RENAGEL - Bula RENAGEL
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Renagel - Bula do remédio
Renagel com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de Renagel têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com Renagel devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.
Apresentação de Renagel
Comprimidos Revestidos, 800 mg, frasco plástico opaco com 180 comprimidos revestidos.
cloridrato de sevelâmer .......................................800 mg em base anidra.
Renagel é indicado para o controle do fósforo sérico em pacientes com Doença Renal Crônica (DRC) sob diálise. Em pacientes sob diálise, Renagel diminui a incidência de episódios de hipercalcemia em relação aos pacientes em tratamento com cálcio.
Contra-indicações de Renagel
Renagel é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de sevelâmer ou a qualquer um dos componentes da fórmula.
Renagel deve ser administrado por via oral, com as refeições.
Estudos clínicos de Renagel não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem diferentemente de indivíduos mais jovens.
A segurança e eficácia de Renagel não foram estabelecidas em pacientes com menos de 18 anos de idade
Uso em pacientes com distúrbios gastrointestinais:
A segurança e eficácia de Renagel não foram estabelecidas em pacientes com disfagia, distúrbios na deglutição, distúrbios graves de motilidade gastrointestinal (GI) incluindo constipação grave, ou cirurgia grande no trato GI. Por isso, deve-se ter cuidado quando Renagel for utilizado em pacientes com estes distúrbios gastrointestinais.
Casos incomuns de dificuldade de engolir comprimidos de Renagel foram relatados. Muitos destes casos envolveram pacientes com comorbidades que contribuíam para afetar a habilidade de deglutir, incluindo distúrbios de deglutição ou anormalidades oroesofágicas. Deve-se ter cuidado quando Renagel for utilizado em pacientes com estes distúrbios.
Uso em pacientes com distúrbios renais:
Os pacientes com insuficiência renal podem desenvolver hipocalcemia ou hipercalcemia. Renagel não contém cálcio. Os níveis de cálcio sérico devem ser monitorados como é feito na rotina de acompanhamento de um paciente sob diálise. Cálcio elementar deve ser administrado como um suplemento no caso de hipocalcemia.
Pacientes com doença renal crônica são predispostos a acidose metabólica. Renagel não contém suplementação alcalina: os níveis de bicarbonato e cloreto séricos devem ser monitorados.
Efeitos sobre a habilidade de conduzir veículos e operar máquinas:
Em um ensaio citogenético in vitro em mamíferos com ativação metabólica, o cloridrato de sevelâmer causou um aumento estatisticamente significativo no número de aberrações cromossômicas estruturais. O cloridrato de sevelâmer não foi mutagênico no teste de mutação bacteriana de Ames.
Diminuição da fertilidade:
Em estudos pré-clínicos em ratos e cães, Renagel, numa dose de 10 vezes a dose clínica máxima de 13 g/dia, reduziu a absorção das vitaminas lipossolúveis D, E, K, e ácido fólico.
Em estudos de reprodução, não houve evidência de que o cloridrato de sevelâmer tenha causado embrioletalidade, fetotoxicidade ou teratogenicidade nas doses testadas (até 1 g/kg/dia em coelhos e até 4,5 g/kg/dia em ratos). Foi observada ossificação esquelética reduzida ou irregular em fetos de ratos tratados com cloridrato de sevelâmer, com doses8-20 vezes a dose clínica máxima de 200 mg/kg/dia (baseado na área da superfície corporal relativa). Os efeitos podem ser secundários à depleção de vitamina D e/ou vitamina K nestas doses elevadas.
Uso na gravidez de Renagel
A segurança de Renagel não foi estabelecida em mulheres grávidas ou lactantes. Em estudos com animais, não houve qualquer evidência de que o cloridrato de sevelâmer tenha causado toxicidade embriofetal. Renagel somente deve ser administrado a mulheres grávidas ou lactantes se for estritamente necessário e após ter sido realizada uma análise cuidadosa do risco/benefício, tanto para mãe como para o feto ou lactente. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres lactantes. Também não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas
Interações medicamentosas de Renagel
Nos estudos de interação em voluntários sadios, Renagel não teve qualquer efeito sobre a biodisponibilidade de uma dose única de digoxina, varfarina, enalapril, metoprolol ou ferro. Contudo, a biodisponibilidade do ciprofloxacino diminuiu aproximadamente 50% quando coadministrado com Renagel, em um estudo de dose única. Por isso, Renagel não deve ser tomado simultaneamente com ciprofloxacino.
