6.8. Introdução de grupamentos alquilantes
Quando adequadamente situados, estes grupos podem conferir ação prolongada aos fármacos devido à formação de ligação covalente no local de ação (DNA ou enzimas). Eles são utilizados especialmente em agentes antineoplásicos.
Estes grupos estão indicados na tabela abaixo.
Formam um íon carbônio, que pode sofrer ataque nucleofílico por parte de tióis, aminas, fosfatos e ácidos carboxílicos.
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6.9. Modificações para inibir ou promover estados eletrônicos diversos
Determinados grupos químicos produzem 2 efeitos eletrônicos importantes: indutivos e conjugativos. Tais efeitos podem alterar muito, as propriedades físicas, químicas e biológicas.
6.9.1. Efeitos indutivos (ou eletrostáticos)
Resultam de migrações eletrônicas ao longo de ligações simples, em virtude da atração exercida por determinados grupos, em razão de sua eletronegatividade. Assim, os grupos que atraem elétrons mais fortemente que o hidrogênio exercem efeitos indutivos negativos (–I), ao passo que aqueles que os atraem menos intensamente que o hidrogênio manifestam efeitos indutivos positivos (+Ì). Os grupos que exercem efeito –I são os aceptores de elétrons:
• NH3, -NH2R, -NHR2, -NR3, -NO2, -CN; • -COOH, -COOR, -CHO, -COR;
• -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR;
• -CH=CH2, -CR=CR2, -C≡CH.
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Os grupos que exercem efeito +I são doadores de elétrons: • -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3 e -COO-.
De acordo com a intensidade dos efeitos indutivos, é possível dispor certos grupos ou átomos em ordem decrescente de efeito –I ou em ordem crescente do efeito +I:
• F>Cl>Br>I>OCH3>C6H5 efeito –I. • Me<Et<CHMe2<n-Pr<Cme3 efeito +I.
Os efeitos conjugativos (ou de ressonância) devem-se à deslocalização e alta mobilidade dos elétrons nos compostos que com ligações duplas conjugadas.
Os grupos que aumentam a densidade eletrônica nos sistemas conjugados apresentam caráter +R e os que diminuem tal densidade, caráter –R. Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito –R e –I:
• -NO2, -CN; • -CHO, -COR, -COOH, -COOR, CONH2;
• -SO2R, -CF3.
Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e +I: • -O, -S, -CH3, -CR3.
Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e -I: • -F, -Cl, -Br, -I;
• -NH2,-NHR, -NR2, -NHCOR.
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Os halogênios exercem 3 tipos principais de efeitos: estéricos, eletrônicos e obstrutivos. Os quais quando inseridos em diversos fármacos geram compostos estruturalmente análogos com atividade biológica modificada.
Exemplo do efeito obstrutivo é a halogenação na posição para dos anéis aromáticos de alguns fármacos como o fenobarbital, a fim de impedir a hidroxilação,nessa posição, seguida de conjugação com o ácido glicurônico.
CH3 fenobarbital p-clorofenobarbital p-hidroxifenobarbital
7. Exploração de Efeitos Colaterais.
Uma prática muito comum de descobrir novos fármacos consiste em explorar os efeitos colaterais de fármacos conhecidos através de modificação molecular adequada.
Vários exemplos indicam que este método é recompensador. A modificação molecular da atropina e de seu óxido, escopolamina, para explorar seus efeitos colaterais, conduziu a diversos novos fármacos: midriáticos,
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Prof. Antonio Távora antiespasmódicos, antidiarréicos, antiulcerosos, anti-parkinsonianos e fármacos que atuam no SNC.
A observação de que o anti-histamínico prometazina produz efeitos sedativos sugeriu a modificação molecular deste fármaco visando a realçar tal propriedade. Isto originou a clorpromazina e a outros agentes antipsicóticos fenotiazínicos.
O caso clássico, é o das sulfas, onde modificando a estrutura das sulfas que manifestaram outra atividade além da antibacteriana da primeira sulfa, nasceram muitos novos fármacos: antibacterianos (sulfas), hansenostáticos (sulfonas), diuréticos (tiazidas), antidiabéticos (sulfoniluréias), antimaláricos (proguanila), anti-tireoideanos (tiamazol) e agentes para o tratamento da gota (probenecida).