Neoplasia Endócrina Múltipla tipo I – MEN1
É uma síndrome caracterizada pela presença de tumores em paratireoide, glândula hipófise e no pâncreas.
Não existem fatores de riscos conhecidos para vir a ter o gastrinoma.
A incidência de gastrinoma é de aproximadamente 0,1 a 1% das pessoas que apresentam úlcera péptica. A maioria dos pacientes possui entre 20 e 50 anos (média de 40 anos). A incidência é maior em homens (1,5:1 a 2:1) do que em mulheres. Podem ser tumores isolados (80%) ou associados a uma síndrome chamada de MEN 1 (Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 1).
São originados principalmente no duodeno em 70%, (parte do intestino delgado), no pâncreas (10%), mas também são encontrados em linfonodos peripancreáticos. Os gastrinomas de duodeno geralmente são de pequeno tamanho e múltiplos. Tem menor potencial maligno do que gastrinomas solitários de pâncreas.
Podem ser classificados em bem diferenciados e em mau diferenciados, de acordo com a patologia (exame do tumor). Os mau diferenciados tem maior agressividade.
Os sintomas são relacionados à alta secreção de gastrina. Aproximadamente 90% dos pacientes apresentam úlceras pépticas (no estômago ou douodeno). Podem apresentar pirose (queimação por refluxo) em 50%, diarreia em 70%, dor abdominal em 75%, perda de peso (15%), hemorragia digestiva em 25%.
O tempo médio entre os sintomas e o diagnóstico é de aproximadamente 5 anos. Pacientes que apresentam múltiplas ou recorrentes úlceras, ou em locais atípicos (duodeno distal e jejuno) aumentam a suspeita para gastrinoma. Metástases hepáticas estão presentes em um terço dos pacientes no momento do diagnóstico.
Exames de Sangue: Aumento do nível de gastrina (normal até 110pg/ml), realizado em jejum. Se o nível é acima de 1000, o diagnóstico é praticamente confirmado. Pacientes com acloridria (anemia perniciosa e gastrite atrófica) podem facilmente apresentar níveis de gastrina acima de 1000. Nestes pacientes é necessário aferir o pH da secreção gástrica. Niveis mais elevados de gastrina são sugestivos de gastrinoma pancreático, tumores maiores, ou com metástases. Dois terços dos pacientes possuem níveis entre 150 e 1000 pg/ml. O nível de gastrina pode estar aumentado nestes níveis em outras situações, como insuficiência renal, cirurgia gástrica ou extensa ressecção de intestino delgado prévia, uso anti-ácidos (inibidores de bomba de prótons – omeprazol…). A maioria dos kits que fazem a medida do nível de gastrina reconhecem apenas um sub-tipo de gastrina, o G-17, e podem dar um resultado normal, mesmo com uma secreção elevada da gastrina.
Nível de Cromogranina A: É um marcador de tumores neuroendócrinos mas não diferencia os subtipos. É elevado na maioria dos pacientes com gastrinoma e o nível correlaciona com o tamanho do tumor. Pode estar elevado mesmo sem a presença de metástases hepáticas. Em outros tumores neuroendócrinos, a Cromogranina geralmente é aumentada na presença de metástases hepáticas. Pode estar elevado em pacientes que fazem uso de inibidores de bomba de prótons (ex. omeprazol).
Teste de Estimulação com Secretina: Indicado quando há suspeita de gastrinoma com níveis de gastrina normais. Consiste na administração endovenosa de 0,4ug/kg de secretina, com aferição do nível de gastrina antes, 2, 5, 10 , 15 e 20 minutos depois. O diagnóstico é feito se há um aumento > 200 pg/ml em relação ao basal, o que acontece geralmente 10 minutos após a administração da secretina. Necessidade de parar com anti-acidos antes do teste é controversa na literatura.
Avaliação da secreção acida gástrica: Pouco utilizado atualmente.
Teste de Infusão de Cálcio: Consiste na administração endovenosa de gluconato de cálcio (5 mg/kg), com aferição do nível de gastrina e cálcio antes e a cada 30 minutos depois. O diagnóstico é feito se há um aumento de cálcio acima de 395 pg/ml ou mais que 50% do limite normal. Acontece geralmente 120 a 180 minutos após a administração. Teste menos específico e sensitivo do que o de estimulação com secretina. Pode ser utilizado quando a suspeita de gastrinoma é muito alta e o teste as secretina é negativo.
Endoscopia: Aproximadamente 90% dos pacientes apresentam úlceras pépticas (no estômago e no duodeno), sendo a maioria com uma úlcera solitária, menor que 1 cm. Em 75% a úlcera é na primeira porção do duodeno, 14% no duodeno distal e 11% no jejuno. 25% dos pacientes podem se apresentar com hemorragia digestiva alta. Pregas gástricas proeminentes são vistas em mais de 90% dos pacientes. Estenoses de esôfago, duodeno ou estômago em menos de 10%.