Durante a experiência pós-comercialização, casos muito raros de aumento dos níveis de TSH foram relatados em pacientes que receberam a coadministração de Renagel e levotiroxina. Um monitoramento rigoroso dos níveis de TSH é, portanto, recomendado em pacientes em tratamento com ambos os medicamentos.
Renagel pode afetar a biodisponibilidade de outros produtos medicinais. Quando um produto medicinal, cuja redução da biodisponibilidade tenha um efeito clinicamente significativo na sua segurança ou eficácia, é administrado, este deve ser administrado pelo menos uma hora antes ou três horas após o uso de Renagel ou o médico deve considerar o monitoramento dos níveis sanguíneos.
Os pacientes em tratamento com medicamentos antiarrítmicos, para o controle de arritmias, e medicações anticonvulsivantes, para o controle de distúrbios epiléticos, foram excluídos dos ensaios clínicos. Precauções especiais devem ser tomadas quando se prescreve Renagel para pacientes em tratamento com estes medicamentos.
Nos estudos com animais, a coadministração de uma dose única de Renagel com verapamil, quinidina, calcitriol, tetraciclina, varfarina, ácido valproico, digoxina, propanolol, estrona e L-tiroxina não alterou as concentrações séricas de pico ou a área sob a curva da concentração séria desses produtos.
Não há estudos adequados e bem controlados sobre interações fármaco/alimento. Não há incompatibilidades farmacêuticas conhecidas.
Reações adversas / Efeitos colaterais de Renagel
Em um estudo paralelo, com duração do tratamento de 52 semanas, as reações adversas relatadas para Renagel (N = 99) foram semelhantes àquelas reportadas para o grupo do controle ativo (N = 101). As reações adversas, que ocorreram mais frequentemente (≥ 5% dos pacientes), emergentes do tratamento, possivelmente ou provavelmente relacionadas com Renagel, foram todos na classe de sistema de órgãos de distúrbios gastrointestinais de acordo com o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias - MedDRA (Tabela 5). Neste estudo, a principal razão para o abandono do tratamento com Renagel foram as reações adversas gastrointestinais.
Tabela 5: Resumo das reações adversas que ocorreram mais frequentemente (≥ 5% dos pacientes) emergentes do tratamento, possivelmente ou provavelmente relacionadas com Renagel®
Em um estudo controlado por placebo, com duração de tratamento de duas semanas, as reações adversas emergentes do tratamento, possivelmente ou provavelmente relacionadas com Renagel (N = 24) incluíram dispepsia (8,3%) e vômito (4,2%). Em um estudo cruzado, com duração de tratamento de oito semanas cada, as reações adversas emergentes do tratamento, possivelmente ou provavelmente relacionadas com Renagel (N = 82) incluíram dispepsia (8,5%), diarreia (4,9%), náusea (4,9%), vômitos (4,9%), anorexia (3,7%) e distúrbio gastrointestinal (3,7%). Em um estudo aberto de extensão, de longo prazo, as reações adversas emergentes do tratamento, possivelmente ou provavelmente relacionadas com Renagel (N = 192) incluíram náusea (7,3%), dor abdominal (5,2%) e dispepsia (4,7%).
Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram relatadas em pacientes que receberam Renagel, embora nenhuma relação direta com o Renagel pôde ser estabelecida: hipersensibilidade, prurido, erupções cutâneas, dor abdominal e casos incomuns de obstrução intestinal, de íleo e perfuração intestinal.
A dose inicial recomendada é de 800 a 1600 mg, a qual pode ser administrada usando-se um a dois comprimidos de Renagel 800 mg, a cada refeição, com base no nível de fósforo sérico.
