O filme retrata a amizade entre Eça de Queirós e Ramalho Ortigão durante o processo de escrita a duas mãos. Se hoje ambos são vultos da literatura portuguesa, na altura eram dois jovens com vontade de agitar consciências.
Será que a história que criaram como ficção é baseada num caso real? Esta é a pergunta que sustenta o conflito entre estes dois escritores, e os afasta num duelo quase mortal entre Sintra e Malta. O folhetim avança, e com ele ameaças, duelos, sexo e intrigas. Lisboa está em alvoroço. Todos se tomam pelo conde atraiçoado. Os crimes sucedem-se numa história onde o amor é mais forte do que a tradição, a intriga escapa às evidências e tudo corre freneticamente, como num jogo.
O Mistério da Estrada de Sintra desafia todas as convenções numa acutilante crítica de costumes à romântica sociedade portuguesa do séc. XIX.