http://dx.doi.org/10.1016/j.rbo.2012.09.007
Osmar Valadão Lopes Júniora *
André Manoel Ináciob
aMédico Ortopedista e Traumatologista. Preceptor do Serviço de Cirurgia do Joelho do Instituto de Ortopedia e Traumatologia de Passo Fundo e Hospital São Vicente de Paulo, Passo Fundo, RS, Brasil
bMédico Ortopedista e Traumatologista. Residente (R4) do Serviço de Cirurgia do Joelho do Instituto de Ortopedia e Traumatologia de Passo Fundo, Passo Fundo, RS, Brasil
Avaliar evidências que apoiem ou refutem o uso de glucosamina e condroitina no tratamento de pacientes com osteoartrose. Foi feita uma revisão da literatura com o uso dos bancos de dados Medline, Pubmed e Cochrane Controlled Trial Register e Cochrane Databases Systematic Reviews (Cochrane Library). Foram considerados apenas estudos com elevado nível de evidências. O estudo incluiu a análise de ensaios clínicos randomizados que incluíram pelo menos 100 pacientes em cada grupo de intervenção, metanálises e revisões sistemáticas. Sete metanálises, uma revisão sistemática e cinco ensaios clínicos randomizados preencheram os critérios de inclusão desta revisão. Frente às melhores evidências existentes até o momento, o uso da glucosamina sulfatada/hidroclorídrica e da condroitina não produz benefícios clinicamente relevantes em pacientes com osteoartrose do joelho e do quadril (nível de evidência I e grau de recomendação A). Futuros estudos com metodologia adequada são necessários para elucidação dessa questão.
Palavras-Chave: Condroitina; Glucosamina; Osteoartrose Revisão
Key words: Chondroitin; Glucosamine; Osteoarthritis; Review
A osteoartrose (OA), artrose ou osteoartrite é a forma mais frequente de artrite e é uma das principais causas de restrição e redução da qualidade de vida da população acima dos 50 anos. A necessidade de recursos financeiros direcionados ao tratamento da OA cresce anualmente por causa do aumento da prevalência da osteoartrose. Esse aumento é causado principalmente pela maior expectativa de vida da população, o que acarreta uma maior incidência de doenças degenerativas articulares.1
Estima-se que mais de 75% das pessoas acima de 65 anos apresentem osteoartrose em uma ou mais articulações.2 Estudos americanos mostram que 12,1% dos indivíduos acima de 25 anos apresentam sinais e sintomas clínicos de osteoartrite e que 6% e 3% dos indivíduos acima dos 30 anos apresentam sintomatologia de osteoartrose nos joelhos e quadris, respectivamente.3 Atualmente, no Brasil, não há estudos epidemiológicos que retratem a prevalência da osteoartrose nem tampouco a quantidade de recursos públicos empregados para o tratamento da patologia. Mesmo assim, com uma proporção de idosos acima dos 60 anos em torno de 9,9% e com uma expectativa de vida em torno de 21,3 anos, devemos considerar a osteoartrose como uma doença de interesse em saúde pública no Brasil.4
A osteoartrose é caracterizada pela degradação da cartilagem articular. O quadro clínico é composto por dor, rigidez, efusão e deformidades articulares. Fatores biológicos, genéticos, bioquímicos, nutricionais e mecânicos contribuem para a etiologia da osteoartrose.3 , 5
A osteoartrose causa destruição da cartilagem com subsequente perda do espaço articular. Entretanto, a osteoartrose deve ser considerada como uma doença de toda articulação envolvendo cartilagem, ligamentos, sinóvia e osso. Sob um suposto componente genético, acredita-se que a osteoartrose primária é desencadeada por uma sobrecarga mecânica na cartilagem que ocasiona um ciclo vicioso inflamatório e degradação da cartilagem articular. Essa via inflamatória tem como agentes primários a interleucina-1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF) que induzem uma maior expressão de metaloproteases e óxidos nítricos (NO), os principais agentes catabólicos envolvidos na lesão da cartilagem articular.5 , 6 , 7
Atualmente, não há consenso a respeito do tratamento ideal da osteoartrose. Vários métodos de tratamento têm sido usados visando à melhoria da dor e do padrão funcional dos pacientes. Dentre esses métodos destacam-se os farmacológicos, os não farmacológicos (fisioterapia, terapia ocupacional, perda ponderal e exercícios), os agentes físicos, os de terapia alternativa (homeopatia, acupuntura e medicamentos fitoterápicos) e os cirúrgicos.
Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) são considerados por muitos autores os medicamentos de primeira escolha para o tratamento medicamentoso da OA.8 , 9 O uso dos AINES tem se mostrado eficaz no alívio da dor e na melhora da função em pacientes com osteoartrose. Entretanto, devemos considerar que os AINES são medicações sintomáticas que não estão associadas com a modificação da história natural da OA. Ainda, a principal limitação do uso crônico dos AINES é decorrente dos potenciais efeitos adversos ao sistema gastrointestinal e cardiovascular encontrados principalmente em pacientes idosos.10
Recentemente, novos medicamentos têm sido considerados no tratamento da osteoartrose. Dentro desse novo contexto, a glucosamina e a condroitina surgiram como opções biológicas para o tratamento medicamentoso. Mesmo sem evidências científicas fortes, ambos os medicamentos têm sido considerados como modificadores da história natural da osteoartrose.11)
Acredita-se que a glucosamina participe como substrato na síntese de glicosaminoglicanos (GAGs), proteoglicanos e hialuronato da cartilagem articular. Ela ainda age no condrócito ao estimular a síntese de proteoglicanos e inibir a síntese de metaloproteases. O uso da glucosamina é baseado em estudos feitos em modelos animais e estudos in vitro que evidenciaram normalização do metabolismo articular durante a cicatrização de lesões condrais, além de discreta ação antiinflamatória.12 , 13 Há três tipos de glucosaminas disponíveis no mercado: a glucosamina hidroclorídrica (retirada da casca de caranguejo), a glucosamina sulfatada (retirada da casca de camarão) e a glucosamina sintética (sulfatada). Alguns estudos mostraram que a glucosamina é mais eficiente do que o placebo na melhoria sintomática e ainda pode diminuir a velocidade de progressão do estreitamento articular na osteoartrose.14 - 19
A condroitina é um glicosaminoglicano (GAG) encontrado em vários tecidos, inclusive na cartilagem hialina. Estudos recentes concluíram que a condroitina estimula a síntese de cartilagem, além de atuar na inibição da IL-1 e das metaloproteases.20 Há também evidências que indicam que a condroitina é melhor que placebo no alívio dos sintomas, mas não se mostrou eficaz na diminuição da progressão do estreitamento articular.
O uso da associação entre glucosamina e condroitina apresenta um pico plasmático inicial em torno de duas horas após a ingestão do medicamento e um segundo pico após 18 horas, o que indica a existência de circulação êntero-hepática. O uso de glucosamina via oral na dose única de 1.500 mg produz uma concentração plasmática de aproximadamente 10 μMol, enquanto que o uso de 500 mg tomadas três vezes ao dia gera uma concentração de apenas 3 μMol. A dose recomendada de condroitina é de 1.200 mg por dia. Adicionalmente, acredita-se que a associação de glucosamina/condroitina é absorvida satisfatoriamente por via oral por mecanismo saturável, o que é importante na prática clínica.21
Os potenciais efeitos sinérgicos da associação de glucosamina e condroitina ainda estão sendo estudados. Recente estudo não encontrou evidências de que a associação dos medicamentos promova melhoria dos sintomas quando comparada ao placebo no tratamento de pacientes com osteoartrose.22
A presente revisão tem como objetivo avaliar as evidências atuais que apoiem ou refutem o uso de glucosamina e condroitina no tratamento de pacientes com osteoartrose.
incluídos apenas estudos definidos com alta qualidade de evidências (Nível A - segundo Oxford Centre for Evidence Based Medicine),23 como revisões sistemáticas, metanálises e ensaios clínicos controlados randomizados (ECR). A população de interesse incluiu pacientes com osteoartrose do joelho e/ ou quadril em tratamento não cirúrgico para osteoartrose dolorosa.