Fósforo Sérico Renagel® 800 mg
Quando os pacientes estão trocando a terapia com quelantes de fosfato a base de cálcio, cloridrato de sevelâmer deve ser administrado em doses equivalentes, em mg, comparáveis a dose prévia do paciente em mg de quelante de fosfato a base de cálcio. A tabela 4 mostra as doses iniciais recomendadas de Renagel, com base na dose atual de acetato de cálcio do paciente.
Os níveis de fósforo sérico devem ser rigorosamente monitorados e a dose de Renagel ajustada em conformidade com a diminuição pretendida de fósforo sérico para 1,78 mmol/L (5,5 mg/dL), ou menos. O fósforo sérico deve ser testado a cada 2 a 3 semanas até que um nível estável de fósforo sérico seja atingido e então deve ser testado regularmente.
A dose média no estudo clínico fase III, desenhado para diminuir o fósforo sérico para 5,0 mg/dL ou menos, foi de aproximadamente 3 comprimidos de Renagel 800 mg por refeição. A dose máxima diária estudada de Renagel foi 13 gramas.
Os comprimidos de Renagel devem ser consumidos intactos e não devem ser triturados, mastigados ou quebrados antes da administração.
Renagel foi administrado a voluntários sadios, em doses de até 14,4 gramas, o equivalente a cerca de dezessete comprimidos de 800 mg por dia, durante 8 dias, sem ocorrência de efeitos adversos. Renagel foi administrado em doses médias de até 13 gramas por dia para pacientes sob hemodiálise. Não há relatos de superdose de Renagel nos pacientes. Uma vez que Renagel não é absorvido, o risco de toxicidade sistêmica é baixo.
Não houve relatos de abuso ou dependência de Renagel em pacientes. Uma vez que Renagel não é absorvido, o risco de abuso ou dependência é baixo.
Os pacientes com doença renal crônica retêm fósforo e podem desenvolver hiperfosfatemia. Altas concentrações de fósforo podem precipitar o cálcio sérico, resultando em calcificação ectópica. Quando o produto das concentrações séricas de cálcio e fósforo (Ca x P) excede a 55 mg2/dL2, há um risco aumentado para a ocorrência de calcificação ectópica. A hiperfosfatemia pode levar ao desenvolvimento de hiperparatireoidismo secundário na insuficiência renal. Um aumento nos níveis de paratormônio (PTH) é característico dos pacientes com doença renal crônica. Níveis aumentados de PTH podem levar à osteíte fibrosa. Uma diminuição no fósforo sérico pode diminuir os níveis de PTH sérico.
O tratamento da hiperfosfatemia inclui a redução da ingestão alimentar de fosfato, a inibição da absorção intestinal de fosfato com quelantes de fosfato e a remoção do fosfato por diálise. Renagel, tomado com as refeições mostrou diminuição das concentrações de fósforo sérico em pacientes com doença renal crônica que estão sob hemodiálise. Estudos in vitro demonstraram que as formulações em cápsula e em comprimido ligam-se ao fosfato na mesma proporção.
O tratamento com Renagel também resulta numa diminuição da lipoproteína de baixa densidade (LDL) e dos níveis de colesterol sérico total.
Renagel contém cloridrato de sevelâmer, um polímero de poli (cloridrato de alilamina), ligante de fosfato não-absorvido, isento de metal e cálcio. Este contém aminas múltiplas separadas por um carbono da cadeia polimérica. Estas aminas ficam numa forma parcialmente protonada no intestino e interagem com moléculas de fosfato através de ligação iônica e de hidrogênio. Por ligação com o fosfato do trato digestivo, o cloridrato de sevelâmer diminui a concentração de fosfato no soro.
O cloridrato de sevelâmer demonstrou se ligar aos ácidos biliares in vitro e in vivo em modelos experimentais com animais. A ligação aos ácidos biliares por resinas de troca iônica é um método bem estabelecido de redução de colesterol no sangue. Em estudos clínicos, tanto o colesterol total médio como o colesterol LDL diminuíram em 15-31%. Este efeito é observado após 2 semanas e é mantido com o tratamento de longo prazo. Os triglicérides, o colesterol HDL e a albumina não se alteraram.
