Nas eleições de outubro de 2010, entretanto, o partido teria a oportunidade de reverter tal cenário, mas não foi o que ocorreu. Na Câmara, teve a bancada novamente reduzida, com 43 eleitos. Foi no Senado Federal, entretanto, que o partido sofreu maior declínio, pois apesar da reeleição de Demóstenes Torres, por Goiás, e José Agripino Maia, pelo Rio Grande do Norte, a bancada perdeu sete representantes, tendo sido reduzida a menos da metade, então com seis senadores. Por outro lado, também nos estados, apesar de ter lançado candidatos próprios ao governo de somente quatro das 27 unidades federativas - Paulo Souto, na Bahia; João Alves, em Sergipe; Rosalba Ciarlini, no Rio Grande do Norte; e, Raimundo Colombo, em Santa Catarina – foi bem-sucedido com estes dois últimos.
Já para a disputa presidencial, em 2010 o partido mais uma vez compôs a chapa oposicionista com o PSDB. Neste tento, indicou o deputado federal de primeiro mandato, Índio da Costa, para assumir a condição de candidato à vice-presidência da coligação O Brasil pode mais, composta também pelo PSDB, PTB, PPS, PMN e PT do B, e que tinha José Serra como principal postulante. Na ocasião, porém, o PT novamente logrou êxito e, em segundo turno, Dilma Rousseff derrotou a oposição e sucedeu o então presidente Lula na Presidência da República.
Diante dos resultados obtidos nas eleições de 2010, e demonstrando descontentamento com a linha de oposição sistemática defendida pelo DEM, uma ala do partido liderada pelo então prefeito de São Paulo, Gilberto Kassab, defendeu a antecipação da convenção nacional da legenda. Ainda sob protestos, tal evento ocorreu em março de 2011, quando o senador José Agripino Maia foi eleito para a presidência nacional do partido. Na mesma semana, o grupo liderado por Kassab contestou alterações feitas no estatuto do partido e deixou a legenda, vindo em seguida a fundar um novo partido, denominado Partido Social Democrático (PSD). A cisão levou ao agravamento da perda de quadros no DEM, que, não obstante o prefeito paulista e o governador Raimundo Colombo, perdeu cerca de dez deputados e uma senadora, levando o partido novamente a tentar requerer judicialmente tais mandatos.