As infecções fúngicas oportunistas se tornaram cada vez mais importantes nas últimas décadas; paradoxalmente, os avanços na prática médica melhoraram a sobrevida de pacientes imunossuprimidos e debilitados. Os patógenos fúngicos oportunistas podem surgir como comensais humanos (por exemplo, Candida albicans), ou possuem um reservatório ambiental (por exemplo, Aspergillus fumigatus). Eles podem ter fenótipos de leveduras (germinativos, unicelulares), ou fenótipos fúngicos (ramificação, células de hifas tubulares).
O diagnóstico em tempo hábil de qualquer infecção fúngica oportunista depende da ampla compreensão das características dos hospedeiros, de fatores de risco ambiental, da apresentação clínica e dos testes diagnósticos. Durante o tratamento, a correção de condições predisponentes poderá ser tão importante quanto o uso de medicamentos antifúgicos. As infecções localizadas possivelmente precisem de intervenção cirúrgica. Os pacientes imunocomprometidos precisam de profilaxia ou de tratamento empírico imediato durante períodos de risco muito elevado.
O organismo Candida Albicans é uma levedura que se espalha virtualmente por todo o corpo humano. Este organismo é adquirido no momento do nascimento, ou logo em seguida, e torna-se parte da flora normal do trato gastrointestinal (GI) e do trato vaginal. Em pessoas saudáveis, o crescimento excessivo do organismo Candida naqueles sítios comensais é uma causa comum de infecções mais brandas na pele e nas membranas mucosas – basicamente condições como candidíase oral, erupção cutânea em lactentes e candidíase vaginal em mulheres. Em indivíduos com aberrações no sistema imune ou com fatores iatrogênicos que predispõem para infecções, as infecções por Candida poderão tornar- se invasivas; o organismo penetra na corrente sanguínea e dissemina-se para áreas normalmente estéreis.
O organismo Candida Albicans possui os melhores mecanismos de aderência entre as várias espécies de Candida; consequentemente, é a levedura predominante que coloniza a boca, intestinos e vagina. O tratamento com medicamentos antifúngicos sistêmicos possivelmente resulte na substituição de Candida Albicans por outras espécies de Candida e em seu surgimento como patógenos oportunistas. O crescimento desse fenômeno se deve ao uso mais amplo desses agentes. Em particular, as infecções causadas pelas espécies Candida glabrata e Candida krusei na corrente sanguínea se tornaram mais comuns desde a introdução do fluconazol no início da década de 1990.1,2 Outras espécies de Candida, como patógenos humanos frequentes, incluem Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida lusitaniae, Candida dubliniensis e Candida guilliermondii.3
*Agradecemos a contribuição de John Heinegg na atualização do conteúdo deste capítulo, cuja autoria anterior foi de Jo-Anne H. Young, MD, FACP. O editor associado para a seção “Doenças Infecciosas”, Daniel R. Kuritzkes, MD, FACP, revisou e aprovou esta atualização.
A espécie Candida lusitaniae se caracteriza pela resistência à anfotericina. A espécie Candida parapsilosisse se caracteriza pela transmissão nosocomial a partir de fontes exógenas, como os líquidos gerados por alimentação excessiva. Em um hospital, uma série de infecções causadas pela mesma espécie de Candidanon albicans em vários pacientes em um curto período de tempo sugeria alguma fonte pontual nosocomial comum.
De maneira geral, as infecções causadas pelas espécies de Candida refletem uma combinação de fatores ambientais e de defesa de hospedeiro; esse fato é particularmente verdadeiro em infecções mucocutâneas localizadas, produzidas pelo crescimento excessivo da espécie de Candida albicans comensal. O uso de fraldas ou de dentaduras cria um ambiente favorável ao crescimento das espécies de Candida, assim como o tratamento antibiótico pois diminui a quantidade de bactérias comensais, que normalmente ajudam a conter o organismo. Os fatores de hospedeiro incluem fases da vida normal na infância e na gravidez (principalmente no terceiro trimestre); condições patológicas, como deficiências vitamínicas e má nutrição; diabetes melito e outras anormalidades endócrinas; defeitos congênitos ou adquiridos nos casos de imunidade mediada por células e malignidades. Os contribuintes iatrogênicos incluem cateteres venosos centrais permanentes, radioterapia, esteroides sistêmicos ou inalatórios, e outras medicações imunossupressivas (por exemplo, terapia com anticorpo monoclonal à base de alentuzumabe).4-7
O organismo Candida pode atingir tecidos normalmente estéreis através de meios iatrogênicos, como a contaminação por cateteres plásticos, e produzir infecção localizada, incluindo peritonite causada por cateteres usados em diálise peritoneal, e cistite ou infecção no trato urinário superior, causada pelo uso de cateteres urinários (cateter de Foley).8 Alternativamente, o organismo Candida pode disseminar-se a partir de superfícies colonizadas em tecidos contíguos. Dependendo do sítio original, esse tipo de invasão poderá provocar esofagite, sinusite, mastoidite e, em casos raros, pneumonia primária. O colapso da mucosa gastrintestinal, através de danos causados por fatores como quimioterapia, radiação, traumas ou úlceras virais concorrentes, permite o livre acesso de cepas de Candida comensal na corrente sanguínea. Abscessos teciduais com origem na disseminação hematológica poderão formar-se em pulmões, cérebro, fígado, baço, rins, ossos, articulações, válvulas cardíacas, pele e olhos. Resumindo, as infecções causadas pelo organismo Candida podem afetar quase todos os sistemas de órgãos do corpo humano.
Candidíase orofaríngea. Os pacientes com candidíase orofaríngea geralmente se queixam de dor de garganta ou de língua áspera; o simples ato de se alimentar pode tornar-se tão desconfortável, que os pacientes afetados pela doença chegam até a perder peso. A candidíase pseudomembranosa (candidíase oral) caracteriza-se pela presença de manchas e placas brancas aderentes e folgadas em sítios como mucosa bucal, palato, orofaringe ou língua. A candidíase eritematosa caracteriza-se pela presença de rubor sem a formação de pseudomembranas; placas lisas eritematosas localizadas na superfície dorsal da língua tipificam a presença de glossite romboide mediana. A quelite angular se apresenta como eritema, maceração e formação de fissuras nos cantos da boca.
Candidíase gastrointestinal. A candidíase esofágica causa dor no processo de deglutição, que se caracteriza por um sentimento de obstrução no movimento de engolir, e dor torácica subesternal ou retroesternal. A candidíase oral também é uma presença provável.9 A candidíase em qualquer outra região do GI se apresenta como dor no quadrante abdominal, onde se localizam os órgãos afetados.
Candidíase genital. A vaginite causada por candidíase pode se apresentar como prurido intenso na vulva, e como uma descarga cervical branca variando de escassa a espessa. Possivelmente, ocorram condições como edema na vulva e eritema na vagina e nos lábios vulvares, que poderão estender-se até o períneo.
A condição conhecida por balanite pode iniciar como coceira ou queimação, formando vesículas ou manchas brancas no pênis. As placas poderão estender-se até as coxas, nádegas e o escroto.
Assaduras. As assaduras produzidas pelo organismo Candida provocam coceira e maceração na área perianal, e poderão se espalhar por toda a região da pele em contato com fraldas. A presença de lesões satélites é comum, sendo que as meninas poderão apresentar corrimento vaginal.
Candidíase hematógena. Os pacientes com infecção hematógena causada pelo organismo Candida e com grande envolvimento de órgãos podem ter febre, com ou sem manifestações adicionais no sistema de órgãos envolvidos (sistema nervoso central [SNC], pulmões, coração, trato urinário, ossos, articulações, fígado, baço, vesícula biliar ou olhos). Mesmo na ausência de sintomas oculares, os pacientes com culturas sanguíneas positivas para Candida devem fazer fundoscopia dilatada para verificar a possível presença de lesões de coriorretinite na forma de bolas brancas de algodão produzidas por endoftalmite causada por candidíase hematógena, que poderá resultar em cegueira permanente caso a condição não seja tratada de maneira apropriada.
Candidúria. Os laudos laboratoriais de Candida na urina mostram a contaminação de amostras pela flora vaginal, por colonização de cateteres urinários ou no trato urinário inferior, ou por infecção. A colonização assintomática no trato urinário inferior é a fonte mais comum de candidúria; o valor do tratamento é questionável nesses pacientes, tendo em vista que a condição poderá desaparecer sem nenhum tipo de tratamento, ou retornar após um tratamento inicial bem sucedido.10,11 Tipicamente, reserva-se o tratamento antifúngico sistêmico para pacientes sintomáticos e para indivíduos com risco elevado de progressão para pielonefrite; essa população inclui receptores de transplante renal recente, pacientes com neutropenia, diabéticos e pacientes que estiverem fazendo manipulação no trato geniturinário.12
As lesões produzidas pelo organismo Candida podem ser tão facilmente distinguíveis, que não há necessidade de fazer exames laboratoriais. Nas situações em que a aparência for incerta, o procedimento mais lógico é raspar as pseudomembranas e enviar as amostras para coloração e cultura. As formas fúngicas (células ovais de levedura de 4 a 6µm, pseudohifas e hifas) poderão ser visualizadas em ampliações de 40x a 100x após a coloração com hidróxido de potássio – com ou sem calcofluor – ou com coloração Gram. As lâminas de cultura específicas para leveduras incluem verde de bromocresol e dextrose em ágar de Sabouraud, embora os organismos da espécie Candida sejam facilmente cultivados em ágar de sangue. Em pacientes imunossuprimidos, os espécimes endoscópicos coletados no esôfago e em outros sítios gastrointestinais devem ser submetidos a culturas virais, além das culturas fúngicas, tendo em vista que esse grupo de pacientes poderá apresentar infecções concorrentes pelo herpesvírus.
O diagnóstico de candidíase hematógena ou em órgãos importantes requer culturas de sangue, imagens radiográficas do sistema de órgãos envolvidos,13 e culturas de coleções de quaisquer líquidos localizados. As culturas de sangue são utilizadas no diagnóstico de fungemia, infecções relacionadas ao uso de cateteres, infecções vasculares, endocardite e infecções no fígado e no baço. Entretanto, na maior parte dos casos, mesmo as culturas repetidas – culturas de sangue ou biópsias de tecidos – são negativas na candidíase visceral.14
A geração mais recente de sistemas automatizados de culturas de sangue melhorou substancialmente a capacidade para detectar o organismo Candida, sendo que as espécies Candida são atualmente o quarto isolado nosocomial mais comum na corrente sanguínea. Os testes com tubos germinativos, realizados a partir do momento em que se percebe o crescimento da cultura, ajuda a fazer a distinção entre Candida albicans e outras espécies de Candida. Inocula-se o organismo em soro, mantendo-o incubado por duas a três horas à temperatura de 37°C. A espécie inoculada será Candida albicans se o processo indicar a presença de uma hifa alongada (um tubo germinativo) estendendo-se a partir da levedura.
