- 6, DE 24 DE JULHO DE - PDF
- 6, DE 24 DE JULHO DE
Download "- 6, DE 24 DE JULHO DE"
Benedicto Rocha Estrela
1 ANEXO PR O TO C O L O CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS SOBRECARGA DE FERRO DESFERROXAMINA, DEFERIPRONA E DEFERASIROX 1. INTRODUÇÃO O ferro é vital para todos os organismos vivos pela sua participação em múltiplos processos metabólicos essenciais, incluindo o transporte de oxigênio, síntese de DNA e transporte de elétrons. O equilíbrio de ferro no corpo é cuidadosamente regulado para assegurar que a absorção compense as perdas corporais deste elemento. Ao contrário de outros metais, é altamente conservado pelo organismo. O excesso de ferro pode ser excretado somente em processos lentos de descamação epitelial, de secreções intestinais e sangramento menstrual. Em indivíduos normais, a taxa de excreção (ou perda) diária de ferro é de 1mg/dia sendo que mulheres em período menstrual apresentam perda adicional de 0,5 a 1mg/dia. Toxicidade pode ocorrer tanto por uma dose única e excessiva de ferro quanto por acúmulo crônico proveniente de dieta, uso inadequado de sais de ferro ou transfusões sanguíneas. As principais situações clínicas associadas à sobrecarga de ferro são a hemocromatose hereditária (HH) e hemossiderose secundária. Esta última situação está relacionada a transfusões crônicas e/ou hipertransfusão, levando a sobrecarga de ferro, ocorrendo principalmente na talassemia maior, mas também em outras situações clínicas como anemia falciforme, anemia aplásica refratária, síndromes mielodisplásicas refratárias e leucemias agudas. Enquanto na hemocromatose hereditária o tratamento da sobrecarga de ferro é feito basicamente por sangrias, os quelantes do ferro são essenciais no manejo da hemossiderose secundária Hemocromatose hereditária A hemocromatose hereditária é uma das desordens genéticas mais comuns na população caucasiana. 1 A predisposição para aumento inapropriado da absorção de ferro proveniente da dieta leva ao desenvolvimento progressivo de complicações como cirrose, carcinoma hepatocelular, diabete mélito e doenças cardíacas. Em pacientes homozigóticos para hemocromatose hereditária a absorção de ferro não é regulada pelos seus estoques. 2 Estes pacientes absorvem 2-4mg de ferro ao dia, ao invés de 1mg ao dia como os indivíduos normais. Na maioria dos trabalhos, homozigose C282Y ocorre em até 90% dos pacientes com HH. 4 A manifestação clínica da HH varia grandemente, desde um clinicamente insignificante acúmulo de ferro, passando por um estágio de sobrecarga de ferro sem o desenvolvimento de doenças que, se não tratado, pode progredir para um quadro de sobrecarga de ferro com lesões em órgãos-alvo (comumente pacientes com mais de 40 anos e mais de 20g de estoque de ferro). 3,4 Idealmente, o diagnóstico deve ser feito antes deste estágio de doença, objetivando que a remoção do ferro previna a progressão para lesão tecidual irreversível. O desenvolvimento de lesão hepática nos pacientes com HH é relacionado ao acúmulo progressivo de ferro hepático. 5-7 A concentração de ferro hepático aumenta com a idade na maioria dos pacientes homozigotos. Nos pacientes com mais de 40 anos, a concentração hepática de ferro provavelmente excede µg/g de fígado seco e a biópsia hepática revela fibrose ou cirrose. 6,7 A observação de aumento de concentração de ferro hepático com a idade levou ao desenvolvimento do índice de ferro hepático (divisão do conteúdo de ferro hepático em µmol/g de fígado seco pela idade). 1 O índice de ferro hepático acima de 1,9 foi capaz de distinguir homozigose para HH. O grau de sobrecarga de ferro tem um impacto direto sobre a expectativa de vida nestes pacientes. As principais causas de morte são cirrose, carcinoma hepatocelular, diabete mélito e miocardiopatia. 5 O diagnóstico de HH baseia-se na documentação de aumento dos estoques de ferro, principalmente aumento das concentrações hepáticas de ferro associadas a aumentos dos níveis de ferritina sérica. 1 HH pode também ser definida genotipicamente 8 pela ocorrência familiar de sobrecarga de ferro com homozigose C282Y ou heterozigose C282Y/H63T. Rastreamento deve ser feito nos pacientes de alto risco, como aqueles com envolvimento orgânico suspeito, história familiar de HH e naqueles em que exames radiológicos ou bioquímicos sugerem anormalidades relacionadas a possível sobrecarga de ferro Talassemia maior As talassemias são anemias hereditárias que ocorrem por mutações que afetam a síntese da hemoglobina. A síntese reduzida de um dos dois polipeptídios (alfa ou beta) da globina conduz ao acúmulo de hemoglobina deficiente, resultando em hemácias hipocrômicas e microcíticas. A talassemia maior é um subtipo de talassemia beta que se caracteriza por anemia grave e necessidade de transfusões sanguíneas regulares para compensação do paciente. 9 As transfusões sangüíneas eliminam as complicações da anemia e a expansão compensatória da medula óssea, permitem o desenvolvimento normal ao longo da infância e aumentam a sobrevida. Paralelamente, transfusões resultam em uma segunda doença: o acúmulo de ferro nos tecidos que, sem tratamento, é fatal na segunda década de vida. 10, 11 Cada unidade de sangue transfundida carreia consigo 200mg a 250mg de ferro. 12 Um indivíduo em terapia transfusional chega a absorver 8 mg a 16 mg de ferro ao dia, contrastando com 1mg a 2mg ao dia de um indivíduo que não faça terapia transfusional. O excesso de ferro é inicialmente armazenado intracelularmente na forma de ferritina em macrófagos e, persistindo a sobrecarga, em células do parênquima hepático, miocárdio e órgãos endócrinos. 12 O coração é mais suscetível do que o fígado ao efeito tóxico do ferro devido a sua menor capacidade de síntese de ferritina. 12 Crianças não submetidas à terapia com quelantes freqüentemente desenvolvem hipertrofia ventricular esquerda e distúrbios de condução elétrica já na primeira infância, e arritmias cardíacas e insuficiência cardíaca na adolescência. No coração, mesmo quantias pequenas de ferro livre podem gerar metabólitos tóxicos do oxigênio. Nos pacientes talassêmicos, a hipertensão pulmonar crônica e a miocardite podem apressar o processo. 11 O fígado é um grande depósito de ferro transfundido. Acúmulo hepático de ferro já se manifesta no segundo ano de terapia transfusional, podendo resultar rapidamente em fibrose portal em uma porcentagem significante de pacientes. 11 Alterando o prognóstico da talassemia, principalmente durante os últimos 20 anos, foi o progresso no desenvolvimento de terapia quelante de ferro. 9,13 Desferroxamina, primeiro introduzido em estudos em curto prazo em pacientes com sobrecarga de ferro nos inícios da década de 1960, foi aceita como terapia standard durante a década seguinte em países capazes de suportar os custos altos desta terapia. Neste período, terapia quelante de ferro para talassemia resultou em uma das reduções mais dramáticas em morbidade e mortalidade associadas com uma doença genética 11, apesar disso a morbimortalidade associada a esta situação clínica ainda continua elevada. 13, Outras causas de hemossiderose secundária A anemia falciforme é outra anemia hemolítica hereditária causada pela presença da hemoglobina S, uma hemoglobina anormal gerada pela mutação da cadeia beta da globina. A presença da hemoglobina S ocasiona a polimerização da hemoglobina e posterior "falcização" da hemácia, o que gera a sua retirada precoce da circulação (hemólise) e maior propensão a eventos trombóticos. 15 A apresentação clínica é variável. Quadros clínicos leves, como o chamado traço falciforme, normalmente não requerem tratamento. Já a forma mais grave, a forma homozigota para o gene da hemoglobina S (forma SS), deve ser sempre tratada. O tratamento envolve medi-
