNF) também é muito mais comum em mulheres. Um estudo realizado na França, ao longo de 9 anos, envolvendo 216 mulheres, não demonstrou nenhuma associação com o uso de contraceptivos orais. Nesse estudo, 12 mulheres ficaram grávidas sem apresentar nenhum tipo de complicação.64
O exame físico em pacientes com massa hepática envolve a possibilidade da presença de alguma malignidade primária fora do fígado ou outros sinais de doença
metastática como linfadenopatia. Conforme já dito, o exame físico pode ajudar a analisar as características que sugerem a presença de cirrose ou de HP, considerando a possibilidade de alguma doença hepática subjacente que coloque a vida do paciente em risco de CHC.
Testes diagnósticos
Exames de sangue
Reitera-se que a presença de doença hepática subjacente e sua gravidade são fatores importantes para esclarecer as condições de indivíduos com massas hepáticas. Todos os pacientes com massas hepáticas devem fazer testes de antígenos superficiais para hepatite B e de anticorpos para hepatite C, mesmo se as enzimas hepáticas forem normais. A presença de anormalidades nas enzimas hepáticas exige avaliação imediata e depende do padrão da lesão.
Nos casos em que houver alguma preocupação com a eventual presença de abscessos piogênicos, é necessário preparar culturas e enviá-las para análise considerando o risco de bacteremia. Para pacientes com possíveis cistos equinocócicos, os anticorpos equinocócicos facilitam o estabelecimento do diagnóstico, juntamente com as características típicas dos estudos de imagens — os relatos indicam que os testes sorológicos são positivos em 80 a 94% de casos.65
A a-fetoproteína foi bastante estudada e utilizada pelos médicos como ferramenta de rastreamento em pacientes com CHCs. Uma revisão sistemática de estudos realizados entre 1996 e 2002 encontrou 5 estudos que avaliaram a sensibilidade e a especificidade da a-fetoproteína na detecção de CHCs entre pacientes com hepatite C.
A sensibilidade para níveis de a-fetoproteína superiores a 20µL variou de 41 a 65%, com especificidade de 80 a 94%.66 É possível aumentar a sensibilidade elevando-se o limiar, embora a especificidade caia de forma significativa. Como resultado, a a-fetoproteína deixou de ser recomendada pela AASLD para acompanhamento ou diagnóstico de CHC.30
Testes de outros líquidos corporais
Nas situações em que os pacientes têm massas hepáticas e ascite, a preocupação clínica é excluir a possibilidade de ascite maligna. De maneira geral, a citologia que revela a presença de células malignas é típica em pacientes com carcinomatose peritoneal, que não é uma ocorrência comum em casos de CHC.67
Nos casos de rompimento de alguma lesão causada por CHC no espaço periteoneal, resultando em citologia positiva, é provável que os pacientes se apresentem com dor e sinais de hemorragia. Entre os portadores de CHC, em geral, a ascite se relaciona à HP. Entre os pacientes com ascite e nenhum sinal evidente de doença hepática, a citologia de ascite poderá se tornar crítica para o diagnóstico de malignidade.
A aspiração dos conteúdos é uma das opções nos casos em que a massa hepática for um risco para abscessos hepáticos. A aspiração imediata de abscessos hepáticos piogênicos é importante para identificar o organismo e orientar a terapia.
A aspiração pode ser adequada em indivíduos com pequenos abscessos; entretanto, um teste randomizado controlado de 60 pacientes percebeu que houve melhoras nas respostas à colocação de drenos percutâneos no momento da aspiração entre aqueles que possuíam abscessos com mais de 5cm de diâmetro.68 Tipicamente, o diagnóstico de pacientes com abscessos hepáticos é feito por meio de imagens, e não é preciso fazer aspiração. Caso essa seja necessária, o aspirado é descrito classicamente como uma pasta na cor marrom, tom de anchova.
Nos casos de massas císticas, não é necessário fazer aspiração de líquidos em indivíduos com características radiológicas típicas. Os pacientes devem iniciar o tratamento antes da aspiração, tendo em vista o risco de reação à hipersensibilidade no momento da aspiração de cistos equinocócicos;69 mesmo assim, de um modo geral, recomenda-se evitar a aspiração.
