Humphrey esteve no Senado de 1949 a 1965 e de 1971 a janeiro de 1978. Ele foi vice-presidente de 1965 a 1969. Durante esses anos Humphrey teve uma série de oportunidades para falar sobre suas propostas. Suas reeleições foram acompanhadas de suas preocupações com estes vários grupos. A questão era se estes grupos seguiriam uma via de mão dupla, mantendo seu apoio a Humphrey e seu sucesso político.
Humphrey foi desafiado por, e por sua vez desafiado por, três grandes grupos de inimigos em algum momento de sua vida política. Durante a Segunda Guerra Mundial, e especialmente em 1943 e 1944, Humphrey teve problemas com os comunistas e os de extrema-esquerda. Ele foi o principal responsável pelo estabelecimento de uma organização liberal não comunista, os americanos por uma Sociedade Democrática. Durante o mesmo período, Humphrey expressou preocupação com os dois partidos progressistas no Estado de Minnesota, os democratas e os fazendeiros-laboritas. Ele havia reconhecido que a ala esquerda do Partido Agricultor-Laborista era controlada pela esquerda, e ele e outros queriam unificar esses dois partidos sem qualquer apoio dos radicais. Humphrey e outros tinham ido a uma convenção do partido estadual em 1944, mas foram forçados a se retirar e estabelecer uma “convenção de alcatra” em outro lugar. Esta foi apenas uma ocasião em que Humphrey foi chamado de fascista e de negociante de guerra.
Embora Humphrey acreditasse que era um anticomunista, os conservadores dentro dos partidos democratas e republicanos não aceitariam sua reivindicação. Isto foi especialmente verdadeiro dentro daquele período conhecido como McCarthyism (1950-1954), quando Humphrey e os democratas liberais foram acusados de serem “brandos com o comunismo”. Foi nessa época que os liberais sob a liderança do senador Humphrey propuseram que o Congresso adotasse o projeto de lei anticomunista mais duro, o Projeto de Lei de Controle Comunista. O que os liberais tinham feito era acusar os conservadores de serem “brandos com o comunismo” e forçaram o Congresso a adotar esta legislação. Tantas questões constitucionais estavam presentes nesta lei, que ela nunca foi aplicada.
Os conservadores e Humphrey desafiaram um ao outro em outras ocasiões. Por exemplo, como um caloiro senador Humphrey havia falado de um conservador, o senador Harry Flood Byrd da Virgínia, que não estava presente no Senado. Humphrey não estava preocupado com as regras do Senado nem com o fato de não ter tido o apoio do