O enredo trata justamente de como pessoas de uma mesma família têm diferentes reações à uma catástrofe, no caso, a possibilidade do iminente encontro da Terra com outro planeta. Lars Von Trier se inspirou em notícias e teorias difundidas na internet sobre a possibilidade de tais eventos, mas não quis investir no suspense ou na ação. Pelo contrário, Melancolia se mantém na intimidade da vida de duas irmãs com perspectivas bem diferentes da vida, uma delas atravessando uma profunda crise depressiva inspirada nas experiências do próprio diretor.