2 cações que elevam a quantidade de hemoglobina F (como a hidroxiuréia), que proporciona proteção contra eventos trombóticos e crises álgicas, e transfusões de hemácias. 16,17 A sobrecarga de ferro é uma complicação tardia nos pacientes com anemia falciforme. Algumas evidências apontam para um menor impacto da sobrecarga de ferro sobre os tecidos nos pacientes com anemia falciforme em relação aos pacientes com talassemia. Outras mostram estoques de ferro elevados e dano hepático similares entre os pacientes com anemia falciforme e talassemia. Enquanto estas situações aparentemente discrepantes não são devidamente esclarecidas, o manejo da sobrecarga de ferro nos pacientes com anemia falciforme deve ser similar ao feito para os pacientes com talassemia maior. 17 As síndromes mielodisplásicas são um grupo de doenças clonais da medula óssea caracterizadas por uma hematopoese inefetiva e inadequada. 18 Uma de suas complicações são quadros de anemia crônica refratárias e onde muitas vezes as transfusões representam a única opção terapêutica. Sobrecarga de ferro secundária é uma complicação em alguns destes pacientes politransfundidos. Mais raramente os pacientes portadores de leucemias agudas podem, em virtude das repetidas transfusões durante o seu tratamento, apresentar sobrecarga de ferro a ponto de requerer terapia quelante. Nos pacientes com anemia aplásica refratária a tratamento imunossupressor e sem doador compatível para transplante de medula óssea ou idosos, transfusões são a única opção terapêutica, podendo a sobrecarga de ferro ser uma complicação a longo prazo. 2. CLASSIFICAÇÃO - CID 10 T45.4 intoxicação por ferro e seus compostos 3. DIAGNÓSTICO Os métodos para diagnóstico de sobrecarga de ferro incluem exames sangüíneos e urinários, biópsia hepática, avaliação de resposta à flebotomia e, ainda com caráter experimental, exames de imagem Exames sangüíneos e urinários Há quatro exames sangüíneos úteis para o diagnóstico de sobrecarga de ferro, todos com limitações: a) concentração de ferro plasmático (normal: 60 a 50 µg/dl) b) saturação da transferrina (normal: 20 a 50%) c) capacidade ferropéxica plasmática (normal: 300 a 360 ug/dl) d) ferritina sérica (normal: 40 a 200 ng/ml) A acurácia destes métodos diagnósticos foi avaliada em um estudo envolvendo mais de pacientes. 19 Demonstrou que saturação da transferrina de 50% apresenta sensibilidade de somente 52% e uma especificidade de 90,8% para o diagnóstico de homozigose para C282Y (HH). Uma análise comparativa 20 de marcadores séricos com avaliação dos estoques hepáticos de ferro (em pacientes com sobrecarga por doença alcoólica ou hemocromatose) demonstrou correlação significativa apenas da concentração de ferritina sérica nos pacientes que não apresentavam hepatite ou cirrose alcoólica. Neste estudo a capacidade ferropéxica e concentração de ferro plasmático mostraramse de pouco utilidade na avaliação dos estoques de ferro do organismo. Alternativa laboratorial é a análise de excreção urinária de ferro após estimulação com desferroxamina. A utilidade desta medida é questionável tendo em vista a baixa acurácia. 11 A correlação entre esta medida e a concentração hepática de ferro é baixa, em parte devido à variação na fração de ferro que é excretada pela urina e pelas fezes. Este exame também sofre variações de fatores como existência de infecções, inflamações, efetividade da eritropoese, doença hepática e outros. 11 A dosagem da ferritina sérica é, provavelmente, o parâmetro mais útil para a avaliação/monitorização dos pacientes com sobrecarga de ferro por ser o exame não-invasivo de melhor correlação com os estoques de ferro corpóreo além de apresentar baixo custo Biópsia Hepática Avaliação da concentração hepática de ferro por biópsia é o método quantitativo mais específico e sensível para determinar sobrecarga de ferro. 21 Considerado o teste diagnóstico definitivo para sobrecarga de ferro, permite, além da avaliação da quantidade de ferro, a análise da presença ou não de fibrose hepática. 9 O conteúdo de ferro é descrito em microgramas de ferro por grama de tecido hepático seco. Pacientes que têm diagnóstico de HH realizado por outros métodos (como a pesquisa da mutação do gene por PCR) e que apresentam baixa probabilidade de apresentar fibrose hepática podem não necessitar de biópsia hepática. Em um estudo 22, a presença de AST normal, ferritina sérica inferior a ng/ml e a ausência de hepatomegalia apresentaram um valor preditivo negativo de fibrose de 100% Resposta à Flebotomia Nas situações em que for contra-indicada a realização de biópsia hepática, a sobrecarga de ferro pode ser avaliada clinicamente através da flebotomia quantitativa: determina-se o número de flebotomias (de 500 ml) semanais necessárias para produzir uma eritropoese deficiente. Cada flebotomia de 500 ml remove de 200 mg a 250 mg de ferro elementar. Em um indivíduo normal, sem sobrecarga de ferro, os estoques deste elemento são de 1 g. Desta forma, quatro ou cinco flebotomias produzem deficiência de ferro. Em pacientes com sobrecarga, que comumente apresentam 4-5 g de ferro em estoques, são necessárias mais de 20 flebotomias. Alguns autores recomendam 23 que se realize, com finalidade diagnóstica, uma a duas flebotomias de 500 ml por semana até que a hemoglobina alcance 12 g/dl e o volume corpuscular médio (VCM) 75 a 80; o número de flebotomias é então avaliado e, sendo maior do que 5, sugere a existência de sobrecarga de ferro Exames de imagem Testes não invasivos como tomografia computadorizada e ressonância nuclear magnética, embora promissores, não apresentavam acurácea esperada até há alguns anos, particularmente nos pacientes com fibrose hepática e quantidades moderadas de sobrecarga de ferro. 12,21,24 Mais recentemente a concentração de ferro hepático determinada pela ressonância nuclear magnética por T2* tendo sido encontradas uma boa correlação com a concentração hepática de ferro, e superior a correlação já documentada com a utilização da ferritina, cujo aumento sofre influencia de diversos fatores como infecção e inflamação. 63,64,65,66 4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO Serão incluídos neste Protocolo de Tratamento pacientes com sobrecarga de ferro secundária e portadores de HH conforme definido abaixo: Pacientes com sobrecarga de ferro secundária definida por: concentração hepática de ferro em biópsia hepática maior de 3,2mg/g de fígado seco ou; ferritina sérica (nos casos de contra-indicação da biopsia hepática) maior de 1.000µg/l. Pacientes portadores de HH com refratariedade e/ou intolerância à terapia com flebotomias e; sobrecarga de ferro caracterizada por: - concentração hepática de ferro em biópsia hepática maior de 3,2mg/g de fígado seco ou; - ferritina sérica (nos casos de contra-indicação da biopsia hepática) maior de 1.000µg/l. Recomendações Terapêuticas: Desferroxamina: medicamento padrão terapêutico para todas as situações clínicas associadas a sobrecarga de ferro. Deferiprona: alternativa terapêutica somente para pacientes portadores de Talassemia Beta Maior que não toleraram ou não responderam a desferroxamina. Deferasirox: recomendado para todas as situações de sobrecarga de ferro 5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO Desferroxamina Não devem usar desferroxamina: Pacientes com insuficiência renal crônica grave. Pacientes que apresentem histórico de hipersensibilidade ao fármaco ou a algum componente da fórmula Deferiprona Não devem usar deferiprona: Gestantes ou nutrizes; Pacientes menores de 6 anos Pacientes que apresentem história de hipersensibilidade ao fármaco ou a algum componente da fórmula; pacientes que apresentem história de agranulocitose ou neutropenia ou ainda que utilizem concomitantemente medicações que possam causar estas situações clínicas. Apesar de haver estudos de uso de deferiprona em situações clínicas outras que a sobrecarga de ferro secundária a politransfusão de pacientes talassêmicos, o registro deste medicamento junto a Agência Nacional de Vigilância Sanitária somente autoriza seu uso para: "tratamento do excesso de ferro em pacientes com talassemia major, para os quais a terapia de quelação com a desferroxamina não é recomendada". Assim sendo, deferiprona não está autorizada para pacientes que não sejam portadores de talassemia major. Devido ao risco de neutropenia e sobretudo pela ocorrência de casos fatais relacionados à agranulocitose, recomenda-se realização de hemograma semanal no primeiro ano de tratamento, podendo esta monitoração laboratorial ser espaçada para cada 15 dias após este período, na medida em que a maioria dos casos ocorre no primeiro ano de tratamento Contagem absoluta de neutrófilos abaixo de 500/mm 3 impõe a suspensão definitiva do uso de deferiprona. Apesar da possibilidade de que alguns fatores possam interferir no desenvolvimento de neutropenia em pacientes com talassemia maior (por exemplo, hiperesplenismo e infecção), a reintrodução da deferiprona em pacientes que desenvolveram agranulocitose não é recomendada e, nos pacientes que desenvolveram neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos entre 500/mm 3 e 1500/mm 3 ), esta medida deve ser considerada com cautela. No caso de agranulocitose, pode ser necessário o uso de fator estimulante de crescimento (G-SCF) se o quadro persistir por mais de 72 horas após a interrupção da deferiprona ou na vigência de infecção. Além do hemograma semanal, é recomendado dosagem de ferritina sérica a cada 3 meses e, se possível, quantificação do ferro hepático e/ou cardíaco anualmente. Recomenda-se ainda que os testes de avaliação da função hepática sejam realizados a cada quatro meses e dosagem de uréia e creatinina a cada 12 meses. 67,68 Deferasirox Não devem usar deferasirox: Gestantes ou nutrizes; pacientes menores de 2 anos de idade; pacientes que apresentem história de hipersensibilidade ao fármaco ou a algum componente da fórmula; 6. TR ATA M E N TO 6.1. Pacientes com sobrecarga de ferro secundária Pacientes que apresentam sobrecarga de ferro de etiologia transfusional tem na terapia com quelantes a única escolha. Julgamento clínico deve decidir quando começar a terapia com quelantes. O prognóstico do paciente também deve ser considerado. Deve ser ressaltado que mesmo para aqueles pacientes em que a sobrecarga de ferro originou-se de politransfusão, caso a doença de base (que motivou as transfusões) esteja resolvida e o paciente não esteja mais em terapia transfusional, o uso de flebotomias deve ser considerada como a maneira mais eficaz e segura de diminuir os estoques de ferro. Desferroxamina A desferroxamina é um quelante altamente específico que se liga ao ferro permitindo, assim, sua fácil excreção na urina e bile. Apesar de absorvida por via oral, as características farmacocinéticas obrigam ao desenvolvimento de protocolos de infusão contínua. Em pacientes com talassemia, os efeitos benéficos de terapia com desferroxamina na sobrevida da doença cardíaca foram inicialmente descritos no início da década de Foi, porém, somente na década passada que os estudos comprovaram inequivocamente tal benefício. 