Foram incluídos apenas estudos definidos como de alta qualidade de evidência (Nível A - segundo Oxford Centre for Evidence Based Medicine):23
Revisões sistemáticas ou metanálises de ensaios clínicos randomizados que avaliam o uso de glucosamina/condroitina em humanos com osteoartrose no joelho e/ou quadril;
Ensaios clínicos randomizados (ECR) controlados que comparam o uso de glucosamina/condroitina com placebo ou outro medicamento com no mínimo 24 semanas de seguimento;
Estudos adequadamente desenhados e que incluam pelo menos 100 pacientes em cada intervenção (glucosamina, condroitina, glucosamina/condroitina e placebo).
Estudos que apresentam como desfecho primário a avaliação da intensidade da dor e como desfecho secundário a diminuição do espaço articular avaliado por meio de radiografias do joelho.
Estudos que avaliaram a articulação têmporo-mandibular
Dos 413 estudos potencialmente elegíveis pesquisados na Medline e no Pubmed (palavras-chaves: glucosamine AND chondroitin), apenas 13 estudos incluíam a palavra meta-analysis. Das 13 metanálises detalhadamente avaliadas, apenas oito estudos, inclusive uma revisão sistemática da Cochrane Collaboration, preenchiam os critérios de inclusão com elevada qualidade das evidências apresentadas.15 , 17 , 18 , 24 - 27 Ainda, dos 58 potencialmente elegíveis ensaios clínicos randomizados, apenas cinco estudos preencheram os critérios de inclusão e foram selecionados para elaboração desta revisão.19 , 22 , 28 - 31 Todos os ECR incluídos apresentavam um adequado delineamento e elevada qualidade das evidências apresentadas. No fim, 11 estudos preencheram os critérios de inclusão para a elaboração da revisão sistemática. Os resumos e comentários dos estudos avaliados estão inseridos nos tabelas 1 e 2.
Tabela 1 Resumo dos estudos de metanálise e RS avaliados
[24] 1A Metanálise (10 ECR) N = 3.803 GS/GH, CS vs placebo Dor (VAS) GS/ GH e CS não reduzem dor e não têm impacto no estreitamento do espaço articular.
[15] 1A Revisão sistemática (25 ECR) GS vs placebo Dor/Função Efeitos estruturais Os estudos sem conflitos de interesse não demonstram benefícios com o uso de GS.
[25] 1A Metanálise 15 estudos GH, GS Dor Estudos heterogêneos. Conflitos de interesse. Efeitos maiores em estudos com conflitos de interesse.
[31] 1A Metanálise 6 revisões sistemáticas 01 Guideline GS/GH, CS Dor Espaço articular Custo-efetividade GS apresenta melhores resultados clínicos. Custo-efetividade não detalhado claramente.
[26] 1A Metanálise (6 ECR) N = 1.502 GS e CS Espaço articular GS e CS retardam a progressão da osteoartrose após 2-3 anos. Efeitos discretos.
[27] 1A Metanálise 20 ECR N = 3.846 CS vs placebo Dor Maioria dos estudos apresentou erros de delineamento. CS não apresenta benefícios.
[18] 1A Metanálise 15 ECR GS e CS Dor/Diferentes parâmetros avaliados Apenas um estudo apresentou clareza na alocação. Maioria dos estudos apresentava conflitos de interesse. GS/CS eficaz no controle da dor e melhoria da função.
[17] 1A Metanálise GS e CS Espaço articular Escores funcionais GS eficaz em todos os parâmetros avaliados; CS não mostrou eficácia no retardo da evolução radiológica. Futuros estudos são necessários.
**CS: sulfato de condroitina; ECR: Ensaio Clínico Randomizado; GH: glucosamina hidroclorídrica
*GS: sulfato de glicosamina
***VAS: avaliação da dor pela escala visual analógica. #Cochrane: revisão publicada na The Cochrane Library ## Aine: anti-inflamaório não esteroide
Tabela 2 Resumo dos ECR avaliados
[22] 1A ECR, controlado, DB N =.1583 GH, CS, GH+CS, celecoxib, placebo Efeito esperado de melhora WOMAC c/ dor Avaliação em 4, 8,16 e 24 meses GH, CS ou GH+CS não reduzem dor em pacientes com osteoartrose. GH+CS pode diminuir a dor em pacientes com artrose moderada a severa.
