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AVC isquêmico: evidências para o tratamento
Segundo dados de 2020, do total de casos de acidentes vasculares cerebrais (AVCs), a grande maioria (87%) corresponde a acidentes vasculares isquêmicos. Dez por cento correspondem a casos hemorrágicos. E uma fatia de apenas 3% corresponde a casos de sangramento subaracnoide.
A despeito de medidas educacionais e preventivas, nota-se que a incidência de AVC é maior conforme a progressão da idade. Tornando-se mais frequente a partir de 60 anos.
Nos EUA, são registrados em média, 795.000 casos por ano. Desses, 610.000 são casos novos e 185.000 são casos recorrentes.
Em 1990 o risco geral de uma pessoa desenvolver algum evento neuro-vascular ao longo da vida era de 22.8%. Já em 2016 esse risco era de quase de 25%. E isso se deve, sobretudo, ao envelhecimento populacional.
Em um estudo publicado na revista stroke em 2006, foi estimado que cada episódio de AVC leva a uma perda de cerca 1.2 bilhões de neurônios. A cada minutos, ocorrendo uma perda de aproximadamente duas milhões de células nervosas. Essa mesma perda de massa encefálica, corresponde a um envelhecimento relativo de 36 anos de idade cronológica.
Importante notar que o AVC é um evento dinâmico. Existe um core isquêmico e uma área de penumbra que corresponde a uma região de cérebro recuperável. A medida que o tempo passa, há a progressão da área de necrose e redução da região recuperável. A nossa atuação enquanto médicos intensivistas se concentra na tentativa de proteger essa região antes que os danos se tornem irreversíveis.
De acordo com as diretrizes da American Heart Association, o tempo transcorrido da entrada de um paciente no hospital até a realização na primeira neuroimagem não deve ultrapassar 25 minutos. Além disso, a definição e o início do tratamento não deve se estender além de 60 minutos.
Nas recomendações de 2018, há uma menção com nível de evidência IIB, para que o estabelecimento do tratamento ocorra em até 45 minutos, e não mais em 60 minutos.
O objetivo de realizarmos um tratamento tão ágil é tentar melhorar, não necessariamente a sobrevida do paciente, mas sim sua funcionalidade e sua qualidade de vida. Uma das escalas mais utilizadas nos estudos para avaliar o grau de funcionalidade é a escala de Rankin. Ela varia de 0 até 6, de modo que 0 corresponde ao paciente assintomático. Quanto maior a pontuação, menos funcional é o paciente. O valor de 5 corresponde a incapacidade grave e à total dependência para auto-cuidado. O valor de 6 corresponde ao paciente em óbito.
O clássico estudo do "Stroke Study Group", de dezembro de 1995, publicado pelo New England Jpurnal of Medicine, testou a terapia trombolítica venosa com alteplase para o tratamento do AVC isquêmico.
O tempo de janela era de apenas 3 horas. Foi observado o desfecho de melhora da funcionalidade dos pacientes após 3 meses, favorecendo o grupo da trombólise. Ou seja, os pacientes tratados com rTPA tinham pelos 30% mais probabilidade de apresentarem incapacidade mínima ou nenhuma incapacidade nesses 3 meses.
No entanto, a despeito desse benefício, o estudo também apontou para o risco de sangramento cerebral. A hemorragia intracraniana acometeu 6.4% do grupo trombolisado e apenas 0.6% do grupo placebo, com significância estatística.
Importante frisar ainda que não houve diferença de mortalidade em 3 meses entre ambos os grupos
Com um intervalo de 13 anos, foi publicado um segundo estudo, cujo objetivo era avaliar a extensão da trombólise para uma janela de 4.5 horas.
O "ECASS" foi um ensaio maior e mais robusto, com alocação de cerca de 800 pacientes, sendo que 400 foram randomizados para o grupo intervenção. Eles receberam a mesma dose de rTPA e os desfechos de funcionalidade em 90 dias foram comparados com os do grupo placebo.
O resultado foi que 52.4% dos pacientes trombolisados tinham uma escala de Rankin 0 ou 1 contra 45.2% do grupo placebo.
Também houve uma diferença na incidência de sangramento intracraniano sintomático, sendo mais frequente no grupo intervenção, mas isso não se repercutiu em maior mortalidade entre os grupos.
Esses dois estudos guiam até hoje os critérios para trombólise: diagnóstico de AVC isquêmico com déficit mensurável, paciente visto bem pela última vez há menos de 4.5 horas e idade maior que 18 anos.
Muito embora tenhamos essas 4 horas e meia para trombolisar o paciente, o quanto antes estabelecermos o tratamento, melhores são os nossos resultados.
