http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962011000400019
Efeitos colaterais cutâneos após uso prolongado de hidroxiuréia na Policitemia Vera*
IDoutor - Professor adjunto e chefe do serviço de Dermatologia da Universidade de Pernambuco (UPE) - Recife (PE), Brasil
IIDoutora - Professora Adjunta de Dermatologia da Universidade de Pernambuco (UPE) - Recife (PE), Brasil
IIIMédico hematologista da Fundação Hemope (Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco) - Recife (PE), Brasil
IVMédico (a) Dermatologista - Ex-residente do serviço de Dermatologia da Universidade de Pernambuco (UPE) - Recife (PE), Brasil
Palavras-chave: Hidroxiuréia; Manifestações cutâneas; Policitemia vera
A hidroxiureia é um quimioterápico usado no tratamento de diversas doenças hematológicas. Inúmeras, porém raras, são as alterações cutâneas, associadas ao seu uso. 1-3 Mais comumente, encontram-se em pequeno número, num mesmo paciente. Dentre as manifestações observadas, relatam-se: a xerose cutânea, a hiperpigmentação difusa da pele, as alterações ungueais, as lesões dermatomiosite-símile, as lesões ulcerosas e até os carcinomas cutâneos. 4-8 A patogênese para tais alterações ainda não está bem esclarecida com várias hipóteses sendo levantadas até o momento. Relata-se aqui o surgimento, em um mesmo paciente, de várias e raras reações adversas mucocutâneas e ungueais, algumas com apresentação atípica, durante o uso prolongado de hidroxiuréia para tratamento de Policitemia Vera.
Em janeiro de 1996, um homem de 64 anos, faiodérmico, natural de Floresta - PE foi encaminhado ao serviço de hematologia por apresentar achado laboratorial de poliglobulia, com hematócrito de 74%, esplenomegalia e pletora facial. Não havia linfadenomegalias ou sinais hemorrágicos e o cariograma realizado mostrou-se normal. Foi diagnosticada a Policitemia Vera e iniciou-se o tratamento com hidroxiureia que foi ajustada entre 0,5 e 1,5g/dia, consoante os níveis hematimétricos, tendo como objetivo a manutenção do hematócrito abaixo de 50%.
Após onze anos do início do tratamento, o paciente evoluiu com inúmeras lesões cutâneas que surgiram gradativamente: a hiperpigmentação difusa da pele, as lesões atróficas em antebraços, a melanoníquia longitudinal das 20 unhas, a xerose cutânea difusa, as lesões ictiosiformes em pernas, a úlcera em antebraço direito, e o aparecimento de um carcinoma bem diferenciado de células escamosas em terço superior de pavilhão auricular direito, que foi excisado cirurgicamente, com posterior confirmação histológica, após 10 anos do início do uso da droga (Figuras 1, 2 e 3).
O paciente passou a realizar acompanhamento dermatológico em conjunto com a hematologia e, diante da gravidade da doença de base, optou-se por manter a administração da hidroxiureia associada à fotoproteção e cuidados locais na úlcera do antebraço, a qual aumentou de tamanho, induzindo à suspensão do agente antitumoral e a realização de flebotomias para tratamento da Policitemia Vera.
Após a suspensão da droga, as lesões ulceradas e a melanoníquia regrediram (Figuras 4, 5 e 6). O paciente veio a falecer posteriormente de infarto agudo do miocárdio.