A medição do 1 >3-beta-D-glucano (BDG), que é um dos componentes da parede celular da maior parte dos fungos (à exceção dos zigomicetos e criptocócicos), também poderá ser usada nos diagnósticos de candidíase invasiva.15 A combinação de culturas de sangue e BDG tem sensibilidade de 79% para o diagnóstico de candidíase invasiva, enquanto a sensibilidade da combinação de culturas de sangue e a reação em cadeia da polimerase (PCR, do inglês polymerasechainreaction) é de 98%.
Os testes de susceptibilidade antifúngica são imprescindíveis para o primeiro isolado da corrente sanguínea a partir de algum novo episódio infeccioso. Embora os testes de susceptibilidade para equinocandinas indiquem o valor da concentração inibitória mínima (CIM), não apresentam nenhuma interpretação em relação à susceptibilidade ou à resistência.
Em pacientes com manifestações mucocutâneas que não se enquadrem no quadro clássico de infecção produzida pela espécie Candida albicans, é extremamente importante considerar as espécies não albicans do organismo Candida, bactérias, fungos e vírus. A incidência de infecções bacterianas é especialmente provável em pacientes com descobertas como abscessos ou febre, enquanto as infecções virais possivelmente sejam presenças comuns em indivíduos com ulcerações nas superfícies mucosas. As infecções em pacientes gravemente debilitados poderão apresentar múltiplos copatógenos. Além disso, a candidíase deve ser diferenciada de síndromes não infecciosas, como úlceras aftosas e erupções fixas, provocadas por medicamentos.
O gerenciamento das infecções produzidas pelo organismo Candida deve incluir tentativas para corrigir quaisquer fatores que possam predispor para o crescimento excessivo do organismo. Em alguns casos, isso envolve medições locais – por exemplo, nos casos de assaduras, as áreas afetadas devem permanecer sempre secas. Outros casos requerem medições gerais, tais como controle rigoroso dos níveis glicêmicos em pacientes diabéticos ou minimização do número e da dosagem de medicações antibacterianas ou imunossupressivas.
0,5 mg/kg IV diariamente, por 2 semanas após os últimos sintomas clínicos; em seguida, uma ou duas vezes por semana como dose de manutenção.
Formulações lipídicas (até 54mg/Kg IV) são menos nefrotóxicas, embora tenham custo mais elevado; a dosagem varia de acordo com a formulação.
As formulações lipídicas são menos nefrotóxicas, embora tenham custo mais elevado; a dosagem varia de acordo com a formulação.
400-800 mgp.o. ou IV diariamente, por 2 semanas durante o tempo de duração dos fatores de risco que levaram à infecção.
0,5-1,0mg/Kg IV diariamente até a resolução da febre e as lesões parecerem menores nas varreduras por TC
0,5-1,0mg/Kg IV diariamente, até a resolução da febre e o líquido peritoneal parecer menos infectado, por um período mínimo de 2 semanas.
6-12mg/Kg IV diariamente até a resolução da febre e o líquido peritoneal parecer menos infectado, por um período mínimo de 3-4 semanas, após a última cultura positiva.
Recomenda-se irrigação na bexiga somente nos casos de organismos resistentes ao fluconazol (p.ex., C. krusei, C. glabrata); se a resposta for fraca, excluir a hipótese de bola fúngica na pelve renal; as formulações lipídicas de anfotericina são menos nefrotóxicas, embora tenham custo mais elevado; a dosagem varia de acordo com a formulação.
0,5-1,0mg/Kg IV diariamente, por 2 semanas ou por tempo mais prolongado, se a febre não for resolvida.
Resolver a nefrolitíase concomitante; as formulações lipídicas de anfotericina são menos nefrotóxicas, embora tenham custo mais elevado; a dosagem varia de acordo com a formulação.
0,5-1,0mg/Kg IV diariamente, até várias semanas após as varreduras confirmarem a resolução do abscesso.
Drenar o abscesso; as formulações lipídicas de anfotericina são menos nefrotóxicas, embora tenham custo mais elevado; a dosagem varia de acordo com a formulação.
Um aplicador na vagina todas as noites por 3 dias, ou uma dose de preparação com liberação sustentada.
Um aplicador com creme a 1% na vagina todas as noites por 7-14 dias, ou um comprimido vaginal de 100mg por 7 dias.
As formulações lipídicas de anfotericina são menos nefrotóxicas, embora tenham custo mais elevado; a dosagem varia de acordo com a formulação.
1 gota de suspensão a 5% em intervalos de 1-2 horas; em seguida, reduzir gradualmente durante 3 semanas.
Aplicação intravítrea de 0,005-0,010mg em 0,1mL em uma única vez, com repetição da dosagem com base na opinião do oftalmologista.
Vitrite avançada pode exigir a administração de anfotericina sistêmica e/ou vitrectomia; as preparações lipídicas de anfotericina são menos nefrotóxicas, embora tenham custo mais elevado; a dosagem varia de acordo com a formulação.
Primeira escolha para pacientes neutropênicos, com enfermidade variando de moderadamente grave a grave ou com exposição recente aos azóis.
0,5-1,0mg/Kg IV diariamente, por 7 dias após a última cultura positiva de sangue; a seguir, mudar para fluconazol, 6-12mg/Kg, p.o. diariamente, por 7 dias adicionais; continuar com o fluconazol por mais tempo, caso a neutropenia não tenha sido resolvida; se as espécies Candida recuperadas forem resistentes ao fluconazol, continuar com a anfotericina por um período de 14 dias após a última cultura positiva de sangue.
Usar a formulação lipídica em pacientes com nefrotoxicidade ou com toxicidade a infusões; remover os cateteres e recolocar em novos sítios; verificar se não há nenhuma lesão metastática (p.ex., endoftalmite).
Primeira escolha para pacientes estáveis que não sejam neutropênicos e com exposição recente aos azóis.
Remover os cateteres e recolocar em novos sítios; verificar se não há nenhuma lesão metastática (p.ex., endoftalmite).
A terapia à base de medicamentos antifúngicos para tratamento de candidíase pode ser tópica ou sistêmica17 [ver a Tabela 1]. Nos casos específicos de infecções mucocutâneas, é muito importante tentar a aplicação de agentes tópicos antes da administração de agentes sistêmicos. O uso de agentes tópicos evita a substituição de Candida albicans por outras cepas de Candida, assim como o desenvolvimento de resistência medicamentosa, além de evitar os efeitos colaterais dos tratamentos sistêmicos.
Na hipótese de tratamento sistêmico, as alternativas são os triazóis, as equinocandinas e a anfotericina C. Os triazóis incluem o fluconazol e os novos agentes voriconazol18 e posaconazol.19 As equinocandinas, classe mais nova de agentes antifúngicos, agem por meio da inibição da síntese de um componente integral da parede celular fúngica, BDG.20 Três equinocandinas foram aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA): caspofungina, micafungina e anidulafungina.21-26 Todas essas equinocandinas são aplicadas pela via intravenosa. Com o advento das equinocandinas, a anfotericina B passou a ser cada vez mais reservada para os casos mais desafiadores. A flucitosina é usada em raras ocasiões para tratamento de infecções selecionadas, geralmente em combinação com anfotericina.
A escolha dos medicamentos antifúngicos para tratamento de infecções sistêmicas depende, em parte, da possibilidade de o paciente ser neutropênico. Em pacientes não neutropênicos, recomenda-se a aplicação de fluconazol ou de uma equinocandina como terapia inicial na maioria dos casos, incluindo tratamento empírico nos casos de suspeita de candidíase invasiva. As enfermidades mais graves, ou nos casos de exposição recente aos triazóis, favorecem a escolha de uma equinocandina, em vez da administração de fluconazol.17
Em pacientes neutropênicos, recomenda-se a aplicação de uma equinocandina na maioria dos casos. O fluconazol é uma alternativa razoável para uso em pacientes menos gravemente enfermos e sem exposição recente aos triazois; o voriconazol poderá ser usado como cobertura adicional contra mofo.17 Para tratamento empírico de suspeita de candidíase invasiva em pacientes neutropênicos, as escolhas recomendadas são a formulação lipídica de anfotericina B, caspofungina e voriconazol intravenoso. O fluconazol e o itraconazol são medicamentos alternativos.
As infecções causadas pela espécie Candida glabrata devem ser consideradas resistentes ao fluconazol; e, consequentemente, deverão ser tratadas com equinocandina até a identificação das sensibilidades. Um fator importante a ser considerado é que a espécie Candida Krusei possui resistência inata ao fluconazol, de modo que as infecções produzidas por esse organismo deverão ser tratadas com algum outro tipo de agente. No entanto, o fluconazol é o agente de escolha para tratamento de infecções causadas pela espécie Candida parapsilosis.
As medidas adjuvantes são importantes para controlar infecções graves causadas pelas espécies do organismo Candida, assim como para estimular a função imune em pacientes gravemente debilitados. O uso de fatores estimuladores de colônias ou de transfusões de granulócitos poderá ser benéfico para os pacientes neutropênicos. Nos casos em que for possível, recomenda-se considerar a remoção dos cateteres de qualquer sítio afetado (intravascular, geniturinário e peritoneal) em pacientes com infecções relacionadas ao uso de cateteres. A remoção dos cateteres venosos centrais melhora o sucesso clínico e a sobrevida em pacientes com candidíase invasiva.27 Em pacientes com cateter venoso central, as infecções seguidas de sensibilidade ou de eritema ao longo do trato do túnel do cateter poderão precisar de desbridamento do trato, e possivelmente os macroabscessos necessitem de drenagem cirúrgica ou de redução volumétrica. Os pacientes com culturas positivas recorrentes, a despeito da medicação sistêmica e de medidas adjuvantes, deverão ser examinados clínica e radiologicamente para verificar a eventual presença de algum foco oculto de organismos Candida, como algum trombo ou abscesso infectado.