11, 13 Relatos de redução da concentração de ferro hepático, melhora de anormalidades laboratoriais (de função hepática) e a interrupção do desenvolvimento de fibrose hepática justificam a terapia com desferroxamina nestes pacientes. 11 Infusão subcutânea noturna de desferroxamina deve resultar na excreção urinária de ferro de 20 mg a 50 mg ao dia. 25 Pode minimizar acúmulo de ferro adicional e reduzir estoques de ferro se a taxa de transfusão puder ser mantida abaixo de quatro unidades por mês. Uma conduta alternativa em pacientes que já têm sobrecarga de ferro grave (com manifestações como arritmias cardíacas e insuficiência ventricular esquerda) ou não toleram terapia subcutânea é a infusão contínua, 24 horas ao dia, de desferroxamina por um cateter intravenoso. Esta estratégia foi usada em 17 pacientes de alto risco com beta-talassemia durante um seguimento médio de 4,5 anos; taxas de infecção e de trombose foram 1,2 e 0,5 por dias de cateter, respectivamente, e não houve nenhuma mortalidade relacionada ao tratamento. 26 Outra alternativa em estudo é a administração em bolus: excreção urinária de ferro foi comparada em pacientes submetidos a duas injeções subcutâneas diárias em bolus com infusão subcutânea contínua por 12 horas diárias, com resultados promissores 27, não havendo ainda subsídios para sua indicação clínica. Uma vez que reduzir os estoques de ferro é mais difícil, recomenda-se começar a terapia de quelação cedo, antes que ocorra acúmulo de ferro significativo e que já exista repercussão clínica. A concentração de ferritina deve ser avaliada a cada três a quatro meses, objetivando uma estabilização ou um decréscimo em seus níveis. Em um seguimento em longo prazo de pacientes com talassemia beta, a manutenção da ferritina abaixo de 2500ng/ml apresentou importância prognóstica para doença cardíaca. 28 Apesar dos incontestáveis benefícios da terapia com desferroxamina, sua efetividade é limitada pela difícil aderência ao tratamento. A principal limitação é o esquema de administração, que deve ser por via subcutânea ou intravenosa, em infusões de 8 a 24 horas ao dia. Também de importância, é a ocorrência dos efeitos adversos, em que se destaca o risco aumentado de murcomicose, principalmente em pacientes com insuficiência renal. Outros efeitos adversos são neurotoxicidade visual e auditiva com a terapia crônica e complicações agudas como distúrbios gastro-intestinais, hipotensão e anafilaxia. Altas doses de desferroxamina também se associam com piora de doença pulmonar, incluindo hipertensão pulmonar. Manifestação importante, principalmente em crianças, é a falha no crescimento linear, associada à displasia da cartilagem de crescimento dos ossos longos. A toxicidade associada à desferroxamina pode ser evitada por aferição regular do conteúdo de ferro no organismo através da medida da concentração hepática de ferro. Se a concentração hepática não é regularmente aferida, um índice de toxicidade, definido como a dose média de desferroxamina dividido pela concentração de ferritina, deve ser calculado para os pacientes a cada 6 meses, e não deve exceder 0, As doses de desferroxamina não devem exceder 50mg/kg/dia, uma vez que efeitos adversos graves, incluindo morte, se associaram com doses superiores à mencionada 11. Para garantir efetividade, deve ser utilizada no mínimo em 250 noites por ano. Deferiprona Terapia quelante alternativa, a deferiprona apresenta a grande vantagem de poder ser administrada por via oral. Deferiprona tem sido testada em pacientes com talassemia maior e anemia falciforme. Em uma série 30 de 51 pacientes que não foram aderentes ou não toleraram o tratamento com desferroxamina, 26 receberam a administração de deferiprona por uma média de 39 meses. Estes pacientes apresentaram estabilização dos estoques de ferro evidenciado por ferritina sérica e excreção urinária de ferro. Entretanto, 8 de 17 pacientes que tiveram os estoques hepáticos de ferro avaliados mantiveram-se com níveis acima de 15mg/g, nível considerado tóxico para fígado e coração. Em outro estudo 31, 19 pacientes com talassemia maior tratados continuamente com deferiprona, por uma média de 4,6 anos, foram comparados com um grupo de pacientes em uso de desferroxamina. Alguns pacientes submeteram-se a múltiplas biópsias hepáticas. Em 7 dos 18 pacientes, os níveis de ferro estavam acima do considerado seguro do ponto de vista cardíaco. Uma metanálise que incluiu estudos abertos, estudos de crossover randomizados e não-randomizados, estudos comparados e não comparados, avaliou eficácia e efetividade da deferiprona em pacientes talassêmicos. 32 Nesta análise, a deferiprona foi eficaz em reduzir estoques de ferro (avaliado por concentração de ferritina sérica e por excreção urinária de ferro). Após uma média de 16 meses com doses de 75mg/kg/dia de deferiprona, a maioria dos pacientes apresentou diminuição da concentração de ferritina. Uma limitação da deferiprona é a potencialização do dano oxidativo do DNA em células hepáticas saturadas de ferro demonstrada em um estudo in vitro. 33 Isto ocorre quando a concentração do quelante é baixa relativamente à concentração de ferro. As conseqüências clínicas desta observação in vitro são questionáveis, embora já exista relato de aumento da ocorrência de fibrose hepática com o uso desta medicação. 31 Este relato de fibrose, publicado no estudo de Olivieri e colaboradores 31, criou grande controvérsia na literatura mundial, inclusive com aspectos éticos e legais envolvendo os investigadores, o hospital e o laboratório fabricante. 34,35 Em um estudo de fase IV 36, 532 pacientes portadores de talassemia em tratamento
3 com deferiprona foram monitorizados por uma média de 3 anos. Agranulocitose e neutropenias foram relatadas em 0,4 e 2,1 por 100 pacientes-ano, respectivamente. Elevação transitória de AST, desconforto gastrointestinal e artralgias foram os efeitos adversos mais comumente reportados. Durante os 3 anos de seguimento, 187 pacientes (32%) apresentaram um total de 269 eventos que levaram a interrupção da terapia. Dos 111 pacientes que interromperam permanentemente o tratamento, 47 o fizeram por efeitos adversos, 30 por falta de aderência e 14 por falha terapêutica (ferritina sérica acima de 4.000µg/l). Outra série de casos 37 acompanhou 56 pacientes em uso de deferiprona por 3 anos também não evidenciando desenvolvimento de fibrose. Pelos potenciais riscos associados a deferiprona, recomenda-se que a monitorização do tratamento seja estritamente seguida conforme preconizado no item 8 deste protocolo. Não existem dados na literatura sobre o uso de deferiprona em crianças com menos de 6 anos de idade. Informações sobre uso de deferiprona em crianças entre 6 e 10 anos são limitadas, devendo sua utilização ser realizada com extrema cautela nestes pacientes, preferencialmente em Centros de Referência nomeados pelo Gestor Estadual. Desferroxamina versus deferiprona Não existe consenso na literatura sobre a comparação de desferroxamina e deferiprona a respeito de efetividade. 38 As evidências atuais advêm de estudos não-randomizados e séries de casos, com pequeno número de pacientes, que avaliaram a eficácia de um quelante por um curto ou, raramente, longo período de tempo. Outra limitação é a variação do método utilizado pelos vários estudos para a avaliação dos estoques de ferro. Em pacientes com talassemia maior e terapia transfusional, 75mg/kg de deferiprona induz excreção renal de ferro equivalente aquela alcançada com 50mg/kg de desferroxamina, suficiente para induzir um balanço negativo de ferro na maioria dos pacientes com talassemia maior. 