Photodynamic therapy with delta-aminolevulinic acid and light-emitting diodes in actinic keratosis
http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962010000500007
Terapêutica fotodinâmica com ácido delta-aminolevulínico e luz de diodos em ceratoses actínicas*
Clarice Gabardo RitterI; Isabel Cristina Palma KuhlII; Carolina LenhardtIII; Marlene Laks WeissbluthIV; Renato Marchiori BakosV
IMédica residente do serviço de dermatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) - Porto Alegre (RS), Brasil
IIMédica dermatologista assistente do serviço de dermatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) - Porto Alegre (RS), Brasil
IIIMédica residente do serviço de dermatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) - Porto Alegre (RS), Brasil
IVMédica dermatologista assistente do serviço de dermatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) - Porto Alegre (RS), Brasil
VMédico dermatologista, pós-graduando (doutorado) do serviço de dermatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) - Porto Alegre (RS), Brasil
FUNDAMENTOS: A terapêutica fotodinâmica é técnica de tratamento em que se aplica uma substância fotossensibilizante nos tecidos ativada por uma fonte de luz de comprimento de onda específico, gerando destruição celular seletiva. Estudam-se novas fontes de luz que possam ser usadas no tratamento de ceratoses actínicas.
OBJETIVOS: Avaliar a efetividade da terapêutica fotodinâmica com ácido delta-aminolevulínico utilizando como fonte de luz um aparelho emissor de luz de diodos no tratamento de ceratoses actínicas de face e membros superiores.
MÉTODOS: Dezoito pacientes com ceratoses actínicas na face ou membros superiores realizaram uma aplicação de creme de ácido delta-aminolevulínico a 20% e foram submetidos à exposição de luz de diodos, comprimento de onda de 630 nm.
RESULTADOS: Foram tratadas 328 ceratoses actínicas, obtendo-se cura clínica completa em 210 (64,0%) após 24 semanas. Lesões do dorso das mãos apresentaram cura clínica completa em 49,2%; nas demais áreas esse valor foi de 81,4%. Não houve registro de efeitos adversos graves, e obteve-se bom grau de satisfação dos pacientes com os resultados.
CONCLUSÃO: A terapêutica fotodinâmica com fonte de emissão de luz de diodos mostrou-se eficaz e bem tolerada para tratamento de ceratoses actínicas, com resultados semelhantes aos encontrados na literatura utilizando outras fontes luminosas.
Palavras-chave: Ceratose; Fotobiologia; Fotoquimioterapia
A terapêutica fotodinâmica (TFD) é uma moda lidade de tratamento indicada para várias doenças dermatológicas, especialmente neoplasias cutâneas não melanoma e lesões queratinocíticas pré-neoplásicas. Suas aplicações vêm-se expandindo na dermatologia, sendo essa técnica e sua eficácia testadas em muitos trabalhos nas últimas décadas.1-4
A TFD é um método terapêutico não invasivo que utiliza a interação entre luz visível e um agente sensibilizante para gerar a morte celular. Os agentes sensibilizantes mais testados são o ácido delta-aminolevulínico (δALA) e o aminolevulinato de metila (MAL). O δALA é um aminoácido que se acumula com mais intensidade nas células displásicas e de proliferação rápida e estimula a produção da protoporfirina IX (PpIX) por vias enzimáticas na rota de biossíntese do heme. Quando a pele tratada com δALA é exposta a uma fonte de luz que inclui o espectro de absorção da PpIX (400-730 nm), esta é fotoativada, gerando espécies reativas de oxigênio que levam à morte celular.5
Variadas fontes de luz vêm sendo utilizadas em estudos clínicos com TFD, como lasers, lâmpadas de xenônio, lâmpadas de filamentos incandescentes e lâmpadas emissoras de luz de diodos (light-emitting diode - LED); entretanto, entre elas há poucos estudos comparativos. Teoricamente, a fotoativação pode ser obtida por meio de qualquer fonte de luz visível, mas as diferenças na sua efetividade vão depender do comprimento de onda gerado, da potência total, do tamanho do campo de iluminação, da facilidade e custo do uso e da flexibilidade para adaptar seu uso a outros agentes fotossensibilizantes. A maioria das fontes de luz procura utilizar o pico de absorção de 630nm (vermelho) da PpIX, com a intenção de maximizar a penetração tecidual.3,6
Os LEDs são fontes de luz não coerente que geram um espectro estreito de luz (comprimento médio de onda de 630 nm), ideal para ativação do fotossensibilizante, sem gerar os efeitos adversos das ondas de comprimentos mais extremos. Oferecem uma dose contínua de intensidade ótima e por isso o interesse para seu uso na TFD tem aumentado, sendo considerados mais seguros e de manuseio mais fácil.7
A necessidade de adaptar os parâmetros preconizados a novas fontes de luz tem sido motivo de muitas publicações.8-10 O objetivo desta série de casos foi avaliar a efetividade da TFD com δALA, utilizando um aparelho de LED de fabricação brasileira no tratamento de ceratoses actínicas (CAs) na face e membros superiores.