A profilaxia farmacológica secundária para infecções mucocutâneas poderá ser iniciada em pacientes que tiveram vários episódios de candidíase oral (em casos avançados de AIDS) ou de vaginite (na gestação). O tratamento semanal de longo prazo com fluconazol poderá reduzir a taxa de recidiva em pacientes com candidíase vulvovaginal recorrente, embora provavelmente não seja curativo.28 A terapia antirretroviral altamente ativa poderá diminuir o índice de recorrências em pacientes infectados pelo HIV; entretanto, a profilaxia secundária com fluconazol poderá ser administrada continuamente, levando-se em consideração que o risco de resistência a esse medicamento não é maior em comparação com a profilaxia episódica.29
Pacientes profundamente neutropênicos, com colapso mucoso suficiente para criar portais de entrada para as espécies Candida na corrente sanguínea, precisam de profilaxia farmacológica primária até a recuperação funcional das barreiras mucosas. Exemplos do colapso dessas barreiras mucosas incluem – mas não se limitam – condições como mucosite durante os procedimentos de transplante de células-tronco hematopoiéticas, doença do enxerto versus hospedeiro (DEVH), e gastroenterite viral. As medicações profiláticas podem ser tópicas ou sistêmicas, dependendo do sítio envolvido e da tolerância dos pacientes aos agentes individuais.
O uso de quimioterapia antifúngica pode mudar a flora de leveduras gastrointestinais de Candida albicans para espécies resistentes ao fluconazol. Por essa razão, as infecções por cândida que ocorrerem durante a profilaxia com fluconazol precisam de culturas e de testes de sensibilidade para definir o tratamento definitivo.
Felizmente, a maior parte das infecções causadas pelos organismos Candida podem ser gerenciados de imediato, embora seja imprescindível fazer investigações diagnósticas adicionais (por exemplo, testes de suscetibilidade e radiografias) para infecções que respondam adequadamente aos tratamentos. Os índices de morbidade e de mortalidade ainda são elevados para pacientes com candidíase hematógena ou em órgãos importantes.
O organismo Cryptococcus neoformans é um tipo de levedura amplamente distribuído na natureza. As fontes ambientais de Cryptococcus neoformans incluem excrementos de pombos velhos, ninhos de pombos, pó e árvores de eucalipto.30 A maior parte das pessoas que se expõe a essas fontes ambientais não apresenta doença sintomática. Supressão da imunidade celular é o fator de risco mais importante para infecções sintomáticas; nos dias atuais, os pacientes com AIDS com contagens de células T CD4+ abaixo de 100/µL representam 80 a 90% de casos de criptococose clínica.
Nos Estados Unidos, a incidência anual de criptococose em pacientes portadores de AIDS diminuiu substancialmente durante a década de 1990, sendo que mais de dois terços de casos ocorreram em pacientes que haviam recebido terapia antirretroviral altamente ativa.31 A transmissão da doença entre pessoas não chegou a ser documentada, a não ser nos casos de transplante de órgãos.
O Cryptococcus gattii é o único organismo dessa espécie que é considerado causa significativa de doença. Historicamente, os relatos indicam que o Cryptococcus gattii afetou pessoas não infectadas pelo HIV em regiões tropicais e subtropicais. Entretanto, desde 2004, nos Estados Unidos, esse patógeno vem causando cada vez mais infecções na costa noroeste do Oceano Pacífico. Nesses casos, as manifestações clínicas incluem pneumonia, meningite, encefalite e criptococomas nos pulmões e no cérebro. Nesse surto da doença, a esmagadora maioria de pacientes apresentava uma condição subjacente, que possivelmente os tenha predisposto para infecção; os pacientes com condições pré-existentes eram mais propensos a ter pneumonia e tinham menor probabilidade de ter meningite ou sintomas no SNC.32
Os laboratórios de microbiologia não fazem rotineiramente a distinção entre Cryptococcus gattii e Cryptococcus neoformans. Embora os princípios de gerenciamento sejam semelhantes para as duas espécies33, a espécie Cryptococcus gattii tem maior probabilidade de formar criptococomas, e provavelmente responda mais lentamente aos tratamentos antifúngicos.
As infecções produzidas por Cryptococcus iniciam com a inalação de organismos aerossolizados, e com a proliferação localizada e invasão pulmonar. Em indivíduos imunocompetentes, as infecções pulmonares possivelmente sejam assintomáticas e resolvam-se espontaneamente. As pessoas imunocompremetidas se apresentam geralmente com infecção pulmonar sintomática aguda, que se dissemina através de meios hematógenos – com maior frequência no SNC, embora ocorra também em locais como pele, tecidos moles, trato geniturinário ou articulações. As infecções criptocócicas no SNC poderão tornar-se sintomáticas, ao passo que as infecções pulmonares desaparecem porque o líquido cerebroespinhal (LCE) não possui diversos fatores anticriptocócicos solúveis que estão presentes no soro, como os componentes de complementos. Os receptores de transplantes de órgãos que recebem inibidores da calcineurina, como o tacrolimo, como agente imunossupressivo primário, possivelmente sejam protegidos contra infecções criptocócicas, pois acredita-se que a calcineurina seja um fator de virulência potencial para leveduras. Além disso, apenas uma pequena minoria de infecções criptocócicas em receptores de transplantes de órgãos envolve o SNC.34 Em raras situações, o organismo Cryptococcus é inoculado diretamente através da pele intacta como rota infecciosa.
O organismo Cryptococcus neoformans é uma estrutura arredondada ou oval, que se assemelha a uma levedura, com 4 a 6µm de diâmetro, e cresce normalmente à temperatura do corpo. Uma grande cápsula polissacarídica protetora circunda cada célula. A carga superficial altamente negativa possivelmente contribua para a resistência à fagocitose leucocitária.
Infecção no SNC. A criptococose no SNC geralmente se apresenta com queixas leves e inespecíficas, como cefaleia persistente, náusea, tontura, ataxia, problemas de memória e de julgamento, irritabilidade, sonolência, falta de equilíbrio, confusão e obtundação. Os pacientes podem ou não apresentar febre, sendo que a grande maioria apresenta rigidez mínima na nuca ou nenhuma rigidez. Observa-se a presença de papiledema em até um terço de casos, e paralisias no nervo craniano em aproximadamente um quinto de pacientes. De maneira geral, os pacientes se apresentam com acuidade visual reduzida, diplopia, dormência ou fraqueza facial, ou perda visual catastrófica nos casos em que houver envolvimento dos nervos cranianos.35 A ocorrência de convulsões é comum à medida que a doença progride.
Infecção respiratória. A criptococose pulmonar em geral se apresenta como tosse, dispneia, esputo com presença de sangue e dor pulsante no tórax.
Infecção na próstata. A próstata apresenta um foco sequestrado de criptococose ativa depois de terapias para tratamento de infecções criptocócicas sistêmicas. Esses focos existem mesmo em pacientes que não tenham tido envolvimento inicial da próstata, e poderão ser fontes de infecções sistêmicas recorrentes. A criptococose da próstata geralmente se apresenta como um nódulo prostático periférico, embora com frequência os pacientes não apresentam nenhum sintoma. O diagnóstico depende das culturas de urina colhidas após a massagem na próstata.
Os exames de sangue rotineiros permanecem normais nos casos de criptococose, excetuando-se a hiponatremia; e produzem um quadro clínico semelhante ao da síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético. Recomenda-se fazer punção lombar em pacientes imunossuprimidos com anormalidades no SNC ou com teste sérico positivo de criptococos; as descobertas típicas incluem pressão de abertura elevada, nível glicêmico deprimido, concentração proteica elevada e pleocitose linfocítica. O teste de aglutinação de látex consegue detectar a presença de antígenos no LCE ou no soro em mais de 90% de pacientes com meningite criptocócica, enquanto o esfregaço de LCE com tinta da índia consegue detectar a presença de criptococos em 25 a 60% de casos. Cabe observar que o BDG sérico é negativo nas infecções criptocócicas.
Nos casos de infecções criptocócicas no SNC, as varreduras por tomografia computadorizada (TC) ou por imagens por ressonância magnética (IRM) na cabeça podem ser normais ou revelar a presença de hidrocefalia, edema cerebral ou lesão de massa ocupando o espaço focal. Pseudocistos criptocócicos gelatinosos podem surgir como lesões sem realce.
De maneira geral, nos casos de criptococose pulmonar, as radiografias torácicas revelam a presença de uma ou mais massas ou nódulos mais circunscritos, com frequência nos lobos superiores, sem envolvimento hilar. Os padrões radiográficos menos comuns incluem pneumonia segmentar, cavidades com uma única parede espessa, efusão pleural e doença miliar.
Os títulos de antígenos no soro ou no LCE facilitam o acompanhamento do curso da doença; porém, a falta de padronização entre os fabricantes de testes de antígenos criptocócicos significa que resultados confiáveis somente poderão ser obtidos se o mesmo kit for usado nas medições seriais. Para o diagnóstico definitivo de criptococose, o teste positivo de antígenos deverá ser confirmado por meio de culturas. De maneira geral, as culturas de esputo são negativas, embora possivelmente apresentem resultado falso positivo. Os estudos radiográficos mostram as lesões ósseas como lesões arredondadas e líticas.
No SNC, a criptococose pode se assemelhar à coccidioidomicose, histoplasmose, tuberculose, brucelose, sífilis, meningoencefalite viral, sarcoidose e meningite linfocitária benigna crônica, e a metástases meníngeas. Os criptococomas podem assemelhar-se a abscessos piogênicos, abscessos causados por nocardia, abscessos associados a mofo, tuberculose, toxoplasmose, hemorragia, linfoma ou outros tipos de neoplasma. Provavelmente não seja possível fazer a distinção entre criptococose pulmonar e condições como tuberculose, histoplasmose, pneumocistose e neoplasma. A criptococose cutânea pode apresentar características de comedões, acne, lipoma, sífilis, tuberculose, sarcoidose, molusco contagioso e carcinoma de células basais. As lesões ósseas se assemelham às lesões de outras micoses e de tuberculose.
Em pacientes com infecção criptocócica no SNC, a terapia inicia com administração intravenosa de anfotericina B mais flucitosina por via oral [ver a Tabela 2].33 Depois que o paciente estiver clinicamente estável e afebril, o que geralmente leva entre duas a seis semanas, esses agentes são substituídos por fluconazol. Para evitar recidivas, após um período de oito a dez semanas de terapia de manutenção, a terapia com fluconazol deverá continuar em doses reduzidas pelo tempo de duração da imunidade suprimida mediada por células.36 Nos países com limitação de recursos, um regime de custo mais baixo, que comprovou ser bastante eficaz, consiste na terapia de indução de curta duração com anfotericina (1mg/Kg/dia por 7 dias) com 1.200mg/dia de fluconazol por 14 dias.37
Há relatos de uma condição que se assemelha à síndrome da reconstituição imune em receptores de transplantes de órgãos com infecção causada pelo organismo Cryptococcus neoformans.38 O início dessa condição ocorreu em um tempo mediano de 5,5 semanas após o início da terapia antifúngica apropriada; o curso da doença foi marcado pelo agravamento das manifestações clínicas, a despeito das culturas negativas para C. neoformans. Em alguns pacientes essa condição pode ser mal construída como uma falha terapêutica. Possivelmente os agentes imunomoduladores desempenhem algum tipo de papel como terapia adjuvante.