Nos estudos clínicos em pacientes sob hemodiálise, o cloridrato de sevelâmer isolado, não teve um efeito consistente e clinicamente significativo sobre o paratormônio intacto sérico (iPTH). Em pacientes com hiperparatireoidismo secundário, Renagel deve ser utilizado dentro do contexto de uma abordagem terapêutica múltipla, que pode incluir suplementos de cálcio e 1,25-diidroxi vitamina D3 ou um dos seus análogos, para diminuir os níveis de paratormônio intacto (iPTH).
A capacidade de Renagel para reduzir o fósforo sérico, em pacientes com doença renal crônica (DRC) sob hemodiálise, foi demonstrada em seis estudos clínicos; um estudo de 2 semanas, duplo-cego, controlado por placebo (Renagel N = 24); dois estudos de 8 semanas, abertos, não-controlados (Renagel N = 220) e três estudos abertos com controle ativo, com duração de tratamento de 8 a 52 semanas (Renagel N = 256). Os três estudos com controle ativo estão descritos a seguir. Um estudo foi um ensaio cruzado com dois períodos de 8 semanas comparando Renagel com acetato de cálcio. O segundo estudo foi um ensaio paralelo de 52 semanas comparando Renagel com acetato de cálcio ou carbonato de cálcio. O terceiro foi um estudo paralelo de 12 semanas comparando Renagel e acetato de cálcio em pacientes sob diálise peritoneal.
Estudo cruzado de Renagel e acetato de cálcio: Oitenta e quatro (84) pacientes com DRC, sob hemodiálise, que estavam hiperfosfatêmicos (fósforo sérico > 6 mg/dL), após um período de suspensão do uso de quelantes de fosfato (washout) por 2 semanas, foram randomizados para receber Renagel por 8 semanas, seguido por acetato de cálcio por 8 semanas, ou acetato de cálcio por 8 semanas, seguido de Renagel por 8 semanas. Os períodos de tratamentos foram separados por um período de suspensão do uso de quelantes de fosfato (washout) por 2 semanas. Os pacientes iniciaram o tratamento com cápsulas de Renagel ou comprimidos de acetato de cálcio, 3 vezes por dia, com as refeições. Durante cada período de tratamento de 8 semanas, em três pontos distintos de tempo, a dose de um ou outro agente podia ser titulada até um comprimido ou cápsula por refeição (3 por dia), para controlar o fósforo sérico. Tanto Renagel como o acetato de cálcio diminuíram significativamente o fósforo sérico médio em cerca de 2 mg/dL.
Renagel® (N=81)
Valor basal no final da suspensão do uso do quelante de fosfato
Alteração em relação ao valor basal no ponto final (Intervalo
de confiança de 95%)
O consumo médio diário no final do tratamento foi de 4,9 g de cloridrato de sevelâmer (intervalo de 0 a 12,6 g) e 5,0 g de acetato de cálcio (intervalo de 0 a 17,8 g). Durante o tratamento com acetato de cálcio, 22% dos pacientes apresentaram cálcio sérico ≥ 11 mg/dL, em pelo menos uma ocasião,contra 5% no tratamento com cloridrato de sevelâmer (p <0,05). Assim, o risco de desenvolvimento de hipercalcemia com Renagel é menor, em comparação com acetato de cálcio.
O colesterol de baixa densidade (LDL) médio e o colesterol total médio diminuíram significativamente no tratamento com Renagel (-24% e -15%, respectivamente). Nem o LDL nem o colesterol total mudaram no tratamento com acetato de cálcio. Os triglicérides, o colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL) e a albumina não se alteraram nos dois tratamentos.
Estudo paralelo de Renagel e acetato de cálcio ou carbonato de cálcio2: Duzentos pacientes com DRC, sob hemodiálise, que estavam hiperfosfatêmicos (fósforo sérico> 5,5 mg/dL), após um período de suspensão do uso de quelantes de fosfato (washout) por 2 semanas, foram randomizados para receber comprimidos de Renagel 800 mg (N = 99) ou cálcio, sendo acetato de cálcio (N = 54) ou carbonato de cálcio (N = 47). O acetato de cálcio e o carbonato de cálcio produziram diminuições comparáveis no fósforo sérico. Na semana 52, usando a abordagem com base na observação mais recente, tanto Renagel como cálcio, diminuíram significativamente o fósforo sérico médio.
