Estas descrições falam de dois eventos muito diferentes. A assistolia é descrita nos dicionários médicos como um “ritmo de parada cardíaca sem atividade elétrica discernível no monitor de eletrocardiograma”. O coração não está funcionando. É uma condição de risco de vida que requer ação imediata”. A síncope vasovagal é descrita nos dicionários médicos como o que “ocorre quando você desmaia porque seu corpo reage exageradamente a certos estímulos, tais como a visão de sangue ou extrema angústia emocional”.
Para Kavanagh, este foi um segundo caso de corrupção: uma parada cardíaca em um voluntário saudável havia se transformado no NDA em um episódio de desmaio.
Quando Kavanagh analisou os formulários de relato de caso para as 22 mortes, ele encontrou um que contava de uma mulher de 57 anos com esquizofrenia que, após ser tratada com asenapina por 470 dias, sofreu um “edema de Quincke”. Esta é uma reação alérgica que causa um inchaço na parte de trás da garganta ou úvula que pode fechar as vias aéreas superiores, e o relato do caso contou que a mulher esteve em um ventilador por quatro dias depois de ter sofrido esta “falha respiratória”.
No entanto, o sumário de segurança para esta mulher não revelou haver ocorrido uma possível reação alérgica. Ele simplesmente afirmou que ela desenvolveu “insuficiência respiratória súbita… a causa da morte foi embolia pulmonar”.
Houve oito suicídios nos 3.451 pacientes que foram expostos à asenapina nos estudos de curto e longo prazo do medicamento (em comparação com nenhum suicídio nos 706 pacientes placebo nos ensaios de curto prazo). Cinco dos oito haviam ocorrido nos 33 dias seguintes à exposição inicial ao medicamento: dois por enforcamento, dois por saltos para a morte e o quinto por um método desconhecido.
Esta erupção de suicídios dentro de um mês após a exposição à asenapina pode ser vista como um sinal de suicídio devido à acatisia induzida por drogas. A acatisia é um fator de risco conhecido para o suicídio, e o resumo de segurança de fato declarou que 1 em 16 pacientes expostos à asenapina haviam experimentado este efeito adverso.
Além disso, Kavanagh raciocinou, este medicamento agia sobre o sistema serotonérgico, assim como os antidepressivos SSRI que haviam sido encontrados pela FDA para aumentar o risco de comportamento suicida em crianças e adolescentes. Esta era outra preocupação a ser assinalada e a mais investigada.
Entretanto, os revisores da FDA, seguindo a orientação do resumo de segurança da Schering-Plough, estavam tratando esses suicídios como um risco inerente à “doença” (esquizofrenia e bipolar). Havia quatro suicídios naqueles tratados com olanzapina, e uma vez calculada a taxa de suicídio de acordo com os “anos-paciente” de cada droga, era a mesma para ambos: 1,3 suicídios por 100 anos-paciente. A olanzapina já estava no mercado há mais de uma década e, portanto, o suicídio não parecia ser uma preocupação particular para esta droga.
Após Kavanagh ter avaliado a eficácia da asenapina para bipolar, descobrindo que ela não proporcionava nenhum benefício para conter a mania em pacientes bipolares I com sintomas leves a moderados, ele examinou os dados de eficácia de vários outros atípicos que haviam sido testados para bipolar I: Zyprexa, Risperdal, Geodon, e Invega. Ele descobriu que o padrão se aplicava também a esses medicamentos: Eles eram ineficazes para aqueles com sintomas leves a moderados.
Como tal, Kavanagh viu agora um processo de revisão que levou vários atípicos a serem aprovados para um diagnóstico, mesmo que 50% dos pacientes bipolares I não recebessem nenhum benefício e estivessem expostos aos muitos perigos desses medicamentos. Estes medicamentos tinham uma caixa negra avisando que aumentavam o risco de morrer em idosos, e também era bem conhecido que os atípicos podiam induzir disfunções metabólicas que aumentavam o risco de morte precoce. No mínimo, argumentou Kavanagh, a FDA deveria colocar esta informação – que a asenapina era ineficaz para aqueles com sintomas bipolares leves a moderados I – no rótulo, e adicioná-la aos rótulos também para os outros atípicos.