A doença pulmonar produzida pelo organismo Cryptococcus Neoformans poderá ser tratada com anfotericina ou fluconazol. A profilaxia secundária para doença pulmonar não é indicada com muita frequência em pacientes cuja imunossupressão não seja muito grave.
Os casos de criptococose causada por pressão elevada do LCE no SNC estão associados à cegueira e morte. É possível manter pressões absolutas abaixo de 250 a 300mm de H2O removendo-se o LCE para reduzir a pressão em 50%.39 A hidrocefalia poderá levar à perda permanente da função cognitiva, mesmo em pacientes cuja infecção tenha sido considerada curada. O alívio da hidrocefalia com uma derivação (shunt) é vital para assegurar a obtenção de resultados ideais.40
Os bons prognósticos estão associados a estados mentais normais, níveis de leucócitos no LCE acima de 20 células/µL e titulação de antígenos criptocócios no LCE inferior a 1:1.024, nos casos de criptococose no SNC. Mesmo no caso de pacientes que respondem à terapia inicial, até 40% de indivíduos possivelmente apresentem defeitos neurológicos residuais, sendo que até 25% desses 40% poderão ter recidivas.
No período entre 1990 e 1996, a mortalidade total foi de 30% no grupo de pacientes que tiveram criptococose; a mortalidade atribuível foi de 12%. Os preditores mais significativos de mortalidade incluem idade acima de 60 anos, malignidade hematológica e falência de órgãos.41 Entre receptores de transplante de órgãos sólidos, os índices mais elevados de mortalidade foram associados aos fatores estado mental anormal, insuficiência renal no momento da internação hospitalar, fungemia e infecção disseminada, enquanto o uso do inibidor da calcineurina para imunossupressão foi associado a índices mais baixos de mortalidade.42 No surto de criptococose causada pelo organismo Cryptococcus gattii no noroeste do Oceano Pacífico, 19 dos 57 pacientes (33%) faleceram entre 2004 e 2011.32
Embora seja comum e aparentemente inofensivo nos pulmões de indivíduos saudáveis, o organismo PPC (anteriormente conhecido por Pneumocystis carinii) poderá produzir pneumonia em pacientes com linfopenia prolongada. Os pacientes portadores de AIDS ainda formam o maior grupo de risco, embora a profilaxia tenha reduzido drasticamente a incidência da doença nessa população.43 O risco de pneumonia por PPC também é elevado no contexto de deficiências imunes primárias, má nutrição grave (que foi responsável por epidemias na Europa Central durante a Segunda Guerra Mundial), transplante de órgãos e tratamento prolongado à base de corticosteroides, com doses mensais acima de 20mg de prednisona ou de medicamentos equivalentes. Em receptores de transplantes de órgãos sólidos (exceto transplante de pulmão), a incidência de PPC é mais alta no decorrer do primeiro anos após a cirurgia de transplante.44,45,46
Embora a incidência de PPC em pacientes infectados pelo HIV tenha declinado a partir da última década, a intensificação no uso de medicações imunossupressivas para malignidades, transplantes e doenças autoimunes resultou na ocorrência contínua de PPC como problema sério em pacientes imunodeficientes com outras condições subjacentes. Por exemplo, há relatos de pneumonia por PPC em pacientes que haviam sido tratados com rituximabe; a maior parte desses pacientes apresentava malignidades hematológicas e, além disso, haviam recebido quimioterapia citotóxica ou doses significativas de glicocorticoides.45 A PPC foi também documentada em pacientes que haviam recebido adalimumabe para tratamento de artrite reumatoide.46
Após a inalação, o organismo PPC adere nas células epiteliais do pulmão; o interstício e os alvéolos são os alvos principais das infecções pulmonares. Não é comum o organismo PPC espalhar além dos pulmões. Os pacientes que estiverem recebendo pentamidina aerossolizada têm grande risco de contrair doenças extrapulmonares ou no lobo superior do pulmão, tendo em vista que se trata principalmente de um tratamento tópico; o aerossol não penetra no interior das partes menos ventiladas dos pulmões e, além disso, esse tipo de medicamento não é absorvido pela circulação. Os sítios de envolvimento extrapulmonar incluem linfonodos, órgãos abdominais, medula óssea, olhos e tireoide.47
Embora o organismo Pneumocystis tenha sido inicialmente classificado como um protozoário, estudos de comparação de ácido nucleico identificaram esse organismo como um fungo. Os defeitos imunes de hospedeiro e a imunidade celular permitem a replicação não verificada do organismo. Na ausência de células T CD4+, os macrófagos alveolares não conseguem conter a infecção.
0,7-1,0mg/Kg IV, diariamente, em pacientes aidéticos; 0,5-0,8mg/Kg IV diariamente em pacientes não aidéticos; continuar por 2-6 semanas.
Continuar até o paciente se estabilizar e estiver afebril; a formulação lipídica é preferível em receptores de transplante de órgãos.
6mg/Kg, p.o. diariamente, por 8-10 semanas; a seguir, 3mg/Kg pelo tempo de duração da imunidade suprimida mediada por células.
A maior parte dos pacientes com pneumonia produzida pelo organismo PPC tem febre.48 A ocorrência de condições como taquipneia e taquicardia é comum em pacientes gravemente enfermos. As manifestações clínicas se desenvolvem de maneira insidiosa, e possivelmente na fase inicial não interfiram na rotina diária das pessoas. Consequentemente, alguns pacientes se apresentam com sintomas pulmonares com duração de várias semanas; esses sintomas incluem dispneia, tosse improdutiva, hipoxemia, dor torácica e hemoptise. Todavia, a auscultação dos pulmões pode revelar apenas algumas descobertas anormais.49
De maneira geral, embora o nível sérico da lactato desidrogenase seja elevado, não é específico para PPC. As radiografias torácicas mostram a presença de infiltrados bilaterais na maioria dos pacientes. Os pacientes que tiverem recebido pentamidina aerossolizada como profilaxia, mas que tenham apresentado progresso infeccioso, têm maior probabilidade de ter doença confinada nas extremidades de estruturas cônicas ou piramidais.47
A coloração de metenamina de prata de esputo induzido ou de espécimes de lavagem alveolar broncoscópica consegue identificar os cistos produzidos pelo organismo PPC [ver a Figura 1]; as colorações de Wright Giemsa ou de Diff-Quik identificam os trofozoitos. Na prática, o diagnóstico geralmente é feito por ensaios de imunofluorescência. A oximetria de pulso e os gases arteriais estão entre os métodos aplicados para testar o nível de oxigenação na avaliação da gravidade da doença, e para monitorar sua progressão.
Figura 1: Cistos produzidos pelo organismo Pneumocystis que se colorem de preto e medem aproximadamente entre 4 e 5µm são visíveis na coloração de metenamina de prata de uma preparação de citospina, obtida a partir de uma amostra do líquido de uma lavagem alveolar broncoscópica.
A PCR em tempo real permite detectar a presença de Pneumocystis em níveis abaixo daqueles detectáveis por procedimentos de coloração histoquímica de rotina, embora não estejam rotineiramente à disposição dos interessados. Geralmente, os ensaios PCR negativos excluem o diagnóstico de pneumonia por PPC; os ensaios positivos possivelmente não façam a distinção entre colonização e infecção.50 Alguns estudos preliminares sugerem que os testes séricos de BDG são marcadores diagnósticos confiáveis para PPC. Entretanto, a taxa de detecção de BDG em pacientes com PPC é mais baixa em indivíduos com infecção por HIV, em comparação com indivíduos sem esse tipo de infecção.51,52
Qualquer paciente imunocomprometido com sintomas respiratórios, febre e radiografias torácicas anormais deve ser considerado portador de PPC. Todavia, muitos outros agentes infecciosos e outras doenças não infecciosas poderão imitar pneumonia produzida pelo organismo PPC.
O tratamento de escolha para infecção produzida pelo organismo PPC é a administração intravenosa de altas doses de trimetoprima + sulfametoxazol (TMP-SMX). Os pacientes gravemente hipoxêmicos devem receber terapia adjuvante com corticosteroides.53 Aproximadamente 25% de pacientes que recebem altas doses de TMP-SMX apresentam respostas terapêuticas fracas ou reações de hipersensibilidade. Os regimes alternativos de tratamento incluem pentamidina, trimetoprima + dapsona, clindamicina + primaquina e atovaquona [ver a Tabela 3]. Embora tenham sido publicados alguns relatos de casos de terapia de salvamento com uma equinocandina (por exemplo, caspofungina), até o presente momento não há nenhum teste controlado randomizado disponível.
A profilaxia primária é indicada para pacientes infectados pelo HIV e para receptores de transplantes de órgãos cujas contagens de células T CD4+ sejam inferiores a 200/µL. A profilaxia secundária é indicada para pacientes com histórico de pneumonia por PPC. As profilaxias primárias e secundárias para Pneumocystis poderão ser descontinuadas com segurança a partir do momento em que a contagem de células T CD4+ permanecer acima de 200/µL por três meses ou mais em indivíduos infectados pelo HIV que responderem à terapia antirretroviral altamente ativa.54
A terapia à base de TMP-SMX é a primeira escolha para profilaxia farmacológica: além de ajudar a impedir a ocorrência de PPC, oferece o benefício adicional de proteger os pacientes contra condições como toxoplasmose, nocardiose, salmonelose, infecção por Haemophilus e infecção por estafilococos.55 A dosagem para a profilaxia com TMP-SMX é específica para populações diferentes de pacientes imnocomprometidos.
Há uma incidência significativa de reações adversas à TMP-SMX (erupção cutânea, náusea e, em casos raros, mielossupressão ou colestasia). Entretanto, à vista de sua eficácia superior e do baixo custo, vale a pena tentar a dessensibilização antes de mudar para algum agente de segunda escolha em pacientes que apresentarem efeitos colaterais com o uso de TMP-SMX [ver a Tabela 3]. Outras opções profiláticas incluem dapsona,56pentamidina aerossolizada e atovaquona [ver a Tabela 4]. O progresso infeccioso com PPC poderá ocorrer mesmo com a profilaxia, principalmente em pacientes com pouca complacência não reconhecida no regime com TMP-SMX ou doses elevadas de dapsona (100mg por dia).
