O que mais marcou a história de Nero foi o caso do incêndio que destruiu parte da cidade de Roma, no ano de 64. Ele teria sido o responsável. Porém, de acordo com alguns historiadores, não é certa a responsabilidade de Nero pelo incidente. O imperador estava em Anzio no momento do incidente e retornou à Roma ao saber do incêndio. Os que apontam Nero como culpado baseiam-se nos relatos de Tácito. Este afirma que havia rumores de que Nero ficou cantando e tocando lira enquanto a cidade queimava.
O fato é que Nero culpou e ordenou perseguição aos cristãos, acusados por ele de serem os responsáveis pelo incêndio. Muitos foram capturados e jogados para serem devorados pelas feras.