O número necessário para o tratamento de uma trombólise feita em até 90 minutos é entre 4 e 5 pacientes. Já para a trombólise entre 90 minutos e 3 horas o NNT é de 9. E para a trombólise realizada entre 3 e 4 horas, temos o NNT de 14 pacientes.
Além de guiarem os critérios de inclusão, tais estudos também servem de base para a definição de das contraindicações à trombólise.
Não obstante, a despeito dos efeitos benéficos, a trombólise venosa abriga o risco de transformação hemorrágica do AVC isquêmico. A hemorragia deve ser suspeitada quando houver piora neurológica, rebaixamento de nível de consciência, cefaleia, náusea e vômitos e aumento importante da pressão arterial.
Existem diversos protocolos para a reversão do sangramento intra-craniano secundário ao uso de alteplase. Mas todos eles passam por quatro pontos: a suspensão da infusão de rTPA, realização de tomografia de crânio, transfusão de hemocomponentes (crioprecipitado, plaquetas, plasma fresco congelado) e acionamento das equipes de neurologia clínica e cirúrgica. Alguns protocolos institucionais também preconizam a administração de ácido tranexâmico, um agente anti-fibrinolítico.
Em 2018 foi publicado um estudo sobre trombólise em pacientes com tempo incerto de sintomas. Os pacientes que já acordavam com os déficits focais, foram submetidos a um estudo de difusão por ressonância magnética a fim de se determinar a probabilidade de se tratar de um evento ocorrido nas últimas 4.5 horas. Ou seja, a ressonância magnética serviria para predizer o tempo do ictus.
Essencialmente as imagens de ressonância eram avaliadas nas sequencias de difusão e de FLAIR. A presença de um sinal hiperintenso na difusão e a ausência da imagem correspondente no FLAIR aponta para um evento recente (Imagem abaixo, à esquerda). Esses pacientes eram elegíveis para o estudo.
O contrário, ou seja a correspondência de sinais hiperintensos na difusão e no FLAIR, (Imagem abaixo, à direita), já aponta para a presença de um evento consolidado e sem um real benefício de reperfusão por terapia trombolítica.
Os pacientes com mismatch foram randomizados para receberem a terapia trombolítica venosa ou placebo. O desfecho observado também foi a funcionalidade em 90 dias, de modo que 53% dos pacientes do grupo intervenção eram classificados como tendo incapacidade leve ou ausente em 90 dias, contra 42% do grupo controle. Tudo isso com significância estatística. Mais uma vez, não houve diferença de mortalidade entre os grupos.
Mais recentemente, em 2019, foi publicado um estudo sobre a trombólise para pacientes com uma janela de até 9 horas do início dos sintomas. Para serem elegíveis, os pacientes deveriam ser submetidos ou a tomografia de crânio com perfusão ou a ressonância magnética com perfusão e difusão. As imagens eram analisadas por um software chamado RAPID e eram ponderadas quanto à extensão do tecido cerebral ainda viável e que poderia ser salvo com a trombólise.
E notamos que a porcentagem de pacientes com escala de Rankin 0 ou 1 no grupo que usou alteplase foi maior que no grupo placebo: cerca de 35% contra 29%.
A despeito de tanto benefício, devemos nos lembrar a trombólise venosa é pouco eficiente em garantir a reperfusão cerebral caso o trombo esteja impactado em ramos proximais da artéria cerebral média.
Caso o trombo se localize em carótida interna (ACI), o sucesso da trombólise é de apenas 4 a 8%. Para a impactação em território M1 a artéria cerebral média (ACM M1) essa taxa é de 24 a 32 por cento. E nos casos de acometimento de território M2 (ACM M2), o sucesso é de apenas 31 a 44%.
Para esses casos, devemos lançar mão da trombectomia. Os anos de 2014 e de 2015 foram marcantes para para a neurologia intervencionista. Foram publicados 5 estudos sobre a estratégia de trombectomia mecânica após a trombólise e todos eles com desfecho favorável.
Em 2014 tivemos o Mr. Clean e em 2015 tivemos o Swift Prime, o Extend-IA, o Escape e o Revascat.
O Mr. Clean foi publicado na virada de 2014 para 2015. Foram randomizados 500 pacientes para receberem ou trombólise venosa ou que foi chamado de terapia intra-arterial.
A terapia intra-arterial poderia ser ou a trombectomia ou a infusão intra-arterial de alteplase. Desse modo, a intervenção foi mista. O paciente poderia receber ou trombólise intra-arterial , ou a trombectomia e os desfechos deveriam ser comparados com o grupo de trombólise venosa. E houve um desfecho de melhora de funcionalidade em 90 dias no grupo intervenção. Trinta e dois por cento dos pacientes tiveram escala de Rankin de 0 a 2. Já no grupo controle, esses pacientes Perfizeram 19.1%, com significância estatística, mas sem diferença de mortalidade.