39 Em outro estudo 40, deferiprona foi administrada a 21 pacientes que não toleraram ou não aceitaram o uso de terapia com desferroxamina parenteral. Os estoques de ferro hepático foram determinados anualmente por biópsia hepática ou ressonância nuclear magnética. O seguimento médio foi de 3,1 anos. Nos 11 pacientes em que a desferroxamina havia sido eficaz, a deferiprona manteve o benefício (concentração hepática de ferro abaixo de 80µmol/g). Nos 10 pacientes em que a concentração de ferro continuava elevada com o uso de desferroxamina, a concentração baixou de 125,3µmol/g para 60,3µmol/g com o uso de deferiprona. O seguimento desta série de casos por 4,6 anos deu origem a um estudo de casos e controles 31, onde 19 pacientes que apresentavam múltiplas biópsias hepáticas (72 biópsias) foram comparados com 20 pacientes (48 biópsias hepáticas) que estavam em tratamento com desferroxamina. Ao final do seguimento, 7 de 18 pacientes apresentavam concentrações de ferro hepática acima de 80µmol/g de fígado seco, valor acima do considerado seguro. Progressão de fibrose hepática pôde ser estudada em 14 pacientes do grupo deferiprona e 12 pacientes do grupo desferroxamina. No grupo deferiprona, ocorreram 5 casos de fibrose, comparados com nenhum caso no grupo desferroxamina (P = 0,04). Este estudo conclui que a deferiprona não controla adequadamente os estoques de ferro e pode piorar a fibrose hepática. Maggio e colaboradores 41 realizaram um ensaio clínico randomizado aberto comparando deferiprona (75mg/kg/dia) com desferroxamina (50mg/kg/dia) por um seguimento de 30 meses. A ferritina dos 144 pacientes estudados situava-se entre e 3.000ng/ml. O desfecho primário deste estudo foi concentração de ferritina sérica. Não houve diferença entre os dois grupos de estudo no desfecho primário. Efeitos adversos foram mais comuns no grupo deferiprona, sendo que 5 pacientes descontinuaram o tratamento neste grupo. Anderson e colaboradores 42 compararam o conteúdo de ferro miocárdico e função cardíaca em 15 pacientes em terapia com deferiprona em longo prazo com 30 pacientes em uso de desferroxamina. As concentrações de ferro no miocárdio foram avaliadas utilizando técnica de ressonância nuclear magnética. O grupo deferiprona teve concentrações de ferro miocárdico significativamente menores e fração de ejeção maior do que o grupo desferroxamina. Este estudo sugere uma maior eficácia do uso de deferiprona. Entretanto, críticas foram feitas em relação à metodologia utilizada para a aferição da concentração de ferro, uma vez que a ressonância nuclear magnética ainda não foi validada para a aferição de ferro miocárdico Um ensaio clínico não-randomizado 47 comparou desferroxamina e deferiprona por 24 meses em pacientes com sobrecarga de ferro e talassemia. Dezesseis pacientes que não toleraram o uso de desferroxamina foram tratados com deferiprona na dose de 75mg/kg/dia e comparados com 40 pacientes que fizeram uso de desferroxamina (20-50mg/kg/dia por infusão subcutânea). Tendo como desfecho a concentração de ferritina, não houve diferença entre os dois grupos, mesmo tendo o grupo desferroxamina apresentado uma baixa aderência ao tratamento. Caro e colaboradores 38 realizaram uma avaliação sistemática e quantitativa da literatura a respeito da comparação de desferroxamina e deferiprona. A análise incluiu estudos tipo ensaios clínicos e séries de casos, totalizando 30 pacientes no grupo desferroxamina e 68 pacientes no grupo deferiprona. Redução dos estoques de ferro hepático foi mais comumente encontrada no grupo desferroxamina do que no grupo deferiprona, num seguimento de 45 meses (razão de chances de 19, intervalo de confiança de 95% de 2,4 a 151,4). O grau de melhora também foi maior no grupo desferroxamina. Estudo de coorte histórico avaliou pacientes tratados com desferroxamina e deferiprona entre 1995 e 2001 em um centro italiano. Com um seguimento médio dos pacientes de 6 anos, observaram uma maior taxa de disfunção miocárdica entre os usuários de desferroxamina (20%) do que entre os usuários de deferiprona (4%). 48 Seguimento com ampliação da coorte com pacientes-ano em uso de desferroxamina e 750 pacientes-ano de deferiprona confirmaram os dados do estudo inicial. Na comparação basal dos pacientes, os níveis de ferritina eram significativamente superiores entre aqueles em uso de deferiprona. Mesmo assim, 52 eventos cardiovasculares ocorreram no grupo desferroxamina (incluindo 10 óbitos) e nenhum evento no grupo deferiprona. 49 A literatura não permite uma conclusão definitiva a respeito da análise comparativa de desferroxamina e deferiprona. Apresenta, entretanto, uma ampla experiência clínica e demonstração de eficácia com o uso da desferroxamina sugerindo uma possível superioridade desta em relação ao deferiprona em ensaios clínicos. Desta forma, recomenda-se que a desferroxamina seja considerada a primeira opção sendo reservada a deferiprona para pacientes com talassemia major e que apresentem impossibilidade de uso da desferroxamina, quer por contra-indicação, intolerância ou dificuldades de operacionalização. Da mesma forma o deferasirox é uma alternativa aceitável para pacientes que não tolerarem ou com contra-indicações à desferroxamina ou deferiprona. Terapia combinada de Desferroxamina e Deferiprona A associação de desferroxamina e deferiprona tem sido sugerida para pacientes que não tolerem e/ou não alcancem os objetivos terapêuticos com cada uma das medicações isoladamente. 24,50 Deve-se salientar, entretanto, que existem poucos estudos adequadamente delineados na literatura testando esta associação. 21 Mourad e colaboradores 51 em um pequeno estudo randomizado com pacientes com talassemia mostraram que a combinação de deferiprona 75mg/kg/dia e desferroxamina 40-50mg/kg/dia 2 vezes por semana resulta numa redução da ferritina e uma maior excreção de ferro na urina que o grupo que utilizou desferroxamina 40-50mg/kg/dia 5 vezes por semana. Não se observou aumento na incidência de efeitos adversos no grupo que recebeu a combinação de quelantes. Outro estudo 52 avaliou o efeito da terapia combinada em 50 pacientes. Apesar de não incluir um grupo controle, observaram uma redução dos estoques de ferro após a terapia combinada. Ocorrência de agranulocitose foi, entretanto, efeito negativo observado, com uma incidência de 4,2 casos por 100 pacientes-ano. A combinação dos dois quelantes aparentemente potencializa o efeito quelante e pode ser uma alternativa para o tratamento destes pacientes. Quando se analisa a função cardíaca de pacientes em uso de terapia combinada pode-se perceber através de vários trabalhos que é possível resgatar pacientes com grave sobrecarga de ferro e com doença cardíaca sintomática Contudo, mais estudos prospectivos são necessários para que esta terapêutica possa substituir o uso de Deferoxamina (DFO) endovenosa por tempo prolongado até então, a única terapia recomendada para quem tinha grave disfunção cardíaca. 72 Deferasirox Deferasirox é um novo agente quelante de ferro de uso oral aprovado para o tratamento da sobrecarga crônica de ferro devido a transfusões de sangue, hemosiderose transfusional, em pacientes adultos e pediátricos (2 anos de idade ou mais). Teve seu registro aprovado no Brasil em janeiro de Pesquisando no Medline foram encontrados 14 ensaios clínicos randomizados ; O primeiro estudo trata-se, em verdade, de um estudo de segurança, tolerabilidade e farmacocinética do deferasirox. 53 O Segundo estudo também avaliou segurança e farmacocinética, sugerindo uma dosagem de 20mg/kg/dia como adequada. 54 Ensaio clínico randomizado multicêntrico comparando múltiplas doses de deferasirox com desferroxamina demonstrou resultados semelhantes. Entretanto, este estudo é limitado pela falta de informações a respeito de metodologia (método de randomização, segredo da alocação (cegamento), comparação dos dados basais dos grupos, entre outros). 55 O quarto ensaio encontrado é um estudo fase II que comparou duas doses de deferasirox (10 e 20mg/kg/dia) com desferroxamina (40mg/kg/dia, 5 vezes por semana) em pacientes com hemosiderose transfusional. 56 Após 48 semanas de tratamento, redução dos estoques de ferro hepático semelhantes ocorreram com o uso da dose mais elevada de deferasirox e o uso de desferroxamina. O quinto estudo encontrado é também de fase II que avaliou crianças e adolescentes com talassemia. 57 O objetivo primário do estudo foi avaliação de segurança e tolerabilidade. Avaliação farmacocinética e de eficácia eram objetivos secundários. Dos 40 pacientes que iniciaram o estudo, 39 finalizaram - um interrompeu precocemente por rash cutâneo. A dose de 10mg/kg/dia testada foi insuficiente para levar a um balanço negativo de ferro, de maneira que os estoques de ferro na 12º semana de tratamento estavam maiores do que no início da avaliação. O único estudo fase III foi um ensaio clínico de não-inferioridade que comparou deferasirox com desferroxamina. 58 Na análise do desfecho primário incluindo todos os pacientes, não foi demonstrada a não-inferioridade. Entretanto, em análises de subgrupo observou-se que, em pacientes com níveis mais elevados de ferro e, portanto, utilizavam doses maiores de deferasirox, a não inferioridade foi sugerida. A sétima publicação trata-se de reanálise dos dados do estudo de Capelline et al com comentários a respeito da aprovação do medicamento pelo FDA e da exigência daquela agência de estudos de longo prazo demonstrando eficácia. 