Tomografia e Ressonância: Pode mostrar lesões bem pequenas. Quando possível, é realizada com contraste. Auxiliam a determinar o tamanho, número e a localização do tumor, e em consequência, a melhor forma de tratamento. Também ajuda a avaliar o restante o seu fígado. O seu médico irá determinar qual exame a ser solicitado.
Ultrassonografia Endoscópica: Consiste em uma endoscopia associada a uma ecografia que é feita por dentro do seu estômago. Pode auxiliar a determinar se pequenos tumores no seu pâncreas, que não são visualizados em outros exames. Permite realizar biópsia se necessário.
PET scan: É um exame de corpo inteiro que demonstra locais com tumores ativos por todo o corpo. Geralmente não é utilizado
Octreoscan: É um tipo de exame específico para tumores neuroendócrinos. É um exame de corpo inteiro que demonstra locais com tumores neuroendócrinos ativos por todo o corpo. Um marcador ( Indium-penetreotide-111) grudado a uma molécula de somatostatina é administrado via endovenosa. Caso a molécula de somatostatina se junte ao tumor, o marcador demonstra o local do tumor. Detecta lesões de gastrinoma em aproximadamente 60%. Pode demonstrar metástases não visíveis através de outros métodos, e o fato de o tumor ser ou não receptor de somatostatina, pode ajudar a determinar o melhor tratamento.
Biópsia do Tumor: Não é indicada de rotina quando não há dúvida do diagnóstico. Quando indicada, é realizada de forma percutânea, ou seja, uma agulha é introduzida pela pele até chegar ao tumor, ou por ecoendoscopia. Raramente e necessário fazer a biópsia através de cirurgia, seja convencional ou laparoscópica.
Outros exames: A tomografia de tórax pode ser solicitada para excluir metástases pulmonares. Arteriografia com obtenção de amostras de sangue da veia porta após estimulação com cálcio, e até mesmo laparoscopia/Laparotomia com ecografia intra-operatória podem ser utilizados.
A maioria das complicações do gastrinoma é decorrente da grande quantidade secreção de gastrina. Dentre as complicações, destacam-se a perfurações gastrointestinais, estenoses, hemorragia digestiva. Metástases podem estar presentes, sendo o local mais comum o fígado, seguido de metástases ósseas.
O tratamento da MEN1 deve ser realizado por uma equipe multidisciplinar, pois envolve médicos de várias especialidades, como oncologistas, cirurgiões, radiologistas, patologistas e gastroenterologistas. Pacientes com Neoplasia Endócrina Múltipla (MEN1) são tratado com medicamentos. A melhor forma de tratamento é individualizada para cada paciente. Fatores como idade, doenças associadas, número, tamanho e local das metástases, agressividade do tumor, e o desejo de cada paciente sempre são considerados.
Tratamento Clínico: O objetivo é controlar a secreção ácida produzida no estômago, para evitar complicações como úlceras, perfurações, sangramentos. Como primeira linha é utilizado anti-ácidos, como os bloqueador de bomba de prótons (1ª linha). Ex. Omeprazol 60 mg/1xdia; esomeprazol 120 mg/1xdia; lanzoprazol 45 mg/1xdia; rabeprazol 60 mg/1xdia, pantoprazol 120 mg/1xdia. Pode ser necessário doses maiores ou administração duas vezes ao dia. Após controle dos sinais e sintomas, a dose pode ser reduzida. Pacientes que não conseguem melhora, pode ser utlizado a somatostatina (2ª linha), para diminuir a secreção de gastrina.
Cirurgia para remover o tumor: A cirurgia geralmente não é indicada em pacientes com MEN 1, devido a natureza multifocal dos tumores neuroendócrinos, impossibilitando a cura. Alguns recomendam ressecção quando o tumor é maior do que 2 cm. Quando indicada, consiste em retirar o tumor através de cirurgia aberta (convencional) ou de cirurgia laparoscópica (vídeo), como remoção dos linfonodos ao redor do tumor.
Transplante de Fígado: Pode ser indicado em pacientes com múltiplas metástases no fígado, que não possam ser retiradas por cirurgia (irressecável). O paciente necessita ter o tumor primário já retirado, e sem doença extra-hepática detectável. Isto é regulamentado por uma lei, a portaria nº 1.160, de 29 de maio de 2006. Esta lei existe porque após um transplante é necessário o uso de medicações potentes que deprimem a imunidade do paciente, e isto pode fazer com que o câncer volte de forma mais agressiva.