A hidroxiureia é um derivado hidroxilado da ureia utilizado há décadas no tratamento de diversas doenças hematológicas tais como: Leucemia Mieloide Crônica, Policitemia Vera, Trombocitemia Essencial, Talassemia e Anemia Falciforme. 3,6 Mais recentemente, tem sido utilizada como alternativa em casos de Psoríase grave refratária e como adjuvante na infecção por HIV.7,9,10
Esse agente quimioterápico age bloqueando a conversão de ribonucleotídeos em desoxiribonucleotídeos ao inibir a subunidade M2 da ribonucleotide redutase. Consequentemente, interfere na síntese do DNA de células proliferativas, levando-as à morte na fase S do ciclo celular. 6
Normalmente, trata-se de uma droga bem tolerada em doses usuais com raros efeitos colaterais graves. Dentre as possíveis complicações mucocutâneas, encontram-se: a xerose, a hiperpigmentação difusa da pele e a mucosa orofaríngea, a alopecia, o eritema, as alterações nas unhas (a melanoníquia, a onicólise, a lúnula azulada), a queratodermia palmoplantar, as lesões dermatomiosite-símile, a estomatite e as úlceras aftosas. Os efeitos adversos mais sérios incluem úlceras de perna e carcinomas cutâneos (basocelular e de células escamosas). 3,5,7,11-13
A patogênese das alterações cutâneas induzidas pela hidroxiureia não está bem esclarecida. Acreditase que as úlceras de perna são desenvolvidas em consequência à diminuição do fluxo sanguíneo na microcirculação e anóxia secundárias à macrocitose induzida pela droga. 6 Associada a esses fatores, parece haver uma desregulação plaquetária, com a formação de microtrombos e a perda do reparo tecidual por ação tóxica direta do fármaco. 4
A doença de base parece influenciar no risco do desenvolvimento de úlceras, que podem ser evidenciadas em torno de 9% dos pacientes, em tratamento para Doenças Mielodisplásicas, e em 29% dos portadores de Anemia Falciforme. 4,12 As úlceras se localizam quase que exclusivamente nas áreas de trauma das pernas e afetam mais frequentemente mulheres idosas (65% dos casos), as quais utilizam a droga há pelo menos um ano.12 Os trabalhos revelam cura espontânea das lesões ulceradas, no período de oito semanas a nove meses da suspensão da droga. 1,2,12 Haniffa et al.1 e Neynaber et al.5 defendem os cuidados locais, a redução da dose, preferindo a retirada da administração da hidroxirureia apenas em casos refratários. No presente caso relatado, contrário ao exposto, o paciente é homem e apresentava úlcera de localização atípica (antebraço) e acreditamos haver relação do surgimento da lesão ulcerada com a administração da droga, uma vez que, após suspensão da mesma, a lesão regrediu.
Várias hipóteses têm sido sugeridas para a patogênese da hiperpigmentação da pele, mucosas e unhas induzida pela hidroxiureia. Acredita-se estarem envolvidos a predisposição genética, a fotossensibilização, a estimulação focal de melanócitos e o efeito tóxico no leito e matriz ungueal. 12,14 A hipótese mais provável parece ser o aumento da produção da melanina pela ativação direta dos melanócitos pela droga. Uma revisão da literatura inglesa revelou que é mais comum a hiperpigmentação cutânea, sem o comprometimento ungueal e a presença isolada da melanoníquia, é rara12. Pacientes adultos, negros e com anemia falciforme de base são mais predispostos a alterações pigmentares da hidroxiuréia. 14
Os achados ungueais mais comumente encontrados são bandas longitudinais variáveis na intensidade da pigmentação, normalmente, em apenas algumas unhas, principalmente, das mãos e a literatura relata apenas quatro casos de envolvimento das 20 unhas num mesmo paciente, acometimento observado no presente caso relatado. 5 Outros padrões já foram descritos como, bandas transversas e pigmentação difusa das mesmas, podendo ocorrer simultaneamente num mesmo paciente. Em estudo prévio, observou-se que o risco de surgimento de melanoníquia em pacientes submetidos à terapia com hidroxiureia foi de 4%, sendo a maioria em mulheres e após longo período de tratamento. 5 Após alguns meses da suspensão da droga, as alterações pigmentares tendem a se resolver.
Após 10 anos de administração da hidroxiureia o paciente em questão desenvolveu um carcinoma espinocelular em hélice do pavilhão auricular direito, bem diferenciado histologicamente. Dentre os efeitos colaterais mais graves da hidroxiureia, está o desenvolvimento de carcinomas cutâneos, normalmente, após longo período de administração da droga. 8,13 Levanta-se como teoria para a carcinogênese o potencial mutagênico do quimioterápico e sua ação como inibidor dos mecanismos de reparação do DNA, após danos provocados por fatores externos (ie. radiação ultravioleta). 5,7
Tem sido proposto ainda um dano cumulativo direto e um efeito citotóxico da hidroxiureia, nos queratinócitos basais, causando lesões atróficas na pele. 3 Em nosso paciente, evidenciou-se que, com o passar dos anos, o surgimento de inúmeras lesões atróficas, mais evidentes em antebraços e dorso das mãos. Outras reações cutâneas relatadas na literatura como secundárias ao uso prolongado da droga em questão, como a xerose cutânea e as lesões ictiosiformes, também foram observadas neste caso.
O fato de o paciente estudado ir a óbito por infarto agudo do miocárdio pode estar relacionado aos eventos trombóticos aos quais os indivíduos com Policitemia Vera podem estar expostos. 15
Em síntese, no presente relato, encontram-se em um único paciente, inúmeros efeitos adversos ungueais e cutâneos decorrentes da terapia prolongada com a hidroxiureia. Tratando-se de droga frequentemente usada, alertamos os especialistas para especial atenção a essas possíveis alterações, proporcionando diagnóstico e tratamento precoces.
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