O prognóstico está relacionado a fatores como grau de hipoxemia na apresentação, grau de infiltrados nas radiografias torácicas, elevação no nível de lactato desidrogenase, presença de copatógenos, lesões pulmonares anteriores, gravidade da doença ou doenças pulmonares subjacentes e marcadores gerais de debilidade. A ocorrência de pneumotórax espontâneo está associada a maus prognósticos.
A clindamicina deve ser administrada por via intravenosa nos casos de infecções mais graves, erupção cutânea ou febre.
Este medicamento deve ser tomado junto com as refeições; embora seja menos eficaz que TMP-SMX, tem menos efeitos colaterais.
Dois comprimidos de potência dupla ou de potência simples, no mínimo 3 vezes por semana, porém o usual é a administração diária.
O organismo Aspergillus é um sapróbio cujos esporos (conídias) ficam rapidamente em suspensão no ar. As conídias do Aspergillus fumigatus, principal espécie de Aspergillus envolvida nas infecções em seres humanos, têm as dimensões ideais para deposição nos pulmões e nos seios; o diâmetro varia entre 2 e 5µm. O organismo Aspergillus cresce em áreas úmidas como espaços para rastejamento, porões e instalações para tratamento de água. As renovações poderão resultar na liberação de poeira contendo esporos. Pimenta, plantas mantidas em vasos e marijuana são consideradas fontes de esporos.
Suspensão oral pediátrica (40mg/200mg por 5mL); 1mL diluído com 9mL de solução salina normal, para equalizar 4mg de SMX/mL.
*Administrar a dose completa se o paciente não apresentar nenhuma reação depois de 30 dias de terapia contínua.
Após a inalação, o Aspergillus poderá causar infecções localizadas que, por sua vez, poderão resultar em alguma doença alérgica ou invasiva. A ABPA e a aspergilose invasiva são as duas variantes clínicas mais importantes.
A ABPA afeta pacientes com estado imune hipersensível, como estados com atopia, asma, alveolite extrínseca e fibrose cística.57Acredita-se que os determinantes genéticos de respostas imunes ajudam a explicar a razão pela qual a ABPA se desenvolve apenas em alguns pacientes com as condições mencionadas acima. A distribuição da ABPA é igual em homens e mulheres com asma, e provavelmente entre indivíduos com fibrose cística. De maneira geral, o diagnóstico é feito no final da adolescência ou no período dos 20 anos.
Em indivíduos suscetíveis à exposição ao organismo, a Aspergillus antigens estimula a formação de anticorpos da imunoglobulina E (IgE), cujo alvo é o próprio antígeno. Consequentemente, novas exposições resultarão na degranulação dos mastócitos e na infiltração de eosinófilos, com respiração ofegante e fuga passageira de infiltrados pulmonares.
Os organismos Aspergillus não invadem os tecidos nos casos de ABPA; ao contrário, ele coloniza as secreções pulmonares. Provavelmente a gravidade da ABPA varie de acordo com os fatores intensidade da exposição aos esporos, espécies de Aspergillus envolvidas e estado imune do hospedeiro. Inicialmente, os esporos fúngicos são apanhados dentro do muco brônquico espesso. À medida que o fungo prolifera, os brônquios cheios de muco se dilatam; as hifas fúngicas são identificadas nas impactações mucoides. A ABPA divide-se em cinco estágios [ver a Tabela 5]. Os pacientes não progridem necessariamente através desses estágios de uma forma linear.58
De maneira geral, os níveis de IgE e a eosinofilia são menos acompanhados em pacientes portadores de doença no estágio IV ou V.
Manifestações clínicas. Os pacientes com ABPA geralmente são acometidos por condições como tosse; respiração ofegante, expectoração de esputo contendo tampões marrons; febre; perda de peso; dispneia, indisposição; dor pleurítica no tórax; sudorese; e hemoptise.
A auscultação dos pulmões em pacientes com doença ativa, recorrente ou dependente de corticosteroides (estágios I, III e IV), apresenta resultados que variam de normal a estertores localizados em áreas de consolidação da respiração ofegante. No caso de doença fibrótica (estágio V), os pacientes poderão apresentar baqueteamento digital ou cianose.
Testes laboratoriais. Os critérios primários para o diagnóstico de ABPA incluem episódios de obstrução dos brônquios (asma), reatividade imediata da pele ao antígeno A. fumigatus, precipitação de anticorpos contra o antígeno A. fumigatus, elevação na concentração sérica de IgE (> 1.000ng/mL), histórico de infiltrados pulmonares transitórios ou fixos, eosinofilia no sangue periférico e bronquiectasia central. Os critérios secundários incluem presença de A. fumigatus no esputo, histórico de expectoração de tampões de cor marrom ou pequenas manchas, e reatividade cutânea tardia ao antígeno Aspergillus. A eosinofilia apresenta variações diurnas, e poderá diminuir com uso de esteroides ou durante a remissão (estágio II). Os testes da função pulmonar são bastante úteis para definir o estágio da doença e a atividade asmática subjacente.
As síndromes broncopulmonares alérgicas podem ser desencadeadas por fungos além do A. fumigatus. A sinusite fúngica alérgica é idêntica à ABPA sob o ponto de vista histológico; nos casos em que a sinusite fúngica alérgica for causada pelo organismo A. fumigatus, as descobertas sorológicas serão positivas na ausência de asma e de descobertas respiratórias inferiores.
Infecção ativa. A ABPA é tratada com corticosteroides sistêmicos, suplementados com administração oral de itraconazol [ver a Tabela 6]. O itraconazol diminui a carga de organismos fúngicos colonizadores, consequentemente reduzindo a estimulação antigênica crônica, assim como a redução na dose de corticosteroides e nas recorrências futuras da ABPA.59-61 Embora provavelmente produzam benefícios clínicos, os azóis mais recentes ainda não foram estudados sistematicamente da mesma forma que o itraconazol.62 Todavia, o voriconazol possivelmente seja preferível por suas propriedades farmacológicas superiores. As medições das respostas clínicas poderão ter acompanhamento serial, incluindo redução na concentração sérica da IgE, melhora na tolerância aos exercícios e na função pulmonar, e resolução dos infiltrados pulmonares.
Os pacientes que dependem do uso de corticosteroides (estágio IV) poderão apresentar respiração ofegante e dispneia incapacitante após a redução gradativa ou a descontinuação definitiva no uso de corticosteroides. Os pacientes com doença fibrótica (estágio V) precisam de suplementação de oxigênio e de doses moderadas de prednisona em dias alternados.
Usar a formulação lipídica, não genérica, em pacientes com nefrotoxicidade ou toxicidade por infusão.
Profilaxia. Os níveis séricos de IgE devem ser monitorados mensalmente por dois anos, e a seguir a cada dois meses em pacientes que tenham tido ABPA. Os testes da função pulmonar devem ser feitos anualmente. Qualquer elevação sérica na IgE acima dos níveis de remissão exige avaliação imediata para verificar a probabilidade de exacerbação.
A aspergilose invasiva ocorre durante períodos de imunossupressão, incluindo neutropenia, tratamento de doença que se apresentar como desconforto ou distensão abdominal, peritonite, obstrução no intestino delgado ou melena. Pode envolver órgãos como fígado, baço, apêndice ou peritônio, ou provocar infarto intestinal. Os receptores de transplante de fígado correm o risco específico de contrair infecção por Aspergillus na linha de sutura abdominal ou no peritônio.
Testes laboratoriais. As varreduras por TC nos pulmões e nos seios devem ser feitas em todos os pacientes com suspeita de infecção causada por mofo. Os sinais de crescente aéreo ou de opacidade do tipo vidro fosco ao redor de lesões pulmonares observados na TC são considerados patognomônicos para aspergilose invasiva. Os pacientes com anormalidades pulmonares indeterminadas (por exemplo, novos infiltrados ou nódulos) devem fazer broncoscopia, a menos que as lesões sejam muito periféricas e difíceis de serem acessadas pelo broncoscópio.
As biópsias transbrônquicas são feitas com lavagem broncoalveolar nas situações em que fatores como contagem de plaquetas e tempo de sangramento sugerirem que o risco de hemorragia é baixo. Os pacientes com nódulo pulmonar unilateral solitário devem fazer aspiração com uma agulha fina orientada por TC, ou ressecção nos casos em que o nódulo for discreto e suficientemente grande.67 As varreduras por TC ou IRM na cabeça, feitas antes da ressecção cirúrgica, confirmam a ausência de disseminação hematógena.
Os receptores de transplante de pulmão correm o risco de infecção localizada da anastomose brônquica, que poderá resultar em deiscência anastomótica circunferencial, com herniação na gordura perianastomótica.68 Provavelmente, nos estágios iniciais da traqueobronquite, o início dos sintomas pulmonares preceda o surgimento de anormalidades radiográficas. A broncoscopia revela a presença de lesões no tronco cefálico e nos brônquios segmentares. Embora a maior parte das lesões seja ulcerativa, outras lesões – como aquelas semelhantes a placas, pseudomembranas ou nódulos – poderão ocorrer ocasionalmente. A doença varia de traqueobronquite localizada descoberta incidentalmente a obstrução extensiva dos brônquios, contribuindo para a insuficiência respiratória.
Nos casos de seios opacificados e de seios contendo níveis de ar-líquido, é extremamente importante que um otorrinolaringologista faça a coleta de amostras para culturas. Entretanto, seios com espessamento da mucosa e com níveis viscosos de ar-líquido são inflamados e têm produtividade baixa nas culturas. Nas culturas obtidas em esfregaços em vez de aspiração ou biópsia, a baixa produção de patógenos é previsível. Nas situações em que as varreduras por TC revelarem a presença de erosão óssea nas paredes sinusais, é necessário coletar amostras de osso para biópsia e para exame histopatológico.