A revisão da farmacologia clínica feita por Kavanagh sobre asenapinas estava prevista para 15 de maio de 2008, e pelo menos uma semana antes disso ele havia soado um alarme, afirmando em uma grande reunião de escritório que ele achava que este medicamento era perigoso e largamente ineficaz, e que Schering-Plough havia procurado esconder os riscos. Enquanto seu relatório de 520 páginas estava repleto de detalhes técnicos sobre a biodisponibilidade da droga, como ela era metabolizada, e assim por diante, Kavanagh tinha um histórico pessoal que estava ajudando a alimentar sua oposição a esta droga.
Ele mesmo admitiu que sofria de “doença mental”. Ele havia sofrido mais de uma dúzia de episódios de depressão, incluindo uma hospitalização, e não havia encontrado antidepressivos que fossem particularmente úteis. Quando tinha cerca de 40 anos de idade, ele contou a um psiquiatra de uma época de sua vida em que havia se apaixonado, descrevendo-a como um período de grande felicidade. O psiquiatra viu isso como evidência de mania e diagnosticou Kavanagh simplesmente como bipolar. Embora Kavanagh não concordasse com o diagnóstico e não tomasse nenhum medicamento para bipolar, ele falou sobre esta vulnerabilidade pessoal quando levantou suas queixas sobre a asenapina na FDA.
Como ele escreveu mais tarde: “Eu também disse que o medicamento, assim como outros, poderia ser usado não apenas para o que estava sendo desenvolvido atualmente, mas no futuro também poderia ser aprovado para doenças de que eu ou meu filho sofremos, ou com as quais fui mal diagnosticado (o que é comum para pessoas com doenças psiquiátricas), ou que poderia ser promovida para uso ou usada fora do rótulo para nossas doenças e por isso fomos pessoalmente afetados por isso”.
Em 16 de maio, ele escreveu aos seus superiores na FDA que estava mudando sua recomendação para “não aprovação”. Ele estava preocupado com as mortes nos ensaios clínicos e declarou que acreditava que essa toxicidade era “mediada pelo agonismo do receptor 5HT2B”. Além disso, ele escreveu que havia provas de que o “patrocinador sabia desta toxicidade e especificamente tentou evitar que a detectássemos”. E, finalmente, havia o dano que viria do uso fora do rótulo da asenapina.
“Simplesmente não acredito que haja nada que possamos fazer que eduque adequadamente médicos e pacientes para os riscos e que, com o uso não rotulado, estaremos diante de uma epidemia de toxicidade cardíaca e pulmonar potencialmente letal em crianças daqui a vários anos”, escreveu ele.
Uma semana mais tarde, com suas emoções se intensificando, ele enviou um e-mail a Janet Woodcock, diretora do Centro de Avaliação e Pesquisa de Drogas, para informá-la de uma “iminente preocupação de saúde pública” relacionada à asenapina e à prescrição de atípicos já aprovados para pacientes bipolares com sintomas mais leves.
Ele a advertiu que estava pronto para sair da agência com suas reclamações. “Notifiquei a divisão clínica da aparente atividade criminosa do patrocinador (isto é, não relatar eventos adversos graves e mortes, conforme necessário), e solicitei uma investigação criminal”, disse ele a Woodcock. “No entanto, a divisão clínica aparentemente tentou encobrir isto”.
Essa última frase certamente o colocaria em situação muito complicada frente aos seus colegas, e em 30 de maio, Kavanagh escreveu a Woodcock que seus superiores estavam “intimidando-o” e que ele não confiava mais no “processo” interno da agência para responder às suas reclamações. A partir deste ponto, ele lhe disse: “Prefiro lidar com o Congresso”.
“Não gosto do que tem acontecido nos últimos anos. Com base em minha experiência, acredito que o processo de revisão passou (pelo menos no nível de revisor) de compartilhamento, colaborativo, eficiente e tentando tomar decisões equilibradas para não ficar atolado na burocracia, revisores apenas cortando e colando o que os patrocinadores dizem sem avaliação crítica, sendo grosseiramente ineficiente, cortando isso ou aquilo apenas para dar conta de prazos e para evitar ser retaliado, e todos sendo defensivos”.