Procuraram-se ensaios clínicos randomizados, estudos de coorte, caso-controle e revisões de literatura, com preferência por estudos datados a partir de 2000, porém estudos mais antigos foram incluídos conforme sua atual relevância.
A modificação patológica mais marcante da DP encontra-se na substância negra pars reticulata. Esta se torna pálida a olho nu. Modificações microscópicas incluem perda de neurônios, gliose e os neurônios sobreviventes podem conter corpos de Lewy. Estes consistem em inclusões citoplasmáticas formadas principalmente por agregados protéicos. Mas a perda de neurônios, embora seletiva, não ocorre apenas na substância negra pars reticulata, abrangendo núcleos aminérgicos do tronco encefálico, núcleo basal de Meynert, núcleos hipotalâmicos e bulbo olfatório (Lang e Lozano, 1998). A causa da perda de neurônios não foi ainda definida, mas acredita-se que fatores genéticos, ambientais e acúmulo de proteínas estejam envolvidos.
O estudo de Braak et al. (2003) sugere uma ordem ascendente nas modificações patológicas da DP, que se desenvolve em células nervosas suscetíveis a essas alterações. Nesse estudo, os autores demonstraram que as lesões inicialmente ocorrem em certas áreas do tronco encefálico e no núcleo olfatório anterior. Na seqüência da evolução da moléstia, neurônios da substância negra são afetados e, posteriormente, áreas corticais passam a ser acometidas. Dessa forma, os autores admitem que a doença ascende, ao longo do tempo, do tronco encefálico às regiões corticais. O envolvimento cortical começa ântero-medialmente no mesocórtex temporal e, deste, para o neocórtex, atingindo os córtices associativos e áreas pré-frontais. Esse padrão de acometimento ascendente justificaria em parte a instalação mais tardia da demência na DP.
Pelo perfil dos déficits cognitivos provocados pela DP, comprometendo domínios de responsabilidade do lobo frontal, pode-se inferir que a disfunção desse lobo é causa de certas características das perdas cognitivas da DP, como déficit de memória operacional e queda de desempenho das funções executivas. Corroborando com essa teoria, estudos recentes de neuroimagem funcional demonstraram redução no metabolismo em áreas frontais durante recrutamento dos neurônios dessa região (Carbon e Marie, 2003). A disfunção do lobo frontal pode decorrer da perda de neurônios dopaminérgicos da substância negra, à medida que projeções da substância negra para o corpo estriado ficam comprometidas, reduzindo, assim, a atividade da alça fronto-estriatal, e também pela diminuição da atuação das projeções dopaminérgicas da área tegmental ventral para os lobos frontais e para o corpo estriado (Javoy-Agid e Agid, 1980; Pillon et al., 2003).
Em interessante estudo, Cools et al. (2002) demonstraram que a administração de levodopa aumenta o fluxo sangüíneo no lobo pré-frontal dorsolateral direito e, assim, essa droga pode trazer melhora na cognição. Esses achados correlacionam-se com os resultados do estudo de Lange et al. (1992), que demonstraram piora no desempenho de funções cognitivas integradas no lobo frontal (memória operacional especial, planejamento no teste da Torre de Londres e paradigma de discriminação visual que inclui testes de mudança de atenção seletiva) após suspensão da terapia com levodopa.