Aos dez anos Francisco perdeu a mãe, e foi confiado a um tio materno, D. João de Aragão, arcebispo de Saragoça. Entrou então para a corte de Carlos V. Nela viveu como verdadeiro cristão. Esse rei deu-lhe a mão de Da. Eleonora de Castro, virtuosa portuguesa dama da rainha Isabel. Tiveram 9 filhos.
Em 1538, falecia a Imperatriz, considerada a mais bela princesa da Europa. O choque para o então Marquês de Lombay foi tremendo. Ele confiou então a São João de Ávila o desejo de reformar a vida. Entretanto, Carlos V nomeou-o Vice-rei da Catalunha, cargo de grande confiança e responsabilidade, anteriormente concedido somente a pessoas mais idosas e já experimentadas em funções semelhantes. O Imperador reconhecia assim, naquele vassalo fiel de 30 anos incompletos, a maturidade e prudência necessárias para tal cargo. Nos três anos de seu vice-reinado, Dom Francisco acabou com o banditismo que infestava a região, robusteceu a fronteira com a França, implementou a marinha e, em tudo, mostrou-se hábil político e grande administrador.
Estando em Barcelona, Francisco se encontrou com São Pedro de Alcântara e São Pedro Fabro, um dos primeiros companheiros de Santo Inácio de Loyola na recém fundada Companhia de Jesus. Este último encontro foi determinante para a sua vida futura. Fez com Fabro os Exercícios Espirituais, e decidiu que, se ficasse viúvo, entraria para a Companhia de Jesus.
Em 1543, com a morte do pai, tornou-se duque de Gandia. Nos sete anos seguintes, ele dedicou-se inteiramente ao seu novo Estado e à vida de família. Fundou um Colégio da Companhia de Jesus, depois elevado a Universidade, para dar formação verdadeiramente católica não só aos filhos de seus vassalos, mas principalmente aos dos mouriscos residentes no ducado, que mal aprendiam a verdadeira Religião.
Mas o pensamento da Companhia não o deixava devido à amizade que mantinha com Pedro Fabro, Pe. Araoz e um dos jovens jesuítas que foram para o Colégio de Gandia, o futuro São Luís Beltrão, Apóstolo da Colômbia.
Seu desejo de pertencer a ela levou-o a enviar a Inácio de Loyola uma carta pedindo-lhe humildemente que o aceitasse entre seus filhos, e expondo-lhe os obstáculos que se antepunham a tal desejo: a saber, sua condição de pai e Duque. Enquanto isso, fez voto de castidade e obediência ao superior dos jesuítas de Gandia.
Três anos depois, falecia-lhe a esposa Eleonora. Francisco renunciou então aos seus títulos de nobreza em favor de seu primogênito Carlos, e pediu admissão na Companhia de Jesus. Em 1554 o fundador o nomeou comissário geral da Companhia na Espanha, e dois anos depois confiou-lhe o cuidado das missões da Sociedade.
Em 1565, ao falecer Santo Inácio, o novo Geral, Pe. Laynes, devendo ausentar-se de Roma para participar do Concílio de Trento com o Pe. Salmeron na qualidade de teólogos do Papa, chamou à Cidade Eterna o Pe. Francisco, nomeando-o Vigário Geral da Companhia. Isso lhe preparava o sucessor, pois, realmente, quando faleceu o Pe. Laynes, Francisco de Borja foi eleito por unanimidade terceiro Geral da Companhia.
Durante os sete anos que ficou no supremo governo da Companhia, propagou as missões entre os infiéis, aumentou as províncias e, aos 1000 jesuítas, vieram juntar-se outros 2.500. Em 1571 recebeu de São Pio V o encargo de acompanhar o Cardeal Alexandrino na viagem às cortes de Espanha e Portugal. A viagem foi fatal para sua saúde. Voltando a Roma, morreu poucos dias depois, vítima da obediência, no dia 30 de setembro de 1572.
Organizador infatigável, a ele se deve a fundação do primeiro Colégio jesuíta na Europa, na sua Gandia natal, e de outros vinte na Espanha. Encontrou tempo para redigir vários tratados espirituais. Suas grandes devoções eram à Sagrada Eucaristia à eucaristia e à Virgem.