Alteração do valor basal ao final do
Sessenta e um por cento dos pacientes tratados com Renagel e 73% dos pacientes tratados com cálcio completaram as 52 semanas de tratamento. A principal razão para o abandono do tratamento com Renagel foram eventos adversos gastrointestinais.
O consumo médio diário no final do tratamento foi de 6,5 g de cloridrato de sevelâmer (intervalo de 0,8 a 13 g), ou cerca de oito comprimidos de 800 mg (intervalo de 1 a 16 comprimidos), 4,6 g de acetato de cálcio (intervalo de 0,7 a 9,5 g) e 3,9 g de carbonato de cálcio (intervalo de 1,3 a 9,1 g). Durante o tratamento com cálcio, 34% dos pacientes apresentaram cálcio sérico corrigido para a albumina ≥ 11,0 mg/dl em pelo menos uma ocasião contra 7% no tratamento com Renagel (p <0,05). Assim, o risco de desenvolvimento de hipercalcemia com Renagel é menor em comparação com quelantes a base de cálcio.
O colesterol LDL médio e o colesterol total médio diminuíram significativamente (p<0,05) no tratamento com Renagel (-32% e -20%, respectivamente), em comparação com tratamento com cálcio (+0,2% e -2%, respectivamente). Os triglicérides, o colesterol HDL e a albumina não se alteraram.
Estudo paralelo de cloridrato de sevelâmer ou acetato de cálcio em pacientes sob diálise peritoneal: Cento e quarenta e três (143) pacientes sob diálise peritoneal que estavam hiperfosfatêmicos (fósforo sérico> 5,5 mg/dL), após um período de duas semanas de suspensão do uso de quelantes de fosfato (washout), foram randomizados para receber comprimidos de Renagel 800 mg (N = 97) ou acetato de cálcio (N = 46). O tratamento durante 12 semanas com Renagel foi não-inferior ao acetato de cálcio na redução de fósforo sérico. Houve mudanças estatisticamente significativas nos níveis de fósforo sérico (p <0,001) relativamente ao valor basal, tanto para o grupo do Renagel (-1,61 mg/dL de 7,48 mg/dL) como para o grupo do acetato de cálcio (-1,81 mg/dL de 7,29 mg/dL).
O consumo médio diário no final do tratamento foi de 5,9 g de Renagel (intervalo de 0,8 a 14,3 g) e 4,3 g de acetato de cálcio (intervalo de 1,7 a 9,0 g). Durante o tratamento com acetato de cálcio, 18% dos pacientes tinham, no final do estudo, um cálcio sérico corrigido para a albumina ≥ 11,0 mg/dL contra 2% para Renagel (p = 0,001).
Uma diminuição estatisticamente significativa do valor basal do colesterol total, LDL e colesterol não-HDL foi observada no grupo tratado com Renagel, mas não no grupo tratado com cálcio.
Renagel deve ser mantido a temperatura ambiente (entre 15 e 30º C). Proteger da umidade. Manter o recipiente bem fechado.
Renagel possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação quando armazenado conforme recomendado.
IDA Industrial Park , Old Kilmeaden Road, Waterford – Irlanda
Renagel - Bula para o Paciente
Você também não deve usar Renagel se tiver alergia conhecida ao cloridrato de sevelâmer
ou a qualquer um dos componentes da fórmula.
Em estudos de interação medicamentosa com animais, não houve qualquer efeito adverso quando Renagel foi administrado em conjunto com verapamil, quinidina, calcitriol, tetraciclina, varfarina, ácido valproico, digoxina, propanolol, estrona e L-tiroxina.
Fósforo no Sangue Renagel® 800 mg
Resumo das reações adversas que ocorreram mais frequentemente (≥ 5% dos pacientes) emergentes do tratamento, possivelmente ou provavelmente relacionadas com Renagel®
Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram relatadas em pacientes que receberam Renagel, embora nenhuma relação direta com o Renagel pôde ser estabelecida: hipersensibilidade (alergia ou intolerância), prurido, erupções cutâneas, dor abdominal e casos incomuns de obstrução intestinal, de íleo e perfuração intestinal.