59 Ensaios clínicos de fase I, II e III conduzidos com deferasirox incluíram mais de 1000 pacientes, crianças com mais de 2 anos de idade, adolescentes e adultos, com diagnóstico de anemia hereditária ou adquirida dependentes de transfusão de hemácias, sobretudo talassemia beta maior, doença falciforme e síndrome mielodisplásica. Estes estudos demonstraram que este fármaco é bem tolerado em todas as faixas etárias e eficaz em manter ou reduzir a concentração de ferro não somente do tecido hepático, mas também do miocárdio Demonstrou-se que uma dose única diária de deferasirox promove 24 horas de cobertura ferroquelante, e produz redução progressiva da concentração do ferro livre plasmático (ferro não ligado à transferrina) após múltiplas doses. Em estudo experimental, Glickstein et al. 80 demonstraram a rápida capacidade de acesso do deferasirox no interior de cardiomiócitos e conseqüente eficácia ferroquelante, enquanto Wood et al. 65 demonstraram efeito cardioprotetor do deferasirox tanto em pacientes com talassemia beta maior quanto em pacientes doença falciforme que apresentavam sobrecarga de ferro transfusional. Cappellini et al. 58 publicaram estudo fase III, randômico e controlado, que comparou deferasirox versus desferroxamina. Este estudo envolveu cerca de 600 pacientes (metade destes pacientes tinham idade igual ou inferior a 16 anos) com talassemia beta maior em regime de transfusão regular de hemácias, e tinha como objetivo primário demonstrar a não inferioridade do deferasirox em relação à DFO através da determinação da CHF por biópsia hepática antes do início do tratamento e 12 meses após. As características demográficas, clínicas e laboratoriais de ambos os grupos de tratamento eram semelhantes e as doses de deferasirox (entre 5 e 30 mg/kg/dia) e de DFO (entre 20 e 60 mg/kg/dia) administradas levaram em consideração a CHF inicial de cada paciente. Quanto ao objetivo primário, este estudo demonstrou a não inferioridade de deferasirox em comparação com DFO, quando administrado em doses de 20 a 30 mg/kg/dia, que correlacionaram-se com estabilização e redução da CHF, enquanto doses de 5 e 10 mg/kg/dia não foram suficientes para reduzir a CHF nos pacientes estudados. Em todos os grupos de tratamento, as variações nos valores séricos de ferritina foram dependentes da dose. Este estudo demonstrou que DFO e deferasirox reduziram a CHF de forma semelhante. Em pacientes com menos de 7 mg/g de ferro hepático as taxas de redução da CHF não foram significativas, registrando-se, inclusive, aumento da CHF no grupo tratado com deferasirox. Este achado deveu-se ao fato desses pacientes terem recebido doses menores, 5 e 10 mg/kg/dia, que eram doses muito baixas nesse grupo de pacientes que recebiam transfusões regularmente. Contudo, no subgrupo de pacientes que receberam 20 a 30 mg/kg/dia de deferasirox, por apresentarem CHF significativamente mais elevada, a taxa de redução da CHF foi maior para o grupo com deferasirox. 58 Com base neste estudo, o FDA (Food and Drug Administration) norte-americano e a Swissmedic aprovaram, em novembro de 2005, o uso do deferasirox no tratamento de pacientes (a partir de 2 anos de idade) com sobrecarga de ferro transfusional e diagnóstico de anemia hereditária ou adquirida dependentes de transfusão de hemácias, e, em 2006, decisão semelhante foi tomada nos países da União Européia através do EMEA, em vários países da América Latina e também aqui no Brasil pela Anvisa. Vitamina C Baixos níveis de ácido ascórbico têm sido encontrados em pacientes talassêmicos com sobrecarga de ferro. Nestes pacientes a suplementação com vitamina C resulta em aumento importante da excreção de ferro induzida pela desferroxamina, isto ocorre pelo aumento da fração de ferro suscetível ao quelante. 60 Ao mesmo tempo o aumento da quantidade de ferro livre pode agravar a toxicidade de ferro in vivo - a utilização de altas doses de vitamina C (500mg) tem sido associada à deterioração/precipitação de toxicidade cardíaca. 12,50 O uso da suplementação de vitamina C, desta forma, deve ser feito com cautela. Nos pacientes em que for necessária a suplementação da vitamina C, esta deve ser feita somente nos dias em que o paciente fizer uso da desferroxamina, preferencialmente iniciando 1 hora após o início da infusão, e não excedendo 2mg/kg/dia. 12 A possibilidade de toxicidade da associação da vitamina C com outros quelantes é, até o momento, desconhecida. Objetivos da terapia Uma vez que existe correlação direta entre as concentrações de ferro e os danos em órgãos alvo, o objetivo principal da terapia quelante é reduzir os estoques de ferro do organismo. A terapia ótima deve minimizar os riscos de aparecimento de efeitos adversos com a terapia com quelantes e diminuir a ocorrência das complicações associadas à sobrecarga do ferro. 12 A tentativa de manter a quantidade de ferro em níveis normais (correspondendo a concentrações hepáticas de 0,6 a 1,2mg/g de fígado seco) muito provavelmente reduz a chance de complicações secundárias a sobrecarga de ferro. 11 Entretanto, o risco de ocorrência de efeitos adversos em decorrência do tratamento também aumenta de maneira significativa. Assim, uma estratégia conservadora na terapia com quelantes é manter o ferro corpóreo correspondente a concentrações hepáticas de 3,2 a 7mg/g de fígado seco. O risco de toxicidade de desferroxamina com estes objetivos é muito pequeno. 11 Se a avaliação da concentração de ferro hepático não pode ser realizada, a concentração de ferritina sérica pode ser utilizada. Concentração de ferritina acima de 2.500µg/l é considerada o ponto de corte para associação com risco aumentado de eventos cardíacos e morte. Em uma coorte de 97 pacientes com um seguimento médio de 12 anos, concentração de ferritina sérica acima de 2.500µg/l foi o único parâmetro de impacto prognóstico na análise multivariada 28.O objetivo terapêutico, considerando-se valores de ferritina, é de atingir concentrações inferiores a 1000µg/l, concentração associada a muito baixo risco de ocorrência de complicações decorrentes de sobrecarga de ferro. 11
4 <!ID > Início da terapia com quelantes Entre as principais dificuldades de manejo dos pacientes com sobrecarga de ferro, destaca-se a correta avaliação dos estoques de ferro do organismo e a decisão do momento correto de iniciar a terapia com quelantes. O momento ótimo para o início da terapia com quelantes continua um assunto controverso. Relatos de crescimento anormal foram apresentados em crianças tratadas com desferroxamina antes dos 3 anos de idade; paralelamente, anormalidades hepáticas foram relatadas em crianças que recebiam terapia transfusional devido a talassemia, mesmo antes desta idade. 12 Devido a imprecisão de medidas indiretas, recomenda-se iniciar terapia com quelantes, em pacientes politransfundidos, após um ano do início da terapia transfusional regular, correspondente a 10 a 20 transfusões de concentrado de hemácias. 11 Biópsia hepática sobre orientação ultrassonográfica é procedimento seguro a ser realizado. A dosagem da ferritina sérica é o teste diagnóstico mais usado na prática clínica para avaliação de sobrecarga de ferro. Tratase de método quantitativo, reprodutível, sensível, e de fácil realização. Verificou-se que a ferritina sérica apresenta correlação linear com a quantidade de ferro do organismo, ou seja, 1 ng/ml de ferritina equivale a cerca de 8 a 10 mg de ferro de depósito. A única razão para valores baixos da ferritina sérica é diminuição ou ausência de ferro nos locais de depósito. No entanto, tem sido demonstrado a existência de indivíduos com ausência de ferro na medula óssea, porém com concentrações de ferritina sérica normais ou aumentadas. A explicação desse achado deve-se ao fato da ferritina, em determinadas situações, pode estar elevada, porém sem nenhuma relação com aumento do depósito de ferro. Isto pode ser observado numa série de eventualidades, como: estado febril, doença inflamatória aguda ou crônica (inclui crises vaso-oclusivas em pacientes com doença falciforme), infecção, necrose hepatocelular (devido à infecção viral ou induzida pela ingesta excessiva de álcool), doença hepática crônica, consumo excessivo de álcool (devido à necrose hepatocelular e aumento da síntese de ferritina), neoplasia e, mais raramente, devido à desrregulação da síntese da L-ferritina (síndrome catarata-hiperferritinemia hereditária). 1,3,5 Nos pacientes com talassemia beta intermédia, pode acontecer do valor de ferritina ser baixo em relação ao excesso de ferro hepático, pois o aumento da CHF dá-se principalmente por absorção intestinal desse íon. Assim, para esses pacientes, o resultado da ferritina não deve ser analisado isoladamente, mas interpretado em conjunto com o quadro clínico e laboratorial de cada paciente. Devido à variabilidade de seus resultados, uma única dosagem de ferritina tem valor limitado tanto para o diagnóstico de sobrecarga de ferro quanto para a avaliação da eficácia de um determinado agente quelante de ferro. Entretanto, dosagens seriadas de ferritina refletem de modo mais fidedigno alterações da CHF e devem ser sempre valorizadas e interpretadas no contexto da presença ou ausência de condições que possam estar relacionadas à sobrecarga de ferro, sobretudo da história clínica e dos antecedentes transfusionais, ou seja, do número de concentrado de hemácias transfundidas Especificamente na Anemia Falciforme, que caracteriza-se por doença inflamatória crônica com episódios de agudização, a ferritina sérica pode aumentar na vigência de situações como infecção e crise vaso-oclusiva, sendo que esse aumento não reflete piora do acúmulo de ferro. Geralmente, observa-se que a queda dos valores de ferritina após episódio agudo é gradual e pode levar algumas semanas para retornar aos valores basais de um determinado paciente. 