Ablação: Existem vários métodos de destruir o tumor através de ablação. São realizadas por profissionais que possuem a capacidade de introduzir uma agulha no meio do tumor, de forma precisa, guiados por ecografia ou tomografia. A ablação pode ser realizada de forma percutânea (pela pele), cirurgia convencional ou por cirurgia laparoscópica. Em pacientes que são operados, é comum associar a ablação juntamente com a cirurgia.
Para a ablação, podem ser utilizados métodos químicos (como o álcool) ou métodos físicos (como a radiofrequência, crioablação e micro-ondas). A injeção de álcool no tumor pode ser utilizada em lesões pequenas (< 3 cm), mas esta forma de tratamento tem sido substituída por outras terapias de ablação. A radioablação é utilizada em pacientes com tumores menores do que 5 cm (o ideal é menor que 3 cm), e consiste em destruir o tumor através de uma corrente de energia elétrica. A crioablação é semelhante a radioablação, e consiste em destruir o tumor através da injeção de nitrogênio líquido. As complicações das ablações podem incluir dor, sangramento, e disseminação do tumor no trajeto da agulha (1%).
Quimioembolização: É um método de tratamento localizado que consiste na combinação de dois tipos de terapia: a embolização e a quimioterapia. Consiste na injeção de agente quimioterápico diretamente no tumor, através da artéria que nutre o tumor, seguido de oclusão deste vaso sanguíneo para que não chegue mais sangue no tumor, e assim evitar o seu crescimento. A sua artéria femoral (na virilha) é puncionada e um cateter é colocado. Este cateter é direcionado para realizar um mapeamento das artérias que nutrem o seu fígado. Em seguida o cateter é direcionado para a artéria que nutre o tumor. Em seguida é administrado doses concentradas de um quimioterápico (medicação de quimioterapia) seguido de oclusão do vaso sanguíneo que nutre o tumor. Dentre as complicações incluem dor, falência hepática, abscesso no fígado. A quimioembolização transarterial pode ser aplicada em combinação com outros métodos terapêuticos com o objetivo de aumentar a eficácia do tratamento.
Radioembolização: Consiste em utilizar radioterapia seletiva, administrada por via intra-arterial (na artéria que nutre o tumor). São administradas milhões de pequenas esferas radioativas, designadas microesferas, diretamente no tumor, com o objetivo de destruir e diminuir o tamanho do tumor. Pode ser utilizada em pacientes não elegíveis para remoção cirúrgica. Os efeitos colaterais incluem fatiga, náusea e vômitos.
Quimioterapia: A maioria das células dos tumores carcinoides (> 90%) apresentarem em sua superfície um número muito maior dos chamados receptores de somatostatina do que as células saudáveis do corpo humano. As somatostatinas são medicamentos eficazes que, conectando-se aos receptores de somatostatina existentes em células tumorais, inibem o crescimento do tumor, sem causar efeitos colaterais. Também inibe a secreção de hormônios que são secretados por este tumor, melhorando assim os sintomas do paciente. A presença de receptores de somatostatina no tumor pode ser documentada através do octreoscan. Mesmo que o exame seja negativo, muitos serviços recomendam a utilização de análogos da somatostatina.
Outras medicações que podem ser consideradas no tratamento de tumor neuroendócrino metastático, sozinhas ou em combinação, são a capecitabina, streptozotocina, doxirrubicina, oxaliplatina, dacarbazina, 5-FU, interferon-alfa, temozolomida, talidomida, bevacizumab , everolimus, temsirolimus, sunitinibe, sorafenibe e pazopanibe. Porém respostas radiológicas (mostrando redução da doença em exame de imagem) é rara, e a literatura é controversa se altera a sobrevida do paciente.
Terapia com radionuclídeo para receptor de peptídeo (TRRP): Consiste na utilização de um derivado de somatostatina (ex. o octreotide) marcado radioativamente. Assim, ao ser injetado no sangue do paciente, a somatostatina circula pelo sangue e se liga as células tumorais presentes em qualquer parte do corpo do paciente, e submete estas células à radiação interna direta. Assim este medicamento mata as células tumorais. A TRRP pode ser utilizada em pacientes que possuem metástases de tumor neuroendócrino que adequa-se, portanto, à radioterapia interna de metástases positivas para possuem receptores de somatostatina.
Radioterapia convencional: Não é utilizada de rotina no tratamento de metástases de tumor neuroendócrino no fígado.
Pacientes com MEN 1 possuem somente 6% de metástases no diagnóstico e sobrevida de até 100% em 20 anos.
A remoção do tumor primário em estágios iniciais pode evitar o aparecimento de metástases. Uma vez que o paciente tenha tumor neuroendócrino, o tamanho do tumor primário e sua localização influenciam as chances de ter metástases hepáticas. Não existem fatores de riscos conhecidos para adquirir o gastrinoma. Estudos sugerem que possuir um familiar de primeiro grau com história de tumor neuroendócrino aumenta o risco relativo de ter tumor em 3,6 vezes.