Foram selecionados para o estudo pacientes com diagnóstico clínico de CAs de face ou membros superiores atendidos no serviço de dermatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre no período compreendido entre julho e agosto de 2006. Os critérios de inclusão foram: apresentar áreas a tratar com um mínimo de quatro lesões, ter idade maior de 18 anos, não ser gestante, não ter história de fotossensibilização, não estar em uso de drogas fotos- sensibilizantes ou imunossupressoras e estar sem tratamento específico para as CAs há mais de 30 dias.
Ceratoses actínicas foram definidas como pequenas placas ceratóticas, isoladas, com escamas aderidas, bem delimitadas, localizadas em área de fotoexposição crônica.11
Os pacientes que preenchiam esses critérios eram convidados a participar do estudo. Eles eram devidamente informados sobre suas características e, aceitando voluntariamente participar, assinavam um termo de consentimento livre e esclarecido.
O estudo foi iniciado após receber aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre em seus aspectos éticos e metodológicos.
Na primeira visita, era realizada anamnese e exame dermatológico completo com contagem das CAs por área e fotografias das áreas a serem tratadas. Caso houvesse dúvida diagnóstica, as lesões eram biopsiadas. Se o exame histopatológico apontasse outros diagnósticos, o paciente era excluído do estudo.
As lesões a serem tratadas eram limpas com solução salina estéril a 0,9% e, caso houvesse escamas ou crostas, estas eram removidas por curetagem superficial ou microdermoabrasão para facilitar a penetração da substância ativa. Um creme não iônico contendo ALA a 20% (Sigma Chemical Co - P. O. Box 14508, St. Louis, MO 63178 USA) era aplicado em cada lesão com uma espessura de aproximadamente 0,1 cm e com margens de 0,2 a 0,5 cm na pele perilesional. As lesões eram ocluídas com adesivo plástico e papel alumínio e, após três horas de incubação, eram expostas à irradiação com luz de diodos (Multi Waves®, fabricante Industra Mecânica Fina, São Paulo, Brasil - emissor de luz com comprimento de onda 630 nm, intensidade de saída 3100 mW/cm?, intensidade de óptica 100 mW/cm? e superfície ativa de 40/80 mm). O aparelho era mantido a uma distância de cerca de 8 cm da área tratada. Os períodos de irradiação variaram entre 25 e 30 minutos, com irradiância de 100 mW/cm2, gerando doses totais de energia emitida pelo aparelho entre 150 e 180 J/cm2. A escolha desses parâmetros foi baseada na recomendação do fabricante para realização de TFD com δALA para CAs.
Durante a irradiação, se houvesse ardência ou dor era aplicado soro fisiológico gelado ou realizada vaporização a distância com nitrogênio líquido para resfriamento. Os pacientes foram orientados a utilizar filtro solar com FPS 30 e evitar exposição solar na área tratada por 48 horas.
A topografia das lesões foi dividida por segmentos: fronte, hemiface direita e esquerda, dorso nasal, dorso das mãos direita e esquerda, antebraço direito e esquerdo. Caso o tratamento fosse feito em mais de um segmento, era realizado em sessões separadas.
Os desfechos em estudo eram avaliados pelo mesmo examinador (Ritter CG). A avaliação consistia na contagem de CAs existentes na área a ser tratada em três tempos distintos (consulta pré-tratamento, 12 e 24 semanas após a aplicação). Era considerado como cura clínica da CA o desaparecimento visual e tátil da lesão no local tratado. Foram avaliadas a taxa de cura total e as taxas correspondentes às diferentes áreas corporais tratadas.
Os pacientes eram questionados quanto à ocorrência de eritema (ausente, leve, moderado ou grave), dor ou ardência (ausente, leve, moderada ou grave), prurido (ausente, leve, moderado ou grave), vesiculação (ausente ou presente) e alteração de pigmentação da pele (ausente ou presente) nas semanas 2 e 24 pós-aplicação da TFD.
Por fim, os pacientes foram questionados nas semanas 2 e 24 se se haviam sentido incomodados durante a aplicação do tratamento (não incomodado, pouco incomodado, incomodado ou muito incomodado a ponto de não querer mais esse tratamento) e questionados quanto a sua satisfação com o resultado do tratamento (muito satisfeito, satisfeito, pouco satisfeito ou insatisfeito).
Os resultados referentes às variáveis em estudo (cura clínica total, presença de efeitos colaterais, tolerância e satisfação dos pacientes frente ao método) foram analisados e apresentados em forma descritiva (porcentagens).
