Whale recebeu influência do cinema mudo alemão, particularmente dos filmes de F. W. Murnau e seus movimentos de camera. Os filmes estabeleceram as carreiras americanas de Gloria Stuart, Colin Clive, Elsa Lanchester, Boris Karloff e Claude Rains, atores que ele conhecia da Inglaterra e que graças a isso criara papéis adequados para as respectivas personalidades.
Outros filmes bem sucedidos de Whale foram A Ponte de Waterloo (Waterloo Bridge, 1931), A Casa Sinistra (The Old Dark House, 1932) e Magnólia (Show Boat, 1936), todos produzidos por Carl Laemmle, Jr.. Também realizou O Máscara de Ferro (The Man in the Iron Mask, 1939) para o produtor independente Edward Small.
Pela Universal, Whale dirigiu The Road Back (1937), pensado como uma sequência para Sem Novidade no Front (All Quiet on the Western Front, 1930). Sob os protestos de Whale, The Road Back foi reeditado e cortado após o lançamento, o que resultou em fracasso de público. Whale então foi relegado aos filmes B da Universal.
Green Hell, um filme comum de aventura na selva com Douglas Fairbanks, Jr., Joan Bennett e Vincent Price, foi seu último filme de longa-metragem lançado. Nos anos de 1940 ele fez uma adaptação para uma peça de William Saroyan e depois Hello-out there!, que não conseguiu lançar. Após essa experiência, nunca mais dirigiu para o cinema.
Ele morou com o produtor David Lewis que divulgou a curta nota de suicídio de Whale em 1987. Whale estava com depressão e se suicidou em sua casa na Califórnia, ao se afogar na piscina, em 29 de maio de 1957, com 67 anos de idade.
No filme Gods and Monsters, Whale é mostrado como abertamente homossexual, além de destacar seu trabalho como pintor amador, sua saúde e estado mental debilitados, além da sua condição emocional. Uma estátua em sua homenagem foi erigida em 2002 na cidade natal de Dudley. A obra reproduz um rolo de filme com o rosto de Frankenstein, sua realização mais famosa.
Dr. Henry Frankenstein, um jovem e obstinado cientista, acompanhado do corcunda Fritz, seu leal assistente, vão a um cemitério e desenterram um cadáver para levarem-no ao laboratório num moinho abandonado onde ele guarda os corpos de mortos recentes. No caminho avistam o cadáver de um homem enforcado em uma árvore. O dr. Frankenstein, decidido a provar suas teorias de criar vida a partir dos mortos, constrói um corpo de partes de vários cadáveres que ele recolhe com a ajuda de Fritz. Quando só falta o cérebro para que seja finalizada a criatura, o doutor pede a Fritz que vá a uma faculdade e roube um. No entanto, o assistente acaba trazendo uma redoma com o cérebro do assassino enforcado, sem que o doutor o saiba.