Quando jovens atletas experimentam morte súbita cardíaca enquanto correm pelo campo de jogo, geralmente isso ocorre devido à cardiomiopatia arritmogênica (ACM), uma doença cardíaca herdada. Agora, os pesquisadores da Johns Hopkins lançaram nova luz sobre o papel do sistema imunológico na progressão da ACM e, no processo, descobriram um novo medicamento que pode ajudar a prevenir os sintomas da doença e a progressão para insuficiência cardíaca em alguns pacientes.
Um coração de camundongo saudável (esquerda), um coração de camundongo com cardiomiopatia (centro) e um coração de camundongo com cardiomiopatia tratados com a droga bloqueadora de NF-κB Bay-11-7082 (direita).
"Percebemos que a inflamação do músculo cardíaco na MCA é muito mais complicada do que pensávamos, mas também pode fornecer uma estratégia terapêutica", diz Stephen Chelko, Ph.D., professor assistente de medicina na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins e autor sênior do novo artigo, em setembro em Circulação .
Na ACM, os pacientes geralmente abrigam mutações em qualquer um dos cinco genes que compõem o desmossoma cardíaco – o material semelhante a um gluel que mantém as células cardíacas unidas e ajuda a coordenar a sincronização mecânica e elétrica das células cardíacas. Por esse motivo, costuma ser chamado de "uma doença do desmossomo cardíaco". Em pacientes com MCA, as células cardíacas se separam com o tempo e são substituídas por tecido cicatricial danificado e inflamado. Essas cicatrizes podem aumentar o risco de casos de ritmos cardíacos irregulares e levar à morte cardíaca súbita se o tecido da cicatriz fizer com que a parede do coração enrijeça e a torne incapaz de bombear.
Se uma pessoa está ciente de que carrega uma mutação genética que causa ACM, os médicos ajudam a evitar a morte cardíaca por meio de mudanças no estilo de vida, como restrição de exercícios e medicamentos que mantêm a freqüência cardíaca baixa. No entanto, atualmente não existem medicamentos que tratem os defeitos estruturais subjacentes do desmossoma. As pessoas que vivem muitos anos com ACM ainda acumulam tecido cicatricial e inflamação no coração, levando a doenças cardíacas crônicas.
"No passado, tendíamos a ver o ACM como algo que mata devido a um evento arrítmico repentino. Mas agora estamos começando a vê-la também como uma doença inflamatória crônica que pode progredir mais lentamente ao longo do tempo, levando à insuficiência cardíaca ".
Stephen Chelko, Ph.D., professor assistente de medicina na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins
Chelko e seus colegas queriam determinar a causa molecular da inflamação no coração das pessoas com ACM. Eles estudaram camundongos com uma mutação causadora de ACM, bem como células musculares cardíacas geradas a partir de células-tronco isoladas de um paciente com ACM. Eles descobriram que a inflamação associada à doença surgiu de duas causas separadas. Primeiro, eles notaram altos níveis de macrófagos, um tipo de célula imunológica normalmente encontrada em locais de inflamação, como cortes ou arranhões que estão cicatrizando.
"Macrófagos geralmente são os mocinhos que ajudam a curar uma ferida e depois partem", disse Chelko. "Mas no ACM eles estão permanentemente se estabelecendo no coração, o que, com o tempo, reduz sua função".
A equipe de Chelko também descobriu que, no ACM, as próprias células cardíacas são desencadeadas por uma proteína conhecida como fator nuclear kappa-intensificador da cadeia leve das células B ativadas (NF-κB) para produzir produtos químicos chamados citocinas, que agem como sinais de retorno para outros células e moléculas inflamatórias. Quando os pesquisadores trataram camundongos ou células isoladas com um medicamento bloqueador do NF-κB, as células cardíacas pararam de produzir muitas dessas citocinas, levando à diminuição da inflamação e infiltração de células inflamatórias. Nos modelos de ratos com ACM, os animais tratados com o Bay-11-7082, um bloqueador de NF-κB, tiveram um aumento duplo na função cardíaca, medido pela quantidade de sangue que seus corações poderiam bombear ao longo do tempo em comparação com animais não tratados com ACM. Eles também tiveram uma redução dupla de tecido cicatricial danificado e inflamatório no coração.
Mais de um terço dos pacientes com MCA que morrem de morte súbita cardíaca não apresentam sintomas cardíacos prévios, portanto nunca saberiam procurar tratamento. No entanto, para parentes dessas pessoas que descobrem que carregam uma mutação genética causando ACM – ou aqueles que descobrem a mutação por outros motivos – um medicamento pode ajudar a evitar doenças cardíacas a longo prazo, disse Chelko.
Enquanto o medicamento Bay-11-7082 atualmente é usado apenas em laboratório para fins experimentais, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou o canakinumab, um medicamento que tem como alvo a mesma via inflamatória, para uso na artrite juvenil e uma coleção de raros medicamentos auto- síndromes inflamatórias. O canackinumabe também está sendo estudado para uso em doença arterial coronariana. O grupo de Chelko agora está investigando se esse medicamento teria o mesmo efeito que o Bay-11-7082 no ACM.
Estamos muito empolgados por ter encontrado um medicamento aprovado pela FDA que pode reduzir a inflamação do coração na ACM, e estamos ansiosos por fazer mais pesquisas para finalmente ajudar aqueles que carregam essas mutações genéticas. "