[19] 1A ECR, controlado, DB N = 212 GS 1.500 mg/dia/3 anos vs placebo Alocação não detalhada Espaço articular medial WOMAC GS menor perda de espaço articular (p = 0,043). Discreta melhora clínica (p = 0,020). Diferença clínica irrelevante. Conflitos de interesse
[19] 1A ECR, controlado, DB N = 202 GS 1.500 mg/dia/3 anos vs placebo Espaço articular medial Womac Lequesne GS menor perda de espaço articular (p = 0,001). Discreta melhora clínica 20-25%. Diferença clínica irrelevante. Conflitos de interesse.
[29] 1A ECR, controlado, DB N = 186 GS 1.500 mg/dia/12 sem vs placebo Womac Dor e rigidez Escore funcional GS e placebo sem diferença. Seguimento curto.
[30] 1A ECR, controlado, DB N = 622 CS 800 mg/dia/24 sem vs placebo Dor Espaço articular medial CS promoveu melhora da dor e menor perda do espaço articular medial.
***CS: sulfato de condroitina; DB: Estudo com cegamento duplo
**ECR: Ensaio Clínico Randomizado; GH: glucosamina hidroclorídrica
****WOMAC
A osteoartrose é a forma mais comum de artrite e uma das mais frequentes causas de morbidade na população acima dos 50 anos. As articulações do joelho e do quadril estão entre as articulações mais afetadas e, certamente, por serem consideradas articulações de carga, o seu envolvimento acarreta elevado grau de limitação funcional dos membros inferior. Com o aumento da expectativa de vida da população brasileira, o tratamento das doenças degenerativas articulares deve ser considerado assunto de interesse em saúde pública. No Brasil, não há dados precisos a respeito da prevalência da osteoartrose e nem tampouco o custo estimado do tratamento e das despesas previdenciárias decorrentes de complicações da osteoartrose. Nos Estados Unidos, em 2004, US$ 86 bilhões foram destinados ao tratamento da osteoartrite. A venda de medicamentos/suplementos para osteoartrose movimentou US$ 760 milhões.32
O tratamento clínico da osteoartrose ainda é motivo de debate. Mesmo após vários anos de pesquisa e investimento, ainda existem dúvidas a respeito da eficácia do uso da glucosamina e condroitina como medicamentos modificadores da história natural da osteoartrose. A maioria dos estudos publicados até o momento carece de melhor delineamento para que se extraiam conclusões seguras.
McAlindon et al.18 avaliaram 15 ensaios clínicos randomizados (ECR) que analisaram o benefício do uso de glucosamina e condroitina no tratamento da osteoartrose de joelho e quadril. O estudo concluiu que a glucosamina e a condroitina produzem efeitos no mínimo moderados, mas a qualidade das publicações é inadequada e a quantificação do efeito apresentado é geralmente exagerada. Apenas um dos estudos incluídos tinha descrição adequada dos métodos de randomização e apenas dois incluíram a análise por intenção de tratar. Em outro aspecto interessante, a maioria dos estudos foi financiada pela indústria farmacêutica. O efeito da medicação foi menor somente quando foram considerados apenas os grandes ensaios bem delineados.
Lee et al.26 avaliaram 1.502 pacientes em uma metanálise. O estudo teve como desfecho primário a diminuição do espaço articular medial do joelho. Concluiu-se que o sulfato de glucosamina e o sulfato de condroitina retardam a progressão da gonartrose pela menor perda do espaço articular após três anos de uso da medicação. O efeito encontrado foi menor com o uso da condroitina. Devemos salientar que, neste estudo, não foi avaliada a melhora funcional e a diminuição da dor. Em uma interpretação crítica, lembramos que mesmo com uma diferença estatisticamente significativa em favor do uso da medicação, considerando a progressão radiológica da artrose, isso pode não estar relacionado com um desfecho clinicamente relevante.
Reichenbach et al.27 avaliaram o uso do sulfato de condroitina isolado em 20 estudos, que totalizaram 3.846 pacientes. Concluiu que o uso da condroitina isolada não está associado com diminuição da dor e melhoria funcional. Ainda, grande parte dos estudos apresenta falhas metodológicas.
Vlad et al.25 demonstraram que a maioria dos estudos apresenta conflitos de interesse e são heterogêneos para que possam ser avaliados em conjunto. Os efeitos positivos foram maiores nos estudos financiados pela indústria farmacêutica. Richy et al.17 mostraram que o sulfato de glucosamina e o sulfato de condroitina melhoram a função e retardam a progressão da artrose, mas afirmam que novos estudos metodologicamente qualificados são necessários para a confirmação dos resultados.
