Ele chegou ao clube como lateral-direito, mas Herrera viu em Picchi grande capacidade de marcação e espírito de liderança, então o mudou de posição, montou a equipe no 3-1-3-3 e formou uma das defesas mais marcantes e vitoriosas da Inter. Picchi atuava como homem da sobra e Tarcisio Burgnich e Giacinto Facchetti completavam o tridente defensivo da Grande Inter. O toscano se tornou o capitão da equipe no período e fez parte de um esquadrão praticamente imbatível – entre 1960 e 1967, venceu três títulos italianos e quatro internacionais.
Na seleção italiana, o líbero não teve muitas chances e o técnico Edmondo Fabbri o deixou fora da Copa do Mundo de 1966. Quando enfim começava a ter uma boa sequência, em 1968, sob o comando de Ferruccio Valcareggi, quebrou a bacia durante uma jogo pelas Eliminatórias da Eurocopa e decidiu abandonar a Nazionale. Fez apenas 12 partidas em azzurro.
Pela Serie A, em 1º de junho de 1967, Picchi entrou em campo para fazer sua 257ª partida com a camisa da Internazionale. Ele ajudou a equipe a vencer o Mantova, por 1 a 0, e então se transferiu para o Varese, para atuar por dois anos até encerrar a carreira. No último ano em biancorosso, atuou também como técnico, mas não evitou o rebaixamento do time, que caiu para a segunda divisão por apenas um ponto. Desanimado, Picchi pendurou as chuteiras aos 33 anos e tentou ser treinador.
Saiu do Varese para o Livorno que o havia revelado e fez uma campanha memorável ao tirar o time da zona de rebaixamento da Serie B e deixá-lo na nona posição. O sucesso repentino o levou à Juventus. Aos 35 anos, Picchi era o treinador mais novo da Serie A. Comandou a equipe por 29 jogos antes de descobrir um tumor na coluna vertebral e morrer poucos dias depois, em 1971. No dia de seu enterro, o comércio de Livorno fechou mais cedo e a cidade parou. Em 1990, o estádio Ardenza passou a levar o nome de um dos grandes nomes da história labronica.