81 Desta forma, para o correto monitoramento da sobrecarga de ferro nos pacientes com Doença Falciforme, a interpretação dos valores de ferritina sérica deve ser sempre individualizada, levando-se em consideração possíveis intercorrências clínicas como: hemólise, infecção, e vaso-oclusão. Apesar de todas limitações descritas anteriormente, a ferritina sérica é um dos parâmetros mais importantes na avaliação e monitoramento dos depósitos de ferro do organismo; e considerada como importante fator independente conferindo, ao paciente com aumento persistente de seus valores, prognóstico desfavorável. Olivieri et al. 82, estudando pacientes com beta talassemia maior, demonstraram que, para um mesmo paciente, quanto mais tempo a ferritina for menor que 2500 ng/ml, menor a chance de doença cardíaca e maior a sobrevida deste paciente. Assim, a determinação periódica (bimensal ou trimestral) da ferritina sérica é indispensável para o seguimento de pacientes em transfusão regular de hemácias, os quais devem iniciar quelação de ferro o mais precocemente possível e com o objetivo de manter concentrações de ferritina sérica inferiores a 1000 ng/ml. Existem poucas diretrizes internacionais a respeito do momento ideal para o início da terapia com quelantes. Na prática, a abordagem da maioria dos médicos é determinar a concentração de ferritina sérica após um período de transfusões regular e, baseados neste parâmetro, iniciar um regime de terapia com quelantes. Como a acurácia da concentração de ferritina para a estimativa da quantidade de ferro corporal é limitada, alguns recomendam que todas as crianças com talassemia maior façam biópsias hepáticas após 1 ano de terapia transfusional regular. 11 O nível de ferro hepático que indica o início da terapia com quelantes é o mesmo nível considerado objetivo terapêutico desta terapia. 11 Nos casos em que não estiver disponível biópsia hepática no início do tratamento, terapia com quelante deve ser iniciada aproximadamente um ano após o início da terapia transfusional Pacientes com Hemocromatose Hereditária Há evidências crescentes de que a instituição precoce de flebotomias, antes do desenvolvimento de cirrose ou de diabete, reduzem morbimortalidade na HH. 5 Algumas das manifestações clínicas podem melhorar após terapia com flebotomias (cansaço, pigmentação da pele, diabete, dor abdominal), enquanto outras têm menor probabilidade de resposta após a remoção da sobrecarga de ferro (artropatia, hipogonadismo, cirrose). A terapia padrão no manejo de pacientes com HH continua sendo a flebotomia. Uma unidade de sangue deve ser removida 1 a 2 vezes por semana, conforme tolerado. A instituição precoce de flebotomias já se mostrou efetiva na terapia para HH, prevenindo morbidade e promovendo uma longevidade normal. 5 Salientando a importância do tratamento precoce, a sobrevida em pacientes com HH é normal naqueles pacientes que iniciam tratamento antes do desenvolvimento de cirrose ou diabete. Arritmias cardíacas e miocardiopatias são causas comuns de morte nestes pacientes. Uma vez que estas complicações podem aumentar durante rápida mobilização do ferro e que doses farmacológicas de vitamina C aceleram esta mobilização a um nível que pode saturar a transferrina, cautela deve ser tomada com o uso de vitamina C nestes pacientes. Controle da ingesta dietética de ferro deve fazer parte do manejo desta doença. 1 Flebotomia Flebotomia é o método mais simples, barato e efetivo de remover ferro do corpo. Cada 500ml de sangue removido contem 200mg a 250mg de ferro. 1 A maioria dos pacientes que tem o fenótipo consistente com HH, independentemente do seu genótipo, beneficiam-se de terapia com flebotomia. Possíveis exceções incluem pacientes que apresentam expectativa de vida limitada por outras situações clínicas e aqueles que não toleram flebotomia, requerendo, então, terapia com quelantes. A flebotomia pode ser realizada no consultório médico, no hospital (banco de sangue) ou até mesmo em casa, por um profissional devidamente treinado neste procedimento. Os pacientes devem ser bem hidratados e devem evitar exercício vigoroso dentro nas primeiras 24 horas após o procedimento. Sintomas de hivopolemia são mais prováveis em pacientes com concentração de hemoglobina inferior a 11g/dl antes do tratamento. O regime ótimo de terapia com flebotomia não está bem estabelecido. Parece ser preferível que o paciente seja depletado de ferro tão logo quanto possível uma vez que o tratamento antes do desenvolvimento de cirrose mostrou ser capaz de melhorar sobrevida e prevenir o desenvolvimento de neoplasia hepática. 1,61 Uma unidade de sangue por semana usualmente é suficiente. Pacientes masculinos e com grande massa corporal podem tolerar até 2 flebotomias por semana, enquanto que mulheres, idosos e pacientes com baixa massa corporal ou doença cardiopulmonar podem tolerar apenas 0,5 unidades por semana. O desenvolvimento de hiperplasia eritróide, que ocorre em poucas semanas, permite um esquema mais acelerado de flebotomias. Não há consenso na literatura sobre o objetivo terapêutico com as flebotomias. Alguns autores 23,62 recomendam a realização de flebotomias até que ocorra hematopoiese deficiente, evidenciada por concentração de hemoglobina de 11g/dl com VCM de 80 e uma saturação de transferrina de 10% a 20%. Outros autores recomendam a realização de flebotomias semanais até que os estoques de ferro estejam normalizados, definido como uma concentração de ferritina sérica abaixo de 50ng/ml e saturação de transferrina abaixo de 50%. Suspensão temporária deve ser feita na presença de anemia. Na fase de manutenção, o objetivo terapêutico é manter a ferritina em 50ng/ml ou menos. A maioria dos pacientes necessita uma flebotomia a cada 2-4 meses. Terapia com quelantes é raramente necessária em pacientes com HH, visto a alta eficácia da terapia com flebotomias Apresentações disponíveis a) Desferroxamina: frasco-ampola com 500mg de pó liofilizado + ampolas de 5ml de água b) Deferiprona: comprimidos de 500mg c) Deferasirox: comprimidos dispersíveis de 125, 250 e 500 mg 6.4. Esquemas de Administração a) Desferroxamina: 50mg/kg/dia, em infusão subcutânea através de bomba de infusão, durante 8-14 horas; b) Deferiprona: 75mg/kg/dia, dividida em 3 tomadas, por via oral. c) Deferasirox: 20 a 30 mg/kg/dia, por via oral 57-59,68,73,74,77-79 O uso de desferroxamina por via intravenosa e/ou de doses acima das preconizadas neste protocolo podem ser considerados, assim como a terapia combinada. Nestes casos recomenda-se que o paciente seja avaliado por um Comitê de Peritos em um Centro de Referência nomeado pelo Gestor Estadual Benefícios esperados com o tratamento clínico Diminuição dos estoques de ferro do organismo; Diminuição das complicações do excesso de ferro, como as cardíacas e hepáticas; Diminuição da mortalidade em pacientes portadores de talassemia. 7. M O N I TO R I Z A Ç Ã O Pacientes em uso de desferroxamina devem ser avaliados antes do início do tratamento e anualmente após este período por oftalmologista e otorrinolaringologista pelos riscos de efeitos adversos. Pacientes em uso de deferiprona devem ter hemograma monitorizado antes do início do tratamento, semanalmente nos três primeiros meses após o início do tratamento, podendo esta monitorização laboratorial ser espaçada para quinzenal com o tempo. Isso deve ser feito pelo risco de agranulocitose. Esta monitorização clínica deste potencial efeito adverso deve ser feita continuamente. O surgimento de neutropenia abaixo de 1500/mm 3 impõe a suspensão permanente do uso do deferiprona. A monitorização do tratamento deve ser realizada com medidas indiretas de concentração de ferro (ferritina sérica ou excreção urinária de ferro) a cada 3 meses e medida direta através de biópsia hepática anualmente TERMO DE CO N S E N T I M E N TO INFORMADO É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo(s) de Consentimento Informado, de acordo com os modelos que fazem parte deste Anexo. 9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Barton JC, McDonnell SM, Adams PC, Brissot P, Powell LW, Edwards CQ et al. Management of hemochromatosis. Ann Intern Med 1998; 129: Lynch SR, Skikne BS, Cook JD. Food iron absorption in idiopathic hemochromatosis. Blood 1989; 74(6): Adams PC, Deugnier Y, Moirand R, Brissot P. The relationship between iron overload, clinical symptoms, and age in 410 patients with genetic hemochromatosis. Hepatology 1997; 25(1): Crawford DH, Jazwinska E, Cullen LM, Powell LW. Expression of HLA-linked hemochromatosis in subjects homozygous or heterozygous for the C282Y mutation. Gastroenterology 1998; 11 4 : Niederau C, Fischer R, Pürschel A, Stremmel W, Häussinger D, Strohmeyer G. Long-term survival in patients with hereditary hemochromatosis. Gastroenterology 1996; 110: Bassett ML, Halliday JW, Powell LW. Value of hepatic iron measurement in early hemochromatosis and determination of the critical iron level associated with fibrosis. Hepatology 1986; 6(1): Sallie RW, Reed WD, Shilkin KB. Confirmation on the efficacy of hepatic tissue iron index in differentiating genetic haemochromatosis from alcoholic liver disease complicated by alcoholic haemosiderosis. Gut 1991; 32: Bacon BR, Olynyk JK, Brunt EM, Britton RS, Wolff RK. HFE genotype in patients with hemochromatosis and other liver diseases. Ann Intern Med 1999; 130(12): Olivieri NF. The Beta-Thalassemia. N Engl J Med 1999; 341(2): Fosburg M, Nathan D, Wayne A. Treatment of Cooley's anemia: deferoxamine provocation test. Blood 1990; 76(9): Olivieri NF, Brittenham GM. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood 1997; 89(3): Giardina PJ, Grady RW. Chelation therapy in â-thalassemia: the benefits and limitations of desferrioxamine. Semin Hematol 1995; 32(4): Vecchio C, Derchi G. Management of cardiac complications in patients with thalassemia major. Semin Hematol 1995; 32(4): Ladis V, Berdousi H, Palamidou F, Agrafioti C, Papadopoulou A, Anagnostopoulos G et al. Morbidity and mortality of iron intoxication in adult patients with thalassemia major, and effectiveness of chelation. Transfus Sci 2000; 23(3): Wang WC, Lukens JN. Sickle cell anemia and other sickling syndromes. In: Lee GR, Foerster J, Lukens J, Paraskevas F, Greer JP, Rodgers GM, editors. Wintrobe s Clinical Hematology. Philadelphia: Willians and Wilkins, 1999: Gonçalves SC, Picon PD, Amaral KM, Krug BC, Silla LMR, Mattos AA. Doença Falciforme. In: Picon PD, Beltrame A, editors. Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas - Medicamentos Excepcionais. Porto Alegre: Ministério da Saúde, 2002: Rosse WF, Narla M, Petz LD, Steiberg MH. New Views of Sicle Cell Disease Pathophysiology and Treatment. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program ) 2000; Steensma DP, Tefferi A. The myelodysplastic syndrome(s): a perspective and review highlighting current controversies. Leuk Res 2003; 27(2): Beutler E, Vincent F, Terri G, Ngoc H. The effect of HFE genotypes on measurements of iron overload in patients attending a health appraisal clinic. Ann Intern Med 2000; 133(5): Chapman RW, Morgan MY, Laulicht M, Hoffbrand AV, Sherlock S. Hepatic iron stores and markers of iron overload in alcoholics and patients with idiopathic hemochromatosis. Dig Dis Sci 1982; 27(10): Kushner JP, Porter JP, Olivieri NF. Secondary iron overload. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program ) 2001; Guyader D, Jacquelinet C, Moirand R, Turlin B, Mendler MH, Chaperon J et al. Noninvasive prediction of fibrosis in C282Y homozygous hemochromatosis. Gastroenterology 1998; 115: Edwards C, Kushner JP. Screening for hemochromatosis. N Engl J Med 1993; 328(22): Kontoghiorghes GJ, Pattichi K, Hadjigavriel M, Kolnagou A. Transfusional iron overload and chelation therapy with deferoxamine and deferiprone (L1). Transfus Sci 2000; 23(3): Schafer AI, Rabinowe S, Le Boff MS, Bridges K, Cheron RG, Dluhy R. Long-term efficacy of deferoxamine iron chelation therapy in adults with acquired transfusional iron overload. Arch Intern Med 1985; 145(7): Davis BA, Porter JB. Long-term outcome of continuous 24-hour deferoxamine infusion via indwelling intravenous catheters in high-risk beta-thalassemia. Blood 2000; 95(4): Franchini M, Gandini G, de Gironcoli M, Vassanelli A, Borgna-Pignatti C, Aprili G. Safety and efficacy of subcutaneous bolus injection of deferoxamine in adult patients with iron overload. Blood 2000; 95(9): Olivieri NF, Nathan DG, MacMillan JH, Wayne AS, Liu PP, McGee A et al. Survival in medically treated patients with homozygous beta-thalassemia. N Engl J Med 1994; 331:
5 29. Porter JB, Jaswon MS, Huehns ER, East CA, Hazell JWP. Desferrioxamine ototoxicity: evaluation of risk factors in thalassaemic patients and guidelines for safe dosage. Br J Haematol 1989; 73: Hoffbrand AV, AL Refaie F, Davis B, Siritanakatkul N, Jackson BF, Cochrane J et al. Long-term trial of deferiprone in 51 transfusion-dependent iron overloaded patients. Blood 1998; 91(1): Olivieri NF, Brittenham GM, McLaren CE, Templeton DM, Cameron RG, McClelland RA et al. Long-term safety and effectiveness of iron-chelation therapy with deferiprone for thalassemia major. N Engl J Med 1998; 339(7): Addis A, Loebstein R, Koren G, Einarson TR. Metaanalytic review of the clinical effectiveness of oral deferiprone (L1). Eur J Clin Pharmacol 1999; 55(1): Cragg L, Hebbel RP, Miller W, Solovey A, Selby S, Enright H. The iron chelator L1 potentiates oxidative DNA damage in iron-loaded liver cells. Blood 1998; 92(2): Nathan DG, Weatherall DJ. Academic Freedom in Clinical Research. N Engl J Med 2002; 347(17): Olivieri NF. Patient s health ro company profits? The commercialisation of academic research. Sci Eng Ethics 2003; 9(1): Ceci A, Baiardi P, Felisi M, Cappellini MD, Carnelli V, De S, V et al. The safety and effectiveness of deferiprone in a largescale, 3-year study in Italian patients. Br J Haematol 2002; 11 8 ( 1 ) : Wanless IR, Sweeney G, Dhillon AP, Guido M, Piga A, Galanello R et al. Lack of progressive hepatic fibrosis during longterm therapy with deferiprone in subjects with transfusion-dependent beta-thalassemia. Blood 2002; 100(5): Caro J, Huybrechts KF, Green TC. Estimates of the effect on hepatic iron of oral deferiprone compared with subcutaneous desferrioxamine for treatment of iron overload in thalassemia major: a systematic review. BMC Blood Disord 2002; 2(1): Olivieri NF, Koren G, Herman C, Bentur Y, Chung D, Klein J et al. Comparison of iron chelator L1 and desferrioxamine in iron-loaded patients. Lancet 1990; 336: Olivieri NF, Brittenham GM, Matsui D, Berkovitch M, Blendis LM, Cameron RG et al. Iron-chelation therapy with oral deferipronein patients with thalassemia major. N Engl J Med 1995; 332(14): Maggio A, D'Amico G, Morabito A, Capra M, Ciaccio C, Cianciulli P et al. Deferiprone versus deferoxamine in patients with thalassemia major: a randomized clinical trial. Blood Cells Mol Dis 2002; 28(2): Anderson LJ, Wonke B, Prescott E, Holden S, Walker JM, Pennell DJ. Comparison of effects of oral deferiprone and subcutaneous desferrioxamine on myocardial iron concentrations and ventricular function in beta-thalassaemia. Lancet 2002; 360(9332): St Pierre TG. Deferiprone versus desferrioxamine in thalassaemia, and T2* validation and utility. Lancet 2003; 361(9352): Fischer R, Engelhardt R. Deferiprone versus desferrioxamine in thalassaemia, and T2* validation and utility. Lancet 2003; 361(9352): Brittenham GM, Nathan DG, Olivieri NF, Pippard MJ, Weatherall DJ. Deferiprone versus desferrioxamine in thalassaemia, and T2* validation and utility. Lancet 2003; 361(9352): Richardson DR. Deferiprone: greater efficacy at depleting myocardial than hepatic iron? Lancet 2002; 360(9332): Taher A, Sheikh-Taha M, Koussa S, Inati A, Neeman R, Mourad F. Comparison between deferoxamine and deferiprone (L1) in iron-loaded thalassemia patients. Eur J Haematol 2001; 67(1): Piga A, Gaglioti C, Fogliacco E, Tricta F. Comparative effects of deferiprone and deferoxamine on survival and cardiac disease in patients with thalassemia major: a retrospective analysis. Haematol May;88(5): Borgna-Pignatti C, Cappellini MD, De Stefano P, Del Vecchio GC, Forni GL, Gamberini MR, Ghilardi R, Piga A, Romeo MA, Zhao H, Cnaan A. Cardiac morbidity and mortality in deferoxamine- or deferiprone-treated patients with thalassemia major. Blood May 1;107(9): Liu DY, Liu ZD, Hider RC. Oral iron chelators--development and application. Best Pract Res Clin Haematol 2002; 15(2): Mourad F, Hoffbrand AV, Sheikh-Taha M, Koussa S, Khoriaty AI, Taher A. Comparison between deferrioxamine and combined therapy with desferrioxamine and deferiprone in iron overload thalassaemia patients. Br J Haematol 2003; 121: Kattamis A, Ladis V, Berdousi H, Kelekis NL, Alexopoulou E, Papasotiriou I, Drakaki K, Kaloumenou I, Galani A, Kattamis C. Iron chelation treatment with combined therapy with deferiprone and deferioxamine: a 12-month trial. Blood Cells Mol Dis Jan-Feb;36(1): Galanello R, Piga A, Alberti D, Rouan MC, Bigler H, Sechaud R. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of ICL670, a new orally active iron-chelating agent in patients with transfusiondependent iron overload due to beta-thalassemia.j Clin Pharmacol. 2003,Jun;43(6): Nisbet-Brown E, Olivieri NF, Giardina PJ, Grady RW, Neufeld EJ, Sechaud R, Krebs- Brown AJ, Anderson JR, Alberti D, Sizer KC, Nathan DG. Effectiveness and safety of ICL670 in ironloaded patients with thalassaemia: a randomised, double- blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Lancet May 10;361(9369): Galanello R. Evaluation of ICL670, a once-daily oral iron chelator in a phase III clinical trial of beta-thalassemia patients with transfusional iron overload. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054: Piga A, Galanello R, Forni GL, Cappellini MD, Origa R, Zappu A, Donato G, Bordone E, Lavagetto A, Zanaboni L, Sechaud R, Hewson N, Ford JM, Opitz H, Alberti D. Randomized phase II trial of deferasirox (Exjade, ICL670), a once-daily, orally-administered iron chelator, in comparison to deferoxamine in thalassemia patients with transfusional iron overload. Haematol Jul;91(7): Galanello R, Piga A, Forni GL, Bertrand Y, Foschini ML, Bordone E, Leoni G, Lavagetto A, Zappu A, Longo F, Maseruka H, Hewson N, Sechaud R, Belleli R, Alberti D. Phase II clinical evaluation of deferasirox, a once-daily oral chelating agent, in pediatric patients with beta-thalassemia major. Haematol Oct;91(10): Cappellini MD, Cohen A, Piga A, Bejaoui M, Perrotta S, Agaoglu L, Aydinok Y, Kattamis A, Kilinc Y, Porter J, Capra M, Galanello R, Fattoum S, Drelichman G, Magnano C, Verissimo M, Athanassiou-Metaxa M, Giardina P, Kourakli-Symeonidis A, Janka- Schaub G, Coates T, Vermylen C, Olivieri N, Thuret I, Opitz H, Ressayre-Djaffer C, Marks P, Alberti D. A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with beta-thalassemia. Blood May 1;107(9): Shashaty G, Frankewich R, Chakraborti T, Choudary J, Al-Fayoumi S, Kacuba A, Castillo S, Robie-Suh K, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. Deferasirox for the treatment of chronic iron overload in transfusional hemosiderosis. Oncology (Williston Park) Dec;20(14): , 1811; discussion , Kattamis CA, Kattamis CA. Management of thalassemias: growth and development, hormone substitution, vitamin supplementation, and vaccination. Semin Hematol 1995; 32(4): Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A, Stremmel W, Trampisch HJ, Stromeyer G. Survival and causes of death in cirrhotic and in noncirrhotic patients with primary hemochromatosis. N Engl J Med 1995; 313(20): Bolan CD, Conry-Cantilena C, Mason G, Rouault TA, Leitman SF. MCV as a guide to phlebotomy therapy for hemochromatosis. Transfusion 2001; 41: Olthof AW,SijensPE, Kreefteinberg HG, et al. Correlation between serum ferritin levels and liver iron concentreation determined by MR imaging: impact of hematologic disease and inflammation.magnetic Ressonance Imaging 2007; 25: Voskaridou E, Douskou M, and al. Magnetic Ressonance imaging in the evaluation of iron overload in patients with beta thalassemioa and sickle cell disease. Br J Haematology 2004;126: Wood JC, Enriquez C, Ghugre N, et al. MRI R2 e R2* mapping accuratly estimates hepatic iron concentration in transfusin dependent thalassemia and sickle cell disease patients. Blood 2005: 106: St Pierra TG, Clark PR, Chua-anusson W et al. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentration using proton magnetic resonance. Blood 2005; 105: Neufeld EJ - Oral chelators deferasirox and deferiprone for transfusional iron overload in thalassemia major: new data, new questions. Blood. 2006;107: Galanello R, Piga A, Alberti D, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of ICL670, a new orally active iron-chelating agent in patients with transfusion-dependent iron overload due to beta-thalassemia. J Clin Pharmacol 2003; 43: Origa R, Bina P, Agus A, Crobu G, Defraia E, Dessi C, Leoni G, Muroni PP,Galanello R. Combined therapy with deferiprone and desferrioxamine in thalassemia major. Haematologica Oct;90(10): Neufeld EJ. Oral chelators deferasirox and deferiprone for transfusional iron overload in thalassemia major: new data, new questions. Blood May 1;107(9): Tsironi M, Deftereos S, Andriopoulos P, Farmakis D, Meletis J, Aessopos A. Reversal of heart failure in thalassemia major by combined chelation therapy: a case report. Eur J Haematol Jan;74(1): Davis BA, Porter JB. Long-term outcome of continuous 24-hour deferoxamine infusion via indwelling intravenous catheters in high -risk beta-thalassemia. Blood 2000;95: Cappellini MD et al. Patient satisfaction with deferasirox (Exjade, ICL670) an oral form of chelation therapy versus deferoxamine an infused chelation therapy. Blood. 2005;106: Cohen A et al. Effect of iron intake on control of body iron in patients with thalassemia major treated with deferasirox (Exjade, ICL670). Blood. 2005;106: Eleftheriou P et al. Response of myocardial T2* to oral deferasirox monotherapy for 1 year in 29 patients with transfusiondependent anaemias; a subgroup analysis. Haematologica. 2006;91(Suppl 1): Piga A et al. Once-daily treatment with the oral iron chelator ICL670 (Exjade ): Results of a Phase II study in pediatric patients with β-thalassemia major. Blood. 2004;104: Tchernia G et al. The once-daily oral iron chelator ICL670 is well tolerated and effective in treating transfusional iron overload in Diamond-Blackfan anaemia patients. Haematologica. 2005;90(Suppl 2): Vichinsky E et al. A randomized, controlled Phase II trial in sickle cell disease patients with chronic iron overload demonstrates that the once-daily oral iron chelator deferasirox (Exjade, ICL670) is well tolerated and reduces iron burden. Blood. 2005;106: Vichinsky et al. - Patient-Reported Outcomes of Deferasirox (Exjade(R), ICL670) versus Deferoxamine in Sickle Cell Disease Patients with Transfusional Hemosiderosis. Substudy of a Randomized Open-Label Phase II Trial. Acta Haematol Apr 11 ; 11 9 ( 3 ) : Glickstein H, El RB, Link G, Breuer W, Konijn AM, Hershko C et al. Action of chelators in iron-loaded cardiac cells: accessibility to intracellular labile iron and functional consequences. Blood 2006; 108(9): Olivieri NF. The beta-thalassemias. N Engl J Med 1999; 341: Ballas SK. Iron overload is a determinant of morbidity and mortality in adult patients with sickle cell disease. Semin Hematol 2001;38(1 Suppl 1):30-36 TERMO DE CO N S E N T I M E N TO INFORMADO DESFERROXAMINA, DEFERIPRONA E DEFERASIROX Eu (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso dos medicamentos desferroxamina, deferiprona e deferasirox no tratamento de sobrecarga de ferro. Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso o tratamento seja interrompido. Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico (nome do médico que prescreve). Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos indesejáveis. Assim, declaro que: Fui claramente informado(a) de que os medicamentos podem trazer os seguintes benefícios: diminuição dos estoques de ferro do organismo; diminuição das complicações do excesso de ferro como as cardíacas e hepáticas; diminuição da mortalidade em pacientes portadores de talassemia Ḟui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contra-indicações, potenciais efeitos colaterais e riscos: medicamentos classificados na gestação: - desferroxamina: fator de risco C (significa que risco para bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos); - deferiprona: estudos em animais demostraram anormalidades nos descendentes. Não foram feitos estudos em humanos. Não há classificação sobre a gestação pelo FDA. - deferasirox: fator de risco C (significa que risco para bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos); risco de ocorrência dos seguintes efeitos colaterais: - desferroxamina: reações no local de aplicação da injeção (dor, inchaço, coceira, vermelhidão) urina escura, vermelhidão da pele, coceira, reações alérgicas, visão borrada, catarata, distúrbios de audição, zumbidos, tontura, dificuldade para respirar, desconforto abdominal, diarréia, caibra nas pernas, taquicardia, febre, retardo no crescimento (em pacientes que começam tratamento antes dos 3 anos de vida), distúrbio renal, suscetibilidade a infecções (Yersinia e murcomicose). - deferiprona: infecções (febre, dor de garganta, sintomas gripais), dor e inchaço nas articulações, dor abdominal, náusea, vômitos, alteração de apetite, urina escura, elevação de enzimas hepáticas (ALT), diminuição das células brancas do sangue e agranulocitose (reversíveis com a suspensão do tratamento). - deferasirox: distúrbios gastrintestinais incluindo náuseas, vômito, diarréia, dor abdominail, distensão abdominal. Constipação, indigestão. Elevação da cretinina sérica, erupção cutênea e dores de cabeça. Reações menos comuns incluem tontura, febre, dor de garganta, ansiedade, distúrbios do sono, cansaço, mudança na cor da pele e inchaço de extremidades. Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias. Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato. Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado. Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico. O meu tratamento constará do seguinte medicamento: desferroxamina deferiprona deferasirox Paciente: Documento de identidade: Sexo: Masculino( ) Feminino ( ) Idade: Endereço: Cidade: CEP: Telefone: ( ) Responsável legal (quando for o caso): Documento de identidade do responsável legal: Assinatura do paciente ou do responsável legal Médico Responsável: CRM: UF: Endereço: Cidade: CEP: Telefone: ( ) Assinatura e carimbo do médico Observações: 1. O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento. 2. Este Termo será preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia responsável pela dispensação dos medicamentos e a outra será entregue ao paciente. Data
MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATÉGICOS Consulta Pública nº 3, de 15 de julho de 2003 O Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, no uso de suas atribuições