Foram tratadas 328 lesões de CA em 18 pacientes, num total de 29 segmentos diferentes e numa média de 18 lesões por paciente. A maioria dos pacientes era do sexo masculino com média de 64,6 anos de idade, desvio padrão de 14, variando entre 38 e 83 anos. O dorso das mãos foi o segmento mais tratado, seguido das hemifaces e do dorso nasal (Tabela 1).
Não houve perdas de seguimento e todos puderam ser reavaliados 12 e 24 semanas após o procedimento.
Das 328 lesões tratadas, houve cura clínica de 214 (65,2%) na semana 12 e de 210 (64,0%) na semana 24. Quanto à avaliação por segmento corporal, observou-se que no dorso das mãos 82/167 (49,2%) das CAs apresentaram cura clínica nas semanas 12 e 24, enquanto que nas lesões dos segmentos corporais restantes observou-se cura em 81,4% (131/161) com 12 semanas e em 79,5% (128/161) com 24 semanas. Ainda avaliando isoladamente esses segmentos na semana 24, as lesões tratadas na fronte, na hemiface, no dorso nasal e nos braços obtiveram cura clínica de 88%, 70%, 87% e 86% respectivamente (Gráfico 1 e Figuras 1 a 4).
Ardência e dor leves foram relatadas por todos os pacientes durante a irradiação. Mesmo assim, a grande maioria teve boa tolerância, seguindo com a irradiação de LEDs sem interrupções. Entretanto, dois pacientes necessitaram pausa de alguns minutos antes de completar a irradiação. A aplicação foi interrompida em somente um paciente no sexto minuto por ardência forte.
Quanto aos efeitos colaterais manifestados até duas semanas após o tratamento, 16 pacientes (88,8%) haviam apresentado eritema leve a moderado; oito (44,4%), prurido leve; e cinco (27,7%), dor e ardência branda. Após 24 semanas, os sintomas estavam presentes, respectivamente, em 11,1%, 5,5% e 0% dos pacientes. Não houve registro de vesiculação ou discromias relacionadas com o procedimento em nenhuma das visitas.
A opinião dos pacientes com relação ao tratamento na semana 2 mostrou que metade deles havia ficado pouco incomodado com a terapêutica, enquanto que na semana 24 12 pacientes (66%) não haviam ficado nada incomodados (Tabela 2).
Com relação ao resultado do tratamento, metade dos pacientes mostravam-se satisfeitos e apenas um (5%) insatisfeito após duas semanas. Na semana 24 a impressão de satisfação era ainda maior, pois a grande maioria dizia-se satisfeita ou muito satisfeita com os resultados (Tabela 3).
A CA é uma lesão pré-neoplásica de origem queratinocítica associada à fotoexposição crônica. É uma afecção cutânea bastante prevalente, cujo diagnóstico é realizado, na maior parte dos casos, pelo exame clínico.11
Diversas modalidades de tratamento são preconizadas para as CAs, como crioterapia com nitrogênio líquido, curetagem, quimioterápicos tópicos (5-fluoruracila), imiquimod e peelings químicos. Todas possuem diferentes graus de eficácia e podem ser seguidas de diferentes efeitos adversos, como infecção secundária, tempo prolongado de cicatrização, dor ou desconforto, cicatrizes e alterações de pigmentação.12-15
Dougherty et al.,16em 1978, foram os pioneiros no uso clínico da TFD. Desde então ela tem sido usada no tratamento de diversos tumores. Na dermatologia, e mais especificamente no tratamento das CAs, estudos abertos usando a TFD com δALA e luz não coerente em pacientes com CAs situadas na face e escalpo mostraram taxas de cura de 71 a 100% após uma única aplicação.7,12, 17-19 Nossa experiência, em um estudo com TFD utilizando δALA e uma fonte de luz não coerente experimental, demonstrou cura clínica em 65,7% das CAs tratadas com uma única aplicação.10
Estudos multicêntricos randomizados comparando a TFD com terapias já há mais tempo utilizadas para o tratamento das CAs mostraram eficácia semelhante entre os grupos, porém desfecho cosmético significativamente mais favorável no grupo de pacientes que recebera TFD.13-15,18-21 Desse modo, caracteriza-se como uma opção de tratamento com boa seletividade terapêutica, taxas de cura significativas, boa tolerabilidade e resultados cosméticos favoráveis. Além disso, permite tratar áreas corporais mais abrangentes e, portanto, tratar simultaneamente múltiplas CAs e áreas de campo de cancerização. É considerada indicação de grau A com qualidade de evidência 1 para o tratamento das CAs não ceratóticas em face e escalpo.15
Diferentes lasers e fontes de luz não coerente foram testados para a TFD. Como a coerência da luz é perdida após menos de 1 mm de penetração na pele, essa propriedade não é mandatória para a fonte de luz utilizada na TFD. A irradiação com fontes de luz não coerente é mais viável, simples e barata e geralmente mostra eficácia similar à obtida pelos lasers.