Embora os testes diagnósticos utilizados em um determinado espécime dependam do sítio do corpo em que ele tenha sido coletado, geralmente todos os espécimes são submetidos para cultura, citologia e avaliação histopatológica. A recuperação dos organismos em culturas e a demonstração de hifas invadindo os tecidos tornam o diagnóstico definitivo. O crescimento ocorre após um período de 2 a 14 dias de incubação. As células de hifas ou fragmentos de células possivelmente sejam visíveis na coloração com hematoxilina-eosina ou metenamina-prata. As células de hifas típicas dos organismos Aspergillus apresentam septações frequentes e unem-se em ângulos de 45 graus (ramificação dicotômica)
O enzimaimunoensaio (ELISA, do inglês enzyme-linked immunosorbent assay) para detecção do antígeno galactomanano do Aspergillus no soro é comercializado normalmente, e tornou-se uma ferramenta importante para obtenção de diagnósticos precoces de aspergilose invasiva.69,70 Em pacientes que estiverem fazendo quimioterapia ou que tenham feito transplante de células-tronco hematopoiéticas, o uso regular (por exemplo, quinzenal) da técnica ELISA para detecção de galactomanana sérico pode ser muito útil para o diagnóstico precoce de aspergilose invasiva.71 O uso concomitante de agentes antifúngicos poderá produzir resultados falsos negativos.71 Esse tipo de ensaio tem sido usado com frequência cada vez maior em espécimes de líquidos corporais além do soro, incluindo urina, líquidos da lavagem broncoalveolar e líquido cerebrespinhal.72 O tratamento antifúngico preventivo, embasado no teste ELISA para detecção de galactomanana e nos resultados de TC de alta resolução, é eficaz no controle de aspergilose invasiva, e ao mesmo tempo diminui a exposição de pacientes com testes negativos aos medicamentos antifúngicos (que têm custo elevado e são potencialmente tóxicos).73
Entretanto, um dos estudos questionou a precisão do teste ELISA para detecção de galactomanana. Em um estudo, o teste apresentou sensibilidade de 75% e especificidade de 100%;74 porém, outros estudos observaram baixa sensibilidade e alta frequência de resultados falsos negativos.71 Além disso, a glicoproteína galactomanana também é encontrada na parede celular de algumas espécies de Penicillum, sendo que foram registrados resultados falsos positivos em pacientes que estavam tomando piperacilina+tazobactam, mesmo cinco dias após a descontinuação do uso desse antibiótico.75,76
Embora a aspergilose invasiva seja a causa mais comum de nódulos pulmonares em pacientes imunocomprometidos, em pelo menos 10% desses casos o patógeno (ou copatógeno) é uma bactéria ou um fungo que não pertence à família de Aspergillus (por exemplo, Nocardia, Legionella ou Mycobacterium atípica). Outras condições que deverão ser excluídas são embolia séptica, edema pulmonar, hemorragia alveolar difusa, reações a medicamentos, síndrome do desconforto respiratório agudo, síndrome da pneumonia idiopática e bronquiolite obliterante.
Infecção ativa. O voriconazol é o medicamento recomendado para tratamento de aspergilose invasiva.77-79 O uso de anfotericina B é um regime alternativo, nas formulações convencionais ou lipídicas, em dosagens equivalentes a 1mg/Kg/dia da anfotericina B padrão.
A caspofungina foi aprovada pela FDA para uso em pacientes que não toleram ou que não melhoram com a terapia padrão (tratamento de salvamento). Descobriu-se que a micofungina (isoladamente ou em combinação com outros agentes antifúngicos) é eficaz nas terapias primárias e de salvamento,80 embora este medicamento não tenha sido aprovado para nenhuma dessas aplicações. O posaconazol é uma alternativa eficaz para tratamento de salvamento81-83 [ver a Tabela 6]. As medidas adjuvantes incluem fatores estimuladores de colônias, ressecção cirúrgica de nódulos pulmonares unilaterais (em pacientes sem evidências de disseminação no SNC), e transfusões de granulócitos nos casos de neutropenia prolongada.
Profilaxia. As opções de profilaxia ambiental e farmacológica são usadas em pacientes que permanecerem profundamente neutropênicos por três semanas ou mais, tendo em vista que nesses pacientes a aspergilose invasiva ocorre com a frequência de 5 a 10%, e a taxa de mortalidade é bastante elevada. A profilaxia ambiental inclui filtração de alta eficiência de partículas do ar (HEPA, do inglês high-efficiency particulate air) em receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas, em vez de fluxo de ar laminar. Além disso, os pacientes gravemente imunocomprometidos devem usar dispositivos de proteção respiratória de alta eficiência (por exemplo, respiradores N95) ao saírem do quarto do hospital, nas situações em que as atividades geradoras de pó estiverem em ação no prédio.84
A profilaxia farmacológica antimofo não é padronizada. Os medicamentos itraconazol e posaconazol foram aprovados para profilaxia de aspergilose invasiva. Um estudo de profilaxia com embasamento na DEVH, envolvendo pacientes que estavam recebendo terapia imunossupressiva, chegou à conclusão de que o posaconazol é melhor que o fluconazol na prevenção de aspergilose invasiva, assim como para reduzir o índice de mortalidade por infecções fúngicas.85 Em um teste clínico realizado em 2014, em que se fez a comparação entre a micafungina e o fluconazol para profilaxia fúngica durante o período de pré-enxerto em casos de transplante de células-tronco hematopoiéticas, houve uma tendência de menor incidência de infecções por Aspergillus nos pacientes que haviam sido tratados com micafungina durante o período de duração do estudo (uma infecção versus sete infecções, p = 0,08).22 Em populações selecionadas de pacientes, alguns centros começam a aplicar a profilaxia farmacológica no início ou antes do início da neutropenia.
Com o aprimoramento do gerenciamento de infecções por Aspergillus, um número cada vez maior de pacientes conseguiu se recuperar. Os pacientes que se recuperarem poderão continuar com a quimioterapia ou submeter-se ao transplante de células-tronco hematopoiéticas; entretanto, sem profilaxia secundária, o risco de recidiva é muito alto nesses pacientes.86 A profilaxia secundária deve começar na fase inicial da neutropenia em pacientes com histórico de aspergilose que estiverem entrando em períodos graves de imunossupressão, como os candidatos ao transplante de células-tronco hematopoiéticas.87
Os medicamentos voriconazol e caspofungina vêm substituindo a anfotericina B para profilaxia secundária nesses pacientes. A toxicidade mais baixa desses agentes permite ampliar o uso da profilaxia farmacológica, embora esses agentes sejam comercializados sem prescrição médica.
Medidas adjuvantes, como os procedimentos condicionadores não mieloablativos e as transfusões de granulócitos, são opções válidas.88 Entretanto, de maneira geral, as transfusões de granulócitos não são eficazes na prevenção secundária de infecções fúngicas durante a fase de neutropenia profunda.
Na década de 1990, a taxa de fatalidade para todos os casos de aspergilose foi de 58%. A mortalidade foi mais elevada (> 85%) em receptores de transplante de medula óssea e em pacientes com aspergilose no SNC ou com aspergilose disseminada.63,65 As estimativas de sobrevida de um ano foram inferiores a 10%. Entretanto, um estudo realizado em outro centro chegou à conclusão de que a sobrevida de 90 dias em pacientes com aspergilose invasiva, após o transplante de células-tronco hematopoiéticas, aumentou de 22% em anos anteriores para 45% em pacientes que haviam sido diagnosticados entre 2002 e 2004. Esse aumento coincidiu com o avanço tecnológico nas práticas de transplantes, com diagnósticos mais rápidos de aspergilose invasiva e com o uso de voriconazol.89
Os agentes de zigomicose (um termo abrangente que inclui a mucormicose) produz um tipo de doença que se assemelha muito à aspergilose invasiva. Entretanto, esse grupo de organismos é diferente sob o ponto de vista taxonômico e pertencem ao filo Zygomycota. Os patógenos principais incluem Rhizopus, Mucor e Rhizomucor; os patógenos ocasionais incluem Absidia, Cunninghamella, Mortierella, Saksenaea, Cokeromyces e Apophysomyces.
Populações diferentes correm o risco de incidência de zigomicose em diferentes sítios do corpo humano. A infecção cutânea se desenvolve com mais frequência em pacientes gravemente enfermos em decorrência de algum trauma; apenas 50% apresentam doença com imunocomprometimento sistêmico. Um grupo de casos de mucormicose cutânea necrosante ocorreu entre os sobreviventes do tornado que assolou a cidade de Joplin, no Estado de Missouri, em maio de 2011.90 Condições que aumentam o risco de zigomicose pulmonar, rinocerebral e disseminada incluem diabetes sem controle (principalmente cetoacidose) e imunossupressão (por exemplo, neutropenia, terapia imunossupressiva ou uso prolongado de prednisona). Cargas excessivas de ferro, como aquelas provocadas por transfusões de sangue repetidas ou por hemocromatose, aumentam a suscetibilidade à zigomicose porque o ferro é um elemento essencial para o crescimento e metabolismo dos Zigomicetos. Esse tipo de infecção ocorre em pacientes que estiverem recebendo o quelante de ferro deferoxamina para diminuir a carga de ferro, tendo em vista que os Zigomicetos utilizam o ferro, mesmo nas situações em estiver ligado à deferoxamina.
As pessoas com risco de zigomicose no GI se caracterizam pela presença de alguma forma de má nutrição proteica e calórica grave, como uremia, kwashiokor (também conhecida por desnutrição intermediária) ou diarreia crônica. Nos Estados Unidos, a mucormicose hepática com formação de abscessos desenvolveu pela primeira vez em um receptor de transplante que consumia suplementos alimentares preparados com substâncias naturais que não tinham controle de qualidade para esporos de mofo.91
As infecções cutâneas ocorrem geralmente através de inoculação traumática; a infecção é precedida por traumas na pele em mais de 80% de casos. As fontes de trauma incluem cirurgias, queimaduras, acidentes de carro, facas e mesmo picadas de insetos. Uma série de infecções que foi amplamente divulgada ocorreu entre 1978 e 1980, e foi provocada pelo uso de curativos ou bandagens cirúrgicas elásticas que haviam sido contaminadas pelo organismo Rhizopus.92
As zicomicoses pulmonares, rinocerebrais e disseminadas são adquiridas através de esporos em suspensão no ar que são depositados nos turbinados nasais ou nos alvéolos pulmonares. A doença no GI ocorre após a ingestão de esporos fúngicos de alimentos mofados.
De maneira geral, o início das infecções cutâneas ocorre dentro de alguns dias após o trauma inicial. A velocidade das enfermidades cutâneas varia: a necrose pode disseminar-se lentamente durante várias semanas, assemelhando-se a uma úlcera causada por insuficiência arterial, ou progredir rapidamente em alguns dias, assemelhando-se a uma gangrena sinergística. A disseminação cutânea secundária não é comum, excetuando-se, talvez, os casos de vítimas de queimaduras.
