Alexandre VI (1492-1503). Rodrigo Borgia (na verdade Borja) nasceu na Espanha em Játiva, em 1431. Estudou direito em Bolonha, Itália. Seu tio, o bispo de Valência (depois cardeal) orientou sua educação. e, eleito papa Calixto III. fez dele Cardeal em 1456 e deu-lhe meios fáceis de enriquecimento. Viveu a vida mundana de um príncipe da Renascença, apesar de censurá-lo Pio II. Era um patrono das artes e inteiramente despreocupado, ao que parece, de questões filosóficas ou mesmo da especulação teológica. Foi eleito Papa Alexandre VI em 1492 com grande aclamação do povo de Roma. Continuou com vigor a guerra contra os Turcos, sempre uma ameaça a partir de Constantinopla. Combateu Carlos VIII que invadiu a Itália reivindicando o reino de Nápoles em 1494, e ameaçou depô-lo.
Isolado politicamente, Alexandre VI pediu ajuda ao inimigo, o soberano turco Bayezud II, de que não chegou a precisar porque Carlos VIII quando atingiu Roma, em 1495 prestou-lhe obediência. Recusou-se porém a apoiar a pretensão francesa ao trono de Nápoles. Fez aliança com o Imperador do Sacro Império Romano para expulsar os franceses da Itália. Fez cardeais seu filho César e a Alessandro Farnese, irmão de Giulia la Bella, sua favorita, que viria a ser o Papa Paulo III. Sua filha Lucrécia ficou personagem famosa por seus romances e envolvimento com assassinatos.
Os excessos do Papa Alexandre VI foram publicamente condenados pelo frei dominicano Girolamo Savonarola, que pedia sua deposição e a reforma da Igreja, e assumiu o controle político de Florença em 1494, caindo em 1498. O papa conseguiu o apoio de teólogos e homens influentes para sustentar o papado. O filho César renunciou ao cardinalato em 1498 e casou com Charlotte D`Albret para cimentar a aliança papal com Luís XII, que obtivera também do papa a anulação de seu casamento. Através de uma política de sitiar cidades e de assassinatos políticos Cesar Borgia assumiu o controle do Norte da Itália. Admirado por Niccolò Machiavelli, foi por este tomado como modelo em seu livro clássico sobre política O Príncipe.
Alexandre VI fez ainda aliança com a Espanha para a luta contra os franceses, dando oficialmente a Fernando e Isabel o título de Soberanos Católicos. Negociou o Tratado de Tordesilhas (1494) que dividiu o novo mundo entre Portugal e Espanha. Como patrono das Artes, Alexandre VI criou um centro para a Universidade de Roma, restaurou o Castelo de Sant`Angelo, construiu o palácio da Chancelaria Apostólica e convenceu Michelangelo a desenhar o projeto para reconstrução da Basílica de São Pedro. Proclamou o ano de 1500 Ano Santo de Jubileu e promoveu festividades com grande pompa. Faleceu com todos os sacramentos em Roma, em Agosto de 1503.