Os LEDs correspondem a uma luz não coerente de faixa estreita, recentemente incorporada às possibilidades de irradiação na TFD. Estudos apontam sua eficácia in vitro e in vivo no tratamento das CAs com taxas semelhantes às de outras fontes de luz.7-9
Um desses estudos, realizado por Juzeniene et al., comparou duas fontes de luz não coerente na TFD com MAL: uma fonte de amplo espectro (560-740 nm) obtida com lâmpada halogenada e uma outra fonte de faixa estreita (580-670 nm) obtida com uma lâmpada de LED. Os resultados de eficácia in vivo mostraram que, em comparação à lâmpada halogenada, o LED tem ação mais profunda nos tecidos, gera menos calor e menos dor (aplicado em voluntários em pele sadia) e, nos modelos animais e cultivo de células, mostra eficácia semelhante ou superior para fotoativação de PpIX.
Seguindo o mesmo modelo de estudo comparativo entre duas fontes de luz não coerente, Babilas et al. conseguiram ampliar os resultados clínicos tratando pacientes com CAs. Os resultados confirmaram o que já se esperava em termos de eficácia, com achados muito semelhantes do LED no tratamento de CA aos encontrados com lâmpada halogenada. Interessa-nos muito esse estudo, já que apresenta métodos muito semelhantes aos empregados no nosso estudo, utilizando ALA como fotossensibilizante e técnica de aplicação praticamente idêntica. Diferencia-se, no entanto, por ter utilizado parâmetros menores para irradiação (intensidade da luz de 80 mW/cm2, dose total de luz irradiada de 40 J/cm2) e ter mostrado resultados precoces excelentes, mas não sustentados após três e seis meses.
Recentemente, Pariser et al. conduziram estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo de TFD com MAL para CA, utilizando fonte de LED também com parâmetros mais baixos que os empregados no nosso estudo e obtendo taxas de cura após três meses semelhantes às já descritas na literatura com outras lâmpadas. Dessa forma, apesar de os estudos não serem numerosos, parece confirmar-se a eficácia dos LEDs na TFD, mas a comparação entre os estudos é difícil, pois ainda não há uniformidade dos parâmetros empregados nas lâmpadas e há outras variáveis influenciando os resultados, como o uso de ALA ou MAL, espessura e localização das CAs.
No presente estudo, observou-se que 64% das lesões tratadas apresentaram cura total, taxa que se assemelha àquelas encontradas em relatos delineados de forma aproximada, demonstrando que a técnica apresentada pode ser considerada uma alternativa eficaz no tratamento das CAs. Quando a taxa de cura foi avaliada de acordo com as áreas corporais, observa-se que somente 49,2% das lesões no dorso das mãos apresentaram cura clínica. Lesões presentes na fronte, na hemiface, no dorso nasal e nos braços obtiveram cura clínica de 88%, 70%, 87% e 86% respectivamente. Achados semelhantes a esses já foram descritos em estudos anteriores e, possivelmente, devam-se ao fato de que as lesões de extremidades são em geral mais espessas e ceratóticas, consequentemente permitindo uma menor penetração do agente fotossensibilizante e possibilitando uma menor resposta à terapêutica.12,17,18,22,23
No presente relato, a maior parte dos pacientes teve boa tolerância ao método e mostrou níveis de satisfação favoráveis à utilização da técnica. Isso demonstra que o uso da TFD com ALA e luzes de diodo é alternativa associada a boa tolerância pelos pacientes. Estudos envolvendo um número maior de casos e, principalmente, que comparem o uso da luz de LEDs com outras modalidades de TFD poderão colaborar para uma melhor definição sobre as diferentes modalidades de TFD e suas indicações no tratamento das CAs.
A TFD com δALA e fonte de emissão de luz de diodos mostrou-se uma técnica eficaz para tratamento de CA nesta amostra de pacientes, com taxas de cura clínica semelhantes àquelas já publicadas com outras fontes de luz e com outras técnicas terapêuticas já bem estabelecidas.
Isso se observa principalmente nas lesões da face e dos braços, que obtiveram uma excelente resposta ao tratamento, sendo melhor do que aquela observada nas lesões no dorso das mãos, para as quais a taxa de cura foi inferior.
Após 24 semanas, recidivas não foram observadas. Os pacientes registraram um grau de satisfação favorável, tanto pelo aspecto preventivo do tratamento, como pelo resultado estético e pela pequena frequência de efeitos colaterais significativos.
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Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicação em 30.04.2010.
Suporte financeiro / Financial funding: Fundo de Incentivo à Pesquisa (Fipe) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre
* Trabalho realizado no serviço de dermatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) - Porto Alegre (RS), Brasil.