Ao analisarmos os estudos de 2015, notamos um design mais homogêneo em relação à terapia intervencionista. Ou seja, os pacientes com AVC isquêmico e com impactação do trombo em territórios proximais (ACI, ACM M1, ACM M2) eram submetidos a trombectomia mecânica associada a tromólise venosa e seus desfechos eram comparados com aqueles submetidos a trombólise venosa exclusiva, sobretudo em relação à funcionalidade (escala de Rankin entre 0 e 2).
A principal diferença entre eles reside nos critérios de inclusão: tempo do ictus para o início do tratamento e escala ASPECTS.
Sistematicamente esses estudos apontaram para uma melhora da funcionalidade sempre com significância estatística), consolidando de forma indubitável o benefício da trombectomia mecânica associada à trombólise venosa.
Apenas para ilustração, a escala ASPECTS divide os territórios cerebrais supridos pela artéria cerebral média em dez regiões. Três acima dos núcleos da base (que são as regiões corticais M4, M5 e M6). E sete no nível dos núcleos da base (que são a cabeça do núcleo caudado, a ínsula, a cápsula interna e o núcleo lentiforme, além de mais três regiões corticais M1, M2 e M3). A escala varia de 0 a 10 e quanto maior a pontuação, maior é o número de territórios acometidos.
Em 2018 foi publicado o Dawn trial, que teve o objetivo de testar a trombectomia realizada entre 6 e 24 horas do ictus. Os pacientes elegíveis para o estudo deveriam ter uma área isquêmica pequena e um exame físico desproporcialmente alterado. Ou seja, uma área isquêmica que não ultrapassasse 51 mL, definida por tomografia ou por ressonância de difusão. E um NIH maior que 10 ou 20. Interessante notar que os pacientes foram alocados em três grupos de intervenção, de acordo com três critérios: volume da isquemia, NIHSS e idade.
Core=0 a 21mL + NIHSS ≥ 10 + idade ≥ 80 anos
Core=0 a 31mL + NIHSS ≥ 10 + idade < 80 anos
Core=31 a 51mL + NIHSS ≥ 20 + idade <80 anos
Na análise geral dos resultados, notamos uma proporção significativamente maior de pacientes com melhores desfechos de funcionalidade no grupo trombectomia: 49% dos pacientes do grupo intervenção apresentavam escala de Rankin 0 a 2. No grupo controle, esse número foi de apenas 13%.
A figura abaixo representa em qual ponto da evolução do paciente a partir do ictus (T0), cada estudo interveio. Na porção inferior, temos os principais estudos sobre trombólise e na porção superior, aqueles sobre trombectomia.
Por fim, precisamos frisar que cada instituição apresenta seu protocolo para AVC isquêmico e o mesmo deve ser consultado para guiar a condução do paciente. Nosso objetivo, mais uma vez, não visa estabelecer condutas, mas sim elucidar as evidências que guiam tanto a trombólise quanto a trombectomia. Isso nos permitirá compartilhar decisões ao invés de sermos meros executores de condutas pré-definidas.
Beyond Mismatch Evolving Paradigms in Imaging the Ischemic Penumbra With Multimodal Magnetic Resonance Imaging Chelsea S. Kidwell, MD; Jeffry R. Alger, PhD; Jeffrey L. Saver, MD
TISSUE PLASMINOGEN ACTIVATOR FOR ACUTE ISCHEMIC STROKE THE NATIONAL INSTITUTE OF NEUROLOGICAL DISORDERS AND STROKE rt-PA STROKE STUDY GROUP, DECEMBER 14, 1995, NEJM, volume 333, number 24
MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset The new england journal of medicine, G. Thomalla, for the WAKE-UP Investigators, NEJM, 379, 7
Thrombolysis Guided by Perfusion Imaging up to 9 Hours after Onset of Stroke H. Ma, B.C.V. Campbell, The new england journal of medicine, 380, 19
Stent-Retriever Thrombectomy after Intravenous t-PA vs. t-PA Alone in Stroke Jeffrey L. Saver, M.D., The new england journal of medicine, 372, 24
Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials Kennedy R Lees, The Lancet, 375
A Randomized Trial of Intraarterial Treatment for Acute Ischemic Stroke O.A. Berkhemer, The new england journal of medicine, vol. 372 no. 1
Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke, Werner Hacke, M.D., The new england journal of medicine vol. 359 no. 13
Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct, R.G. Nogueira, The new england journal of medicine, vol. 378 no. 1