Bolsa 18/25053-3 - Fígado, Tecido adiposo marrom - BV FAPESP
Identificação e caracterização de receptor do ácido 12-hidroxipentaenoico (12-HEPE)
Estudo da atividade anti-lipogênica dè lipídios N'O fígado
Assunto(s): Fígado Tecido adiposo marrom
Como mostrado no plano de pesquisa, metabólitos derivados de ômega-3 são possíveis moduladores da função hepática devido a inibição das vias metabólicas relacionadas com a produção de triacilglicerídeos (de novo lipogênese, DNL) e glicose (hepatic glucose production, HGP) no fígado.Em relação a de novo lipogênese hepática, os dados do plano de pesquisa sugerem que a enzima estearoil-CoA dessaturase 1 (stearoyl-CoA desaturase 1, Scd1) é a principal reguladora dessa via. Essa enzima, uma oxidase de função mista, é responsável pela introdução de uma dupla ligação entre os carbonos 9 e 10 nas cadeias carbônicas de ácidos graxos saturados, como o estearato (18:0) e palmitato (16:0), para a produção de ácidos graxos monoinsaturados (monounsaturated fatty-acids, MUFAs) como o oleato (18:1(D9)) e o palmitoleato (16:1(D9)). O aumento da atividade dessa enzima aumenta os níveis de MUFAs e consequentemente leva ao aumento da síntese triacilglicerídeos (TAG) no fígado, o que está intimamente ligado a esteatose hepática não alcoólica (nonalcoholic steatohepatitis, NASH). Como exemplo, camundongos induzidos a obesidade com dieta rica em gordura (diet induced obesity, DIO) ou deficientes na produção de leptina (ob/ob), possuem níveis aumentados de Scd1 no fígado.Em dados preliminares, foi encontrado que o uso de metabólitos produzidos a partir de ômega-3, como o 12-HEPE (ácido 12-hidroxiecosapentaenoico) encontrado no soro de camundongos expostos ao frio, são capazes de reduzir a expressão/atividade da Scd1 no fígado de camundongos obesos. Isso indica que esses compostos podem perfeitamente mimetizar os efeitos benéficos da exposição ao frio nesse órgão. Foi encontrado também, que um desse metabólitos, o ácido graxo 14-HDHA (ácido 14-hidroxidocosaexanoico), que é biossintetizado a partir da oxidação do ácido docosaexaenoico (DHA, 22:6(D4,7,10,13,16,19)) pela enzima 12-lipoxigenase (12-Lox), é lançado na circulação onde chega até o fígado. O DHA já é conhecido por seus efeitos anti-lipogênicos no fígado e também já é utilizado no tratamento de crianças com esteatose hepatica. Outros ácidos graxos, também produzidos pela 12-Lox, como a Maresina-2 (ácido 13R,14S-diidroxidocosaexaenoico) podem ser outros candidatos ligados a melhora da função hepática com a exposição ao frio.Devido as altas doses necessárias para a atividade terapêutica do DHA, é provável que esse ácido graxo necessite ser metabolizados para que haja esse efeito anti-lipogênico. Nossa hipótese é que o TAM é capaz de produzir o 14-HDHA e a Maresina-2 a partir do DHA. Esses produtos possivelmente são capazes de inibir a de novo lipogêneses e a produção hepática de glicose através da inibição da Scd1 e do aumento da sensibilidade da insulina em hepatócitos. Em experimentos prévios, observamos que a exposição de camundongos ao frio, não só suprimiu a de novo lipogênese hepática, como também elevou os níveis de 14-HDHA e Maresina-2 na circulação sanguínea. Estes achados reforçaram a hipótese de que estes lipídios podem estar atuando no fígado para suprimir a lipogênese hepática.