Farmacologia da histamina - FARMACOLOGIA DA HISTAMINA
Farmacologia da histamina
Farmacologia da Histamina 42
April W. Armstrong e Joseph C. Kvedar
Introdução Caso Fisiologia da Histamina
Síntese, Armazenamento e Liberação da Histamina Ações da Histamina Receptores de Histamina
Manifestações Clínicas da Fisiopatologia da Histamina Histamina e Anafilaxia Classes e Agentes Farmacológicos
Mecanismo de Ação Classificação dos Anti-Histamínicos H1 de Primeira e de Segunda
Efeitos Farmacológicos e Usos Clínicos Farmacocinética Efeitos Adversos
Outros Anti-Histamínicos
A histamina é uma amina biogênica encontrada em numerosos tecidos. Trata-se de um autacóide — isto é, uma molécula secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das células adjacentes. A histamina é um importante mediador dos processos inflamatórios: desempenha também funções significativas na regulação da secreção de ácido gástrico e na neurotransmissão. O conhecimento das diversas ações da histamina levou ao desenvolvimento de vários agentes farmacológicos importantes, que regulam os efeitos da histamina nos estados patológicos. Este capítulo trata das ações farmacológicas dos anti-histamínicos H1; os anti-histamínicos H2 são discutidos no Cap. 45.
Ellen, uma estudante de 16 anos de nível secundário, sofre de rinite alérgica. No início da primavera, ela vem apresentando rinorréia, prurido dos olhos e espirros. Para aliviar esses sintomas, ela vem fazendo uso de um anti-histamínico de venda livre, a difenidramina. Todavia, sente-se incomodada com os efeitos desagradáveis que acompanham a medicação antialérgica. Toda vez que toma esse anti-histamínico, Ellen sente-se sonolenta e com a boca seca. Decide então marcar uma consulta com o médico, que, após realizar testes para alergia, aconselha a tomar loratadina. Com essa nova medicação antialérgica, seus sintomas são aliviados, e ela não apresenta mais sonolência nem outros efeitos adversos.
n 1. Por que Ellen desenvolve rinite sazonal? n 2. Por que a difenidramina alivia os sintomas de Ellen? n 3. Por que a difenidramina provoca sonolência? n 4. Por que a loratadina não causa sonolência?
A histamina é sintetizada a partir do aminoácido L-histidina. A enzima histidina descarboxilase catalisa a descarboxilação da histidina a 2-(4-imidazolil)etilamina, comumente conhecida como histamina (Fig. 42.1). A síntese de histamina ocorre nos mastócitos e basófilos do sistema imune, nas células enterocromafim-símiles (ECL) da mucosa gástrica e em certos neurônios no sistema nervoso central (SNC) que utilizam a histamina como neurotransmissor. As vias oxidativas no fígado degradam rapidamente a histamina circulante a metabólitos inertes. Um importante metabólito da histamina, o ácido imidazolacético, pode ser medido na urina, e o nível desse metabólito é utilizado para estabelecer a quantidade de histamina liberada sistemicamente.
A síntese e o armazenamento da histamina podem ser divididos em dois "reservatórios": um reservatório de renovação lenta e um reservatório de renovação rápida. O reservatório de renovação lenta localiza-se nos mastócitos e basófilos. Nessas células inflamatórias, a histamina é armazenada em grandes grânulos, e a sua liberação envolve a desgranulação completa das células. Esse processo é denominado reservatório de renovação lenta, visto que são necessárias várias semanas para a reposição das reservas de histamina após a ocorrência de desgranulação. O reservatório de renovação rápida localiza-se nas células ECL gástricas e nos neurônios histaminérgicos do
SNC. Essas células sintetizam e liberam histamina quando esta se torna necessária para a secreção de ácido gástrico e a neurotransmissão, respectivamente. Ao contrário dos mastócitos e dos basófilos, as células ECL e os neurônios histaminérgicos não armazenam histamina. Na verdade, a síntese e a liberação de histamina nessas células dependem de estímulos fisiológicos. Por exemplo, no intestino, a histidina descarboxilase é ativada após a ingestão de alimento.
A histamina possui um amplo espectro de ações, que envolvem numerosos órgãos e sistemas orgânicos. Para compreender as funções da histamina, é conveniente considerar seus efeitos fisiológicos em cada tecido (Quadro 42.1). Esses efeitos incluem ações sobre o músculo liso, o endotélio vascular, as terminações nervosas aferentes, o coração, o trato gastrintestinal e o SNC.
