Auxílio à pesquisa 18/11011-7 - Química médica, Calicreína - BV FAPESP
Síntese de análogos do inibidor de tripsina de Sechium edule
Clonagem, expressão e estudo de especificidade das calicreínas teciduais humanas h...
Planejamento de inibidores das calicreínas 5, 6 e 7 usando métodos computacionais e o ensaio de fragmentos moleculares
Processo: 18/11011-7
Pesquisador responsável: Renato Ferreira de Freitas
Beneficiário: Renato Ferreira de Freitas
Pesq. associados: Luciano Puzer ; Rodrigo Luiz Oliveira Rodrigues Cunha
Bolsa(s) vinculada(s): 19/08603-2 - Planejamento de inibidores das calicreínas 5, 6 e 7 usando métodos computacionais e o ensaio de fragmentos moleculares, BP.JP
Assunto(s): Química médica Calicreína Ligantes Inibidores Modelagem computacional
As enzimas KLK5, KLK6 e KLK7 (abreviada para KLK5-KLK7 daqui em diante) sãoserino-proteases e pertencem a família das calicreínas. Estas enzimas estão envolvidas em mecanismos fisiológicos importantes tal como a descamação da pele e desenvolvimento neural. Além do seu importante papel no funcionamento normal das células, evidências mostram que a desregulação da expressão das enzimas KLK5-KLK7 ou o aumento excessivo da sua atividade proteolítica estão associadas à várias doenças como câncer, síndrome de Netherton e esclerose múltipla. Em virtude disso, a inibição dessas enzimas pode representar novos alvos para o tratamento dessas doenças. Contudo, a ausência de inibidores potentes, seletivos e ativos em modelos celulares e animais dificulta a validação dessas enzimas como alvos terapêuticos. Nesse sentido, esse projeto propõe a utilização conjunta de métodos computacionais e experimentais para a identificação e otimização de inibidores das calicreínas KLK5-KLK7 que possam ser empregados para investigar a relevância dessas enzimas em diferentes doenças. A disponibilidade das estruturas de Raios-X das enzimas KLK5-KLK7 em complexo com pequenas moléculas bem como a estrutura química de alguns inibidores irá permitir o uso dos métodos de ensaio virtual baseado na estrutura do receptor e dos ligantes, visando a seleção de um número reduzido de compostos que apresentem alta probabilidade de serem ativos nos ensaios experimentais. Em conjunto com os métodos computacionais, esse projeto irá aplicar também o ensaio de fragmentos moleculares (compostos com massa molecular entre 150 e 250Da) para identificar novos inibidores das enzimas KLK5-KLK7. Essa é uma estratégia validada para a identificação de ligantes e permite explorar o espaço químico de maneira mais eficiente do que o ensaio de coleções de compostos com propriedades fármaco-similares. (AU)