As infecções que iniciam como colonizações nos turbinados nasais ou nos seios paranasais podem estender-se contiguamente. Nas situações em que uma se estender diretamente ao longo das veias que drenam a órbita e os tecidos faciais, o resultado é a formação de trombose no seio cavernoso. Nos casos de extensão posterior, o resultado é formação de necrose no lobo frontal com abscessos no cérebro. Os Zigomicetos podem também penetrar no SNC por meio de disseminação hematógena.
As doenças cutâneas ocorrem em qualquer parte do corpo, embora sejam mais frequentes nas extremidades.93De maneira geral, caracterizam-se pela formação de necrose dérmica central circundada por uma borda de celulite edematosa, cuja cor varia de vermelha a roxa, às vezes com bolhas indicando necrose epidérmica. O mofo é visível nas bordas da ferida. A dor é comum na presença de necrose dérmica. A febre pode estar presente ou ausente.
A doença rinocerebral provavelmente resulte em anormalidades nos nervos cranianos, principalmente paralisia do sétimo nervo. Em pacientes com trombose no seio cavernoso, observa-se a ocorrência de congestionamento venoso provocado pela obstrução do fluxo externo na retina, conjuntiva e pálpebra. A paralisia dos nervos cranianos III, IV e VI poderá resultar em diplopia. Embora seja menos frequente, possivelmente ocorram condições como proptose, irritação meníngea, epistaxe e envolvimento do quinto nervo craniano.
A maior parte dos pacientes com doença pulmonar ou disseminada apresenta resultados normais nas radiografias torácicas, embora não exista nenhuma predileção lobar ou aparência radiográfica específica. Em pacientes neutropênicos com doença precoce, as radiografias do tórax mostram a presença de pequenos infiltrados, talvez porque nessa população de pacientes não existam células inflamatórias que produzam infiltrados. Entretanto, as alterações radiográficas se tornam óbvias nas situações em que a doença pulmonar progredir para necrose tecidual e hemorragia.
As varreduras por TC na cabeça são indicadas para uso em pacientes com sinais clínicos de doença rinocerebral. Essas varreduras mostram destruição óssea, infarto cerebral ou lesão cerebral com ocupação de espaço; além disso, são importantes como guias para intervenções cirúrgicas.
O diagnóstico definitivo é feito por meio da recuperação de Zigomicetos em culturas. O crescimento ocorre depois de dois a cinco dias de incubação. As superfícies das feridas podem ser raspadas para culturas de fungos, embora os espécimes também possam ser obtidos em sítios como infecções com disseminação rápida, lesões cutâneas sem feridas, e lesões como escaras negras no palato duro ou na mucosa nasal.
Os espécimes devem ser examinados o mais rapidamente possível com hidróxido de potássio, coloração com calcoflúor branco, ou com ambas as colorações. É imprescindível fazer estudos histológicos usando as colorações com hematoxilina-eosina e metenamina prata. Nas doenças cutâneas, as hifas são observadas no meio de um infiltrado neutrofílico agudo. As células de hifas dos Zigomicetos não apresentam septações frequentes, possuem diâmetro variável, unem-se em ângulos de 90 graus e entrelaçam-se como se fossem tiras. Nas situações incomuns, em que todas essas descobertas histológicas sejam evidentes, pode-se tentar fazer um diagnóstico patológico de infecção produzida por Zigomicetos. Entretanto, a situação usual é a impossibilidade de fazer a distinção entre o emaranhado de hifas fúngicas e Aspergillus.
Provavelmente a histologia seja a única base para o diagnóstico. Deve-se levar em consideração que os Zigomicetos crescem menos frequentemente em culturas em comparação com outros tipos de mofo filamentoso. Uma das razões é que as células do filo Zygomycota são maiores, visto que apresentam menos septações ou mesmo nenhuma septação (isto é, são pauciseptadas ou asseptadas). Consequentemente, um pequeno corte na parede celular é suficiente para provocar o vazamento de citoplasma e a morte celular, não deixando células intactas para crescimento nas situações em que o biólogo usar uma lâmina para preparar os tecidos para culturas fúngicas. A homogeneização dos tecidos para culturas também produz altas taxas de resultados falsos negativos.
A zigomicose cutânea pode ter o aspecto de um ectima gangrenoso, que em geral é causado pelos organismos Aspergillus e Pseudomonas. A zigomicose pulmonar deve ser diferenciada de condições como aspergilose, pneumonia causada por outras bactérias e mofos menos comuns, e de embolia pulmonar. A zigomicose rinocerebral pode assemelhar-se a tumores orbitais, trombose no seio cavernoso produzida por infecção por Staphylococcus ou aspergilose.
Nos dias atuais, a zigomicose é tratada com a dosagem máxima de anfotericina intravenosa, 1 a 1,5mg/Kg diariamente, por um período de 2 a 12 semanas ou durante o tempo de duração da doença clínica. Além das infusões intravenosas, possivelmente seja necessário administrar anfotericina intracavitária ou tópica nos casos de doença no SNC; a anfotericina tópica pode ser aplicada em doenças cutâneas. O medicamento posaconazol, um triazol administrado por via oral, é eficaz na terapia de salvamento de zigomicose, desde que os pacientes recebam desbridamento cirúrgico, e as enfermidades subjacentes sejam controladas,94,95 embora esse agente ainda não tenha sido aprovado pela FDA para essa indicação.
O tratamento deverá incluir medidas adjuvantes como desbridamento de quaisquer massas miceliais aderentes em sítios infecciosos acessíveis. O desbridamento deverá ser repetido em dias alternados, até que as culturas dos tecidos cortados sejam negativas. Alguns pacientes podem ser candidatos a transfusões de granulócitos ou à terapia hiperbárica com oxigênio.
A profilaxia farmacológica de infecções zigomicóticas não é usual, tendo em vista que sua frequência com esse grupo de organismos é muito baixa, mesmo em pacientes de alto risco. Além disso, a medicação profilática é a anfotericina intravenosa, que é tóxica e de custo muito elevado nos casos em que forem utilizadas formulações lipídicas; no entanto, o posaconazol possivelmente virá a ter papel importante no futuro. A terapia preventiva tópica ou sistêmica talvez seja apropriada para pacientes individuais, como em vítimas de queimaduras nas quais as culturas de vigilância de feridas revelam a presença de hifas fúngicas.
Provavelmente os hospedeiros com zigomicose não sejam tão imunocomprometidos como os hospedeiros com algumas das infecções oportunistas causadas por mofos mais comuns; portanto, as zigomicoses podem estar associadas a uma melhor sobrevida.
Fusarium é um tipo de mofo em suspensão no ar que produz doenças , se houver algum portal de entrada disponível, por exemplo, pele, unhas, vias respiratórias ou olhos. As espécies responsáveis pela maior parte das doenças humanas são Fusarium solani, Fusarium moniliforme e Fusarium oxysporum. O número de exposições e a profundidade de penetração determinam o curso da infecção. A infecção nos olhos ocorre após a contaminação da multiplicidade de lentes de contato macias através da lavagem inadequada dos esporos presentes no solo que permanecem nas mãos, ou pela contaminação das lentes durante o uso normal. Em condições de ventos fortes, os esporos aerossolizados podem ser soprados para os olhos. Em 2006, um surto de Fusarium keratitis que acometeu usuários de lentes de contato foi associado ao uso de uma solução específica para lentes de contato.96
Neutropenia é o fator de risco de hospedeiro mais importante para fusariose invasiva em pacientes imunocomprometidos.97,98 Os bons resultados clínicos foram claramente relacionados à recuperação da neutropenia, sendo que a recidiva fatal da doença foi associada à neutropenia recorrente.99 Outros defeitos do sistema imune associados a infecções incluem insolação, uso de corticosteroides sistêmicos e uso de esteroides tópicos nos sítios de colonização.100
Algumas espécies de Fusarium produzem metabólitos secundários denominados micotoxinas. Em condições ambientais favoráveis, essas espécies crescem em grãos, e contamina-os com micotoxinas. O consumo de alimentos contaminados por micotoxinas poderá resultar em infecção ou envenenamento – principalmente em pessoas desnutridas, com grande suscetibilidade para a toxina. Um exemplo histórico importante é um surto de aleuquia alimentar tóxica que ocorreu na União Soviética no final da Segunda Guerra Mundial. Pessoas que estavam morrendo de fome cultivaram grãos que haviam sido deixados no solo durante o inverno e tornaram-se altamente contaminados pela micotoxina Fusarium. Os indivíduos que comeram mais de 2kg de alimentos feitos de grãos foram acometidos por uma doença que progrediu de inflamação mucosa para pancitopenia e para necrose mucosa com infecção bacteriana fatal. A enfermidade matou centenas de milhares de pessoas.
As infecções oportunistas causadas pelo organismo Fusarium iniciam pela colonização da pele com rachaduras, das vias respiratórias, dos seios ou das conjuntivas. Os casos documentados de colapso das barreiras cutâneas incluem uso de cateteres (diálise venosa central e peritoneal), queimaduras, traumas, procedimentos cirúrgicos (desvio coronariano) e denudação da pele de infecção (como nos casos de varicela). Os hospedeiros tiverem algum defeito no sistema imune apresentam uma redução nas reações inflamatórias teciduais nos sítios de colonização, permitindo o crescimento e a disseminação do organismo.
A forma do mofo do organismo Fusarium consiste de hifas septadas, com ramificações em ângulos agudos. O crescimento das hifas nas lesões cutâneas provavelmente resulte na formação de granulomas subcutâneos. Após a penetração da infecção no lúmen dos vasos sanguíneos, as hifas se disseminam pelo corpo e produzem infecções embólicas, cuja marca registrada é a formação de lesões cutâneas necróticas e, com menor frequência, endoftalmite ou abscessos cerebrais.101
As manifestações de infecção focal causada pelo organismo Fusarium variam de acordo com o órgão envolvido. A queratite se apresenta como uma úlcera na córnea; nos casos de terapia tardia, a infecção poderá progredir para endoftalmite. As infecções cutâneas primárias se apresentam de muitas formas, incluindo úlceras, necrose, pústulas, nódulos doloridos, micetomas e paniculite. A onicomicose se apresenta como uma área de cor leitosa nas unhas, que poderá se disseminar até toda a unha e tornar-se opaca; poderá haver espessamento da borda livre da unha.