Towheed et al.15 publicaram uma importante revisão sistemática na The Cochrane Library em 2009. A revisão avaliou 25 estudos que compararam o uso de glucosamina com placebo no tratamento da osteoartrose e concluíram que, até o momento da publicação, não havia evidências fortes que justificassem o uso da glucosamina no tratamento da osteoartrose. A revisão incluiu estudos que avaliaram dor global, função, mobilidade, redução do espaço articular e satisfação do paciente com o tratamento. Neste trabalho, 56% dos estudos tinham alguma relação com a indústria farmacêutica. Os autores salientam que se forem avaliados apenas os estudos sem conflitos de interesse com a indústria farmacêutica, não há benefícios clinicamente relevantes com o uso da glucosamina no tratamento da osteoartrose.
Black et al.,31 em uma revisão sistemática, chegaram a conclusões inconsistentes quanto à melhoria clínica dos pacientes em uso de sulfato de glicosamina e condroitina, com apenas efeitos modestos na dor e função. Quando avaliou a redução do espaço articular, esse dado foi mais consistente, mas sem relevância cínica. Ao analisar somente o sulfato de glicosamina, observou melhoria significativa na dor, função e redução do espaço articular, mas o significado clínico desse dado não pode ser definido com clareza. Ainda nesse mesmo estudo a relação de custo-efetividade do tratamento não pôde ser demonstrada claramente.
Recentemente,Wandel et al.24 publicaram no British Medical Journal uma metanálise que incluiu 3.803 pacientes distribuídos em 10 grandes ensaios clínicos randomizados controlados. Todos os estudos incluídos apresentavam pelo menos 100 pacientes em cada intervenção (glucosamina sulfatada/ hidroclorídrica, condroitina, glucosamina e condroitina associadas e placebo). Comparadas com placebo, a glucosamina e a condroitina usadas isoladamente ou associadas não foram capazes de diminuir a dor e a progressão radiológica da artrose. As diferenças encontradas foram pequenas e clinicamente irrelevantes. Os autores concluíram que os gestores da saúde pública e também os planos de saúde não devem se responsabilizar pelos custos do uso de tais medicações. Ainda, os autores afirmam que as novas prescrições de glucosamina e condroitina devam ser desencorajadas na prática clínica.
Dentre os ensaios clínicos, Clegg et al.22 publicaram um estudo randomizado, controlado e multicêntrico, denominado GAIT, que comparou o uso de glucosamina, condroitina, glucosamina e condroitina associados, celecoxib e placebo no tratamento clínico de pacientes com osteoartrose do joelho. O ensaio clínico avaliou 1.583 pacientes em 13 centros de pesquisa nos Estados Unidos. Como desfecho primário, o estudo encontrou uma diminuição de 20% da dor no Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) e OMERACT-OARSI. O resultado geral após 24 semanas de seguimento mostrou que a glucosamina e a condroitina isoladas ou em associação não diferiram do placebo ou do celecoxib no controle global da dor. Entretanto, na análise dos subgrupos, a associação da glucosamina e condroitina se mostrou eficaz na diminuição da dor em pacientes com gonartrose moderada a severa. Mas sabendo que os dados não foram gerados para análise de determinado subgrupo, os resultados extraídos de um subgrupo devem servir apenas como geradores de hipótese para futuras pesquisas. Alguns autores questionam os resultados desse estudo e argumentam que nos EUA a glucosamina e a condroitina são substâncias consideradas como suplementos alimentares e não passariam por um controle rígido de qualidade. Contudo, para o estudo GAIT, o controle de qualidade foi feito pela Food and Drug Administration (FDA).
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Trabalho realizado no Instituto de Ortopedia e Traumatologia de Passo Fundo, RS, Brasil.
Recebido: 28 de Agosto de 2012; Aceito: 17 de Dezembro de 2012
* Autor para correspondência: Rua Uruguai, 2050 Passo Fundo, RS, Brasil CEP 99010-112 E-mail: ovlopesjr@yahoo.com.br; scjp@iotrs.com.br (O.V. Lopes Júnior)