Estudos de imagens
Discussões detalhadas das características de cada tumor benigno ou maligno estão fora do escopo deste artigo. Com relação a esse assunto, é imprescindível que os médicos confiem nos colegas do departamento de radiologia. De maneira geral, a USG consegue detectar, inicialmente, a presença de massas hepáticas, embora seja possível fazer a tipificação apenas por meio de TC ou IRNM.
A USG também possui limitações para avaliar massas hepáticas sem contraste. Para melhorar a tipificação nos casos em que houver preocupação com a eventual presença de massas hepáticas, os estudos de imagens deverão incluir 4 fases, sendo uma fase sem intensificação, e fases arteriais, venosas e tardias. O uso de agentes de contraste melhora as IRNMs.
As metástases poderão se apresentar de várias formas de acordo com a malignidade, sobretudo nos casos de lesões hipervasculares, tais como câncer de mama comparável com câncer de cólon. A AASLD desenvolveu alguns critérios para avaliação de massas hepáticas em pacientes com doença hepática subjacente.30 Massas com menos de 1cm detectadas por sonogramas devem ser monitoradas com USG a cada 3 meses para acompanhar a estabilidade.
É possível fazer o diagnóstico de CHC nos casos em que as massas tiverem mais de 1cm e apresentarem características de CHC na TC ou IRNM, incluindo vascularidade arterial e falhas nas fases venosa ou tardia. Na ausência dessas características, recomenda-se considerar a possibilidade de usar outras modalidades de imagens ou fazer biópsia.
Nos casos de pacientes com lesões benignas, o grande desafio é a exclusão de malignidades. Técnicas como TC ou IRNM são usadas para tipificar as lesões observadas em sonogramas. Em alguns casos, a avaliação de adenoma hepático versus HNF pode se tornar uma tarefa bastante desafiadora. Os adenomas podem se apresentar com hemorragia central e, classicamente, a HNF apresenta uma cicatriz central.70
Em alguns indivíduos, é possível determinar claramente a etiologia por meio de estudos de imagens e, nessas circunstâncias, faz-se o diagnóstico no momento da ressecção. De um modo geral, os hemangiomas são hiperecoicos nos sonogramas. Inicialmente, a TC e a IRNM mostram intensificação periférica; um estudo envolvendo 50 pacientes com tumores malignos e 24 com hemangiomas chegou à conclusão que a IRNM apresentou bom desempenho na identificação dos hemangiomas, com 100% de sensibilidade e 92% de especificidade.71
Entre as lesões císticas, os cistos mais simples foram bem caracterizados com USG ou TC e apresentaram aparência cheia de líquido e paredes finas. Características tais como paredes espessas ou nodulares e septações internas sugerem um possível diagnóstico de cistadenoma, que carrega o risco de transformação maligna para cistoadenocarcinoma; nesse caso, é provável que haja necessidade de fazer ressecção cirúrgica.72 Os cistos equinocócicos também são bem nítidos na USG ou na TC; eles podem se assemelhar a cistos simples, mas também poderão ter filhotes e paredes calcificadas.73
Biópsia
A decisão de fazer biópsia em massas hepáticas ainda é uma controvérsia para alguns médicos. Conforme já dito, as características das imagens poderão revelar o diagnóstico de muitas lesões no fígado, sem necessidade de fazer biópsia. Uma das maiores preocupações é o grande risco de hemorragia nas biópsias de tumores malignos e a possibilidade de inoculação maligna.74,75
Em uma revisão sistemática de oito estudos de pacientes com CHC que fizeram biópsia, o risco de inoculação foi de 2,7%. As razões para fazer biópsias nessas lesões se tornam mais evidentes nos casos em que os diagnósticos são incertos, em especial nas situações em que o tratamento envolve a aplicação de procedimentos cirúrgicos ou radiológicos que carregam um risco significativo.75
Na hipótese de lesões benignas, o risco hemorrágico é uma preocupação que levou a uma recomendação de caráter geral em pacientes com suspeita de hemangioma e de adenoma hepático. Embora também demonstrem a presença de hepatócitos, as biópsias de adenomas não fornecem quantidades adequadas de tecidos para facilitar a determinação do diagnóstico.
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