Nos casos de infecções disseminadas, as infecções cutâneas secundárias possivelmente sejam as primeiras descobertas típicas. Essas lesões podem se apresentar na forma de múltiplos nódulos subcutâneos eritematosos, de lesões doloridas com infarto central progressivo, ou de lesões-alvo com centros, que se assemelham a ectimas, gangrenosos circundados por um rebordo de eritema.102
O organismo Fusarium é o único tipo de mofo oportunista que pode ser facilmente recuperado a partir da corrente sanguínea; as culturas de sangue são positivas em 40 a 60% de pacientes com infecção disseminada. Muitos laboratórios clínicos conseguem identificar o organismo Fusarium somente ao nível de gênero; a especiação não deve alterar o prognóstico ou o tratamento. É imprescindível preparar culturas de sangue nos casos de pacientes com febre e neutropenia, assim como biópsias e culturas em quaisquer sítios do corpo com suspeita de infecção. Levando-se em consideração o fato de que, com frequência, o organismo Fusarium coloniza tecidos não estéreis, os dados micológicos deverão ser combinados com os dados histopatológicos para facilitar a distinção entre colonização e infecção tecidual. Nos casos de suspeita de lesões cutâneas, as biópsias devem ser feitas a partir do centro da lesão e estender-se até as adiposidades subcutâneas, tendo em vista que os organismos com mofo invadem os vasos sanguíneos dérmicos e subcutâneos, resultando na formação de um cone isquêmico sobrejacente. Na sequência, parte do espécime de biópsia, ou um segundo espécime de biópsia, deve ser enviada para cultura.
Além do Fusarium, uma ampla gama de organismos pode ser responsável por novas lesões na pele em hospedeiros imunocomprometidos; esses outros organismos incluem Aspergillus, outros tipos de mofo, Pseudomonas e varicela.
As espécies Fusarium são relativamente resistentes ao tratamento à base de agentes antifúngicos, e não há testes de sensibilidade padronizados para esse tipo de organismo. Medicamentos como fluconazol, itraconazol e 5-fluorocitosina não possuem nenhuma atividade contra as espécies Fusarium, sendo que há limitações na atividade da anfotericina, cetoconazol, miconazol e terbinafina.
De maneira geral, as doenças ativas são tratadas com altas doses de anfotericina sistêmica [ver a Tabela 7]. Eventualmente, costuma-se adicionar anfotericina ou creme de nistatina ao regime de anfotericina sistêmica na tentativa de aumentar a liberação local do medicamento.
Usar a formulação lipídica não genérica em pacientes com nefrotoxicidade ou toxicidade causada por infusão.
6mg/Kg a cada 12 horas nas primeiras 24 horas; a seguir, 4mg/Kg a cada 12 horas; 200mg p.o. a cada 12 horas, nos casos em que o paciente tolerar a medicação oral; continuar o tratamento por vários meses, ou no mínimo por 2 semanas após a recuperação da neutropenia; retomar o regime se o paciente tornar-se neutropênico novamente após alguma infecção.
Tratar primeiramente como doença invasiva; continuar a terapia tópica até as lesões formarem crostas secas.
O voriconazol foi aprovado pela FDA como terapia de salvamento nos casos de infecções causada pelas espécies Fusarium. Uma análise retrospectiva internacional envolvendo 73 pacientes com fusariose invasiva registrou uma taxa global de sucesso de 47% no tratamento com voriconazol.103 As úlceras na córnea causadas por infecção por Fusarium são tratadas com anfotericina tópica ou natamicina.
A adoção de medidas adjuvantes é essencial, levando-se em consideração que os resultados estão intimamente associados à recuperação da neutropenia.99 O uso de injeções do fator estimulador de colônias e de transfusões de neutrófilos aumentam a contagem de neutrófilos. Recomenda-se evitar episódios adicionais de mielossupressão induzida eletivamente por causa da incidência elevada de recorrência e de falência de múltiplos órgãos em pacientes com episódios neutropênicos subsequentes.
O tratamento cirúrgico desempenha papel importante no gerenciamento de infecções localizadas; os exemplos incluem enucleação do olho afetado, excisão ampla e remoção de unhas. Em situações extremas, a amputação do membro afetado é a melhor opção para infecções causadas por Fusarium nos tecidos moles.
A prevenção de infecções primárias causadas pelas espécies Fusarium envolve algumas medidas ambientais que poderiam prevenir infecções produzidas por outros tipos de mofo em paciente de risco. De maneira geral, os pacientes com neutropenia crônica ou que forem receber terapia mielossupressiva devem lavar as mãos regularmente, e evitar manter contato com o solo ou inalar poeira. Em casos de terapia mielossupressiva, afiltração do ar em ambientes hospitalares reduz o número de esporos aerossolizados.
A profilaxia secundária é imprescindível nas situações em que um paciente com infecção recente causada por alguma das espécies Fusarium tenha algum episódio de neutropenia. Neste quadro, o tratamento deverá basear-se em um agente antifúngico sistêmico com atividade contra o organismo Fusarium administrado nas doses adequadas. Em determinadas circunstâncias, a aplicação de fatores estimuladores de colônias diminui o tempo de duração da neutropenia. É muito difícil justificar o uso de transfusões de neutrófilos como profilaxia secundária, e por essa razão esse procedimento raramente é utilizado.
O organismo Dematiaceous fungi (também conhecido por leveduras negras) vive no solo e na madeira em fase de apodrecimento. A taxonomia atual compreende mais de 100 espécies, que se espalham em mais de uma dúzia de famílias diferentes e enquadram-se em diversas classes e ordens. Todas as famílias contêm melanina nas paredes das hifas ou dos esporos, resultando na cor marrom escuro, cor cinza esverdeado ou cor negra. Essas famílias formam um grupo importante de agentes de infecções oportunistas, tendo em vista que algumas espécies têm a tendência de produzir infecção no SNC.104 As espécies que aparentam ser particularmente neurotrópicas incluem Cladophialophora, Cladosporium, Bipolaris, Exserohilum, Dactylaria, Exophiala e Fonsecaea.
A maior parte dos relatos de infecção por Dematiaceous fungi enfatizam a presença de doença cerebral em pacientes imunocomprometidos.105 Entretanto, há uma tendência crescente na literatura que descreve essas infecções em populações específicas de pacientes em situação de risco (por exemplo, os receptores de transplantes de órgãos sólidos) e em pacientes imunocompetentes (que poderão apresentar pólipos nasais e bolas fúngicas obstrutivas que destroem os seios nasais).106,107
As lesões na pele geralmente implantam o Dematiaceous fungus nos tecidos subcutâneos; a inalação de esporos produz pequenas infecções nos pulmões ou nos seios nasais. As infecções sinusais progridem ao longo do tempo provocando erosões através dos ossos do cérebro, ou infecções pulmonares não identificadas poderão se disseminar no cérebro por meios hematógenos.
As doenças cutâneas primárias caracterizam-se por apresentar um entre três padrões hispatológicos: granulomas sólidos, abscessos estrelados ou lesões cavitárias. Provavelmente as lesões císticas iniciam como granulomas sólidos, que sofrem necrose focal para formar abscessos estrelados. A seguir, os abscessos coalescem em um abscesso flutuante unilocular.
Os Dematiaceous fungi são os principais causadores de infecções na pele e nos tecidos.106 As síndromes análogas que se observam nas regiões tropicais e subtropicais do mundo incluem micetoma (crescimento tumoral na pele com grânulos teciduais) e cromoblastomicose (infecção cutânea verrucosa com corpos escleróticos). As pessoas imunocompetentes desenvolvem lesões iniciais assintomáticas: placas ou nódulos discretos bem encapsulados e eritematosos da cor da carne. O centro desses nódulos tem a tendência de se tornar necrótico, formando abscessos localizados e encapsulados. Em pessoas imunocomprometidas, as lesões subcutâneas possivelmente não sejam encapsuladas e disseminem-se de forma contígua ou sistêmica.
As infecções sistêmicas se apresentam como febre inexplicável durante a neutropenia, que persiste a despeito da administração de antibióticos de espectro amplo. A doença metastática poderá envolver os pulmões, articulações, esôfago, coração, peritônio ou os ossos, embora o SNC seja o sítio favorito.
Técnicas como histopatologia e culturas de espécimes teciduais geralmente são necessárias para identificar os organismos Dematiaceous fungi como causas da infecção. Os fungos são visíveis no revestimento e no lúmen dos abscessos, ou permanecem livres nos tecidos de granulação das paredes císticas. Surgem sob a forma de células de leveduras solitárias ou organizadas em cadeias curtas, em elementos fúngicos, que se assemelham a pseudohifas, ou em hifas septadas com comprimentos variáveis. A diferença em relação aos organismos Aspergillus, Fusarium ou Zigomicetes é que as hifas têm paredes mais espessas, diâmetro irregular, ramificação variável ou constrições nas septações. Levando-se em consideração que o grau de pigmento visível varia entre os pacientes infectados pelas mesmas espécies, pode-se usar uma coloração de melanina, como a de Masson-Fontana, para identificar o pigmento da parede celular em seções teciduais.
De maneira geral, em pacientes com envolvimento do SNC, as infecções causadas pelos organismos Dematiaceous fungise apresentam nas varreduras por TC abscessos cerebrais com intensificação das bordas.
Nos exames histopatológicos, as hifas fúngicas septadas dos Dematiaceous fungi têm uma aparência bem próxima do organismo Aspergillus. Geralmente, os patologistas rotulam esses espécimes como semelhantes ao Aspergillus, tendo em vista que menos de 0,1% desses organismos são identificados como Dematiaceous fungi nas culturas. Embora a coloração de melanina de Masson-Fontana consiga fazer a distinção entre Dematiaceous fungi e Aspergillus, este método é raramente usado nos laboratórios de histopatologia, de modo que a distinção geralmente é feita pelas culturas.
Aparentemente, a excisão cirúrgica completa é muito importante no gerenciamento das lesões cutâneas. Se a lesão for totalmente removida em hospedeiros imunocompetentes, talvez não seja necessário aplicar terapia antifúngica. A doença disseminada requer a administração de medicação antifúngica sistêmica, às vezes em combinação com cirurgia. A administração intravenosa diária de 0,8 a 1,2mg/Kg de anfotericina (ou de uma formulação lipídica em doses mais elevadas), pelo período de 2 a 12 semanas, é uma terapia típica, embora a escolha das medicações deva ser avaliada em bases individuais. Os triazóis e as equinocandinas mais recentes possivelmente substituam futuramente a anfotericina nesse tipo de aplicação; os medicamentos mais consistentes na atividade in vitro são o voriconazol, posaconazol e itraconazol.108
O tempo de duração da terapia é determinado por fatores como imunocompetência do hospedeiro, sítio e extensão do envolvimento, nível de resposta da doença e suscetibilidade do organismo. As transfusões de neutrófilos podem se adicionadas em pacientes com infecção sistêmica e níveis baixos de neutrófilos em circulação, embora ainda não tenham sido feitos estudos controlados dessa abordagem.