As ações celulares da histamina sobre o músculo liso provocam contração de algumas fibras musculares e relaxamento de outras. A histamina causa contração do músculo liso brônquico nos seres humanos (embora esse efeito possa variar em outras espécies). A sensibilidade do músculo liso brônquico à histamina também varia entre indivíduos; pacientes com asma podem ser até 1.0 vezes mais sensíveis à broncoconstrição mediada pela histamina do que indivíduos não-asmáticos. Outras ações da histamina sobre o músculo liso envolvem a dilatação ou a constrição de determinados vasos sangüíneos. A histamina dilata todas as arteríolas terminais e vênulas pós-capilares. Todavia, as veias sofrem constrição com exposição à histamina. O efeito dilatador sobre o leito de vênulas pós-capilares constitui o efeito mais proeminente da histamina sobre a vasculatura. Na presença de infecção ou de lesão, a dilatação das vênulas induzida pela histamina faz com que a microvasculatura local seja ingurgitada com sangue, aumentando o acesso das células imunes que iniciam os processos de reparo na área lesada. Esse ingurgitamento explica o rubor observado nos tecidos inflamados. Embora outros músculos lisos — como os do intestino, da bexiga, da íris e do útero — sofram contração com a exposição à histamina, não se acredita que esses efeitos desempenhem um papel fisiológico ou clínico significativo.
A histamina também provoca contração das células endoteliais vasculares. A contração das células endoteliais vasculares induzidas pela histamina provoca a separação dessas células, permitindo o escape de proteínas plasmáticas e líquido das vênulas pós-capilares, com conseqüente formação de edema. Por conseguinte, a histamina é um mediador-chave das respostas locais nas áreas de lesão.
QUADRO 42.1 Principais Ações Fisiológicas da Histamina
PulmõesBroncoconstriçãoSintomas semelhantes aos da asma H1
Músculo liso vascularDilatação das vênulas pós-capilares
Dilatação das arteríolas terminais Venoconstrição
Eritema H1
Endotélio vascularContração e separação das células endoteliaisEdema, reação de pápulaH1 Nervos periféricosSensibilização das terminações nervosas aferentesPrurido, dorH1
CoraçãoPequeno aumento da freqüência e contratilidade cardíacas Insignificantes H2
EstômagoAumento da secreção de ácido gástricoDoença ulcerosa péptica, piroseH2
SNCNeurotransmissorRitmos circadianos, estado de vigília H3
SNC, sistema nervoso central.
NH2N HN
NH2N N
Metil histaminaImAA
ImAA ribosídio
Descarboxilação (L-histidina descarboxilase)
Metilação do anel (Imidazol N- metiltransferase)
Desaminação oxidativa
(principalmente Diamina oxidase)
Oxidação(Monoamina oxidase)Conjugação com ribose
Metil ImAA
Fig. 42.1 Síntese e degradação da histamina. A histamina é sintetizada a partir da histidina, numa reação de descarboxilação catalisada pela L-histidina descarboxilase. O fígado metaboliza a histamina a subprodutos inertes. A histamina pode ser metilada no anel imidazol ou desaminada de modo oxidativo. A seguir, esses produtos de degradação podem sofrer oxidação adicional ou conjugação com ribose. A diamina oxidase é também conhecida como histaminase. ImAA, ácido imidazolacético.
As terminações nervosas sensitivas periféricas também respondem à histamina. As sensações de prurido e de dor resultam de uma ação despolarizante direta da histamina sobre as terminações nervosas aferentes. Esse efeito é responsável pela dor e prurido que ocorrem após uma picada de inseto, por exemplo.
As ações combinadas da histamina sobre o músculo liso vascular, as células endoteliais vasculares e as terminações nervosas são responsáveis pela resposta de pápula e eritema observada após a liberação de histamina na pele. A contração das células endoteliais provoca a resposta de pápula edematosa, enquanto o eritema doloroso resulta da vasodilatação e estimulação dos nervos sensitivos.
Os efeitos cardíacos da histamina consistem em pequenos aumentos na força e freqüência das contrações cardíacas. A histamina aumenta o influxo de Ca2+ nos miócitos cardíacos, resultando em aumento do inotropismo. O aumento da freqüência cardíaca é produzido por um aumento na taxa de despolarização de fase 4 nas células do nó sinoatrial.
O principal papel da histamina na mucosa gástrica consiste em potencializar a secreção ácida induzida pela gastrina. A histamina é uma das três moléculas que regulam a secreção de ácido no estômago, sendo as outras duas a gastrina e a acetilcolina. A ativação dos receptores de histamina no estômago leva a um aumento do Ca2+ intracelular nas células parietais e resulta em secreção aumentada de ácido clorídrico pela mucosa gástrica.
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