Ortopedia & Traumatologia: Tumores Ósseos - Capítulo 6 - TUMORES PRODUTORES DE TECIDO ÓSSEO - OSTEOSSARCOMA
29. Radiografia do fêmur, de frente (A) e perfil (B), de uma criança portadora de osteossarcoma.
Note a metástase salteada ("skip metastasis") na região proximal da diáfise do fêmur.
O osteossarcoma é o sarcoma primário do osso mais comum, representando aproximadamente 20% de todos os sarcomas (82). A definição do osteossarcoma por nós utilizada implica: um tumor maligno formador de osso com: 1) presença de um estroma francamente sarcomatoso e 2) a formação de osteóide neoplásico e osso pelos osteoblastos malignos (22) (Figs. 26, 27, 28 e 29).
Existem várias formas de osteossarcoma:
osteossarcoma clássico ou central: desenvolve-se no interior do osso;
osteossarcoma justacortical: desenvolve-se junto ao periósteo, relacionado ao tecido conetivo periosteal;
osteossarcoma endosteal: é uma forma recém descrita de osteossarcoma que tem origem no endósteo, dentro do osso; é uma forma maligna de baixo grau que cresce lentamente e metastatiza tardiamente;
osteossarcoma telangiectásico: é uma forma maligna de alto grau que mostra pouca ou nenhuma evidência de ossificação, sofrendo necrose, degeneração cística e fraturas patológicas devido a seu rápido crescimento (29),(36);
osteossarcoma secundário à irradiação: é uma forma maligna de alto grau que se desenvolve alguns anos depois de radioterapia, geralmente nas áreas de "sombra" da aplicação;
osteossarcoma secundário à doença de Paget: não é encontrado em crianças, sendo responsável por um pico de incidência nas faixas etárias mais avançadas.
O osteossarcoma clássico ou central costuma ocorrer em adolescentes e adultos jovens. Aproximadamente metade dos osteossarcomas centrais ocorrem na região do joelho, sendo a extremidade distal do fêmur a localização mais freqüente.
O osteossarcoma central costuma acometer a região metafisária de um osso longo; quando a fise ainda está presente, o tumor costuma permanecer na metáfise, sem atravessar a placa de crescimento e sem acometer a epífise. Há no entanto exceções e às vezes podemos encontrar osteossarcomas epifisários. Além disso, as lesses diafisárias e as dos ossos chatos não são incomuns (52). Assim como em outros tumores ósseos, os sintomas não são específicos. A presença de dor e de uma massa são freqüentes. Pode haver aumento de temperatura e a presença de veias do subcutâneo dilatadas pelo crescimento do tumor.
Não são freqüentes as fraturas patológicas. Os sintomas costumam estar presentes vários meses antes do diagnóstico definitivo. Raramente a criança apresenta comprometimento do estado geral, mesmo nos osteossarcomas de grande tamanho.
Há um interesse relativo nos exames laboratoriais no diagnóstico e prognóstico dos pacientes com osteossarcoma central. O nível sérico da fosfatase alcalina, que indica a atividade osteoblástica, é de relativo valor e pode estar grandemente elevado. No entanto, valores normais não afastam o osteossar-coma central, nem tampouco, na evolução, significam cura do processo. Atualmente estão sendo realizados estudos prospectivos para se estudar a dosagem da fosfatase alcalina diretamente no tecido neoplásico.
O osteossarcoma central é freqüentemente visto como uma lesão destrutiva com bordos indistintos, que gradualmente destrói a cortical óssea e apresenta invasão extra-óssea. Quantidades variadas de calcificação e de osso mineralizado estão freqüentemente presentes dentro da lesão .
A reação periosteal está freqüentemente presente e tem uma aparência de "raios de sol". Pode haver também o conhecido "triângulo de Codman", que representa o levantamento do periósteo, ocasionado pelo crescimento do tumor. No triângulo há osso neoformado normal.
O aspecto do tumor pode variar grandemente. Os tumores predominantemente osteoblásticos costumam apresentar grandes áreas de osso esclerótico com o aspecto radiográfico mais comum. Se o tumor é primariamente telangiectásico, a lesão pode aparecer totalmente lítica e cística. Nesses casos o diagnóstico pode ser confundido com um cisto ósseo aneurismático ou com um tumor de células gigantes.
A tomografia axial computadorizada é de grande valor na avaliação da destruição e produção óssea. O grau de extensão extra-óssea e a relação com os planos fasciais vizinhos são demonstrados com precisão pela TAC. Metástases salteadas maiores do que 2 mm podem ser diagnosticadas pela TAC, informação imprescindível no planejamento cirúrgico .
A ressonância nuclear magnética é de valor no diagnóstico da invasão extra-óssea dos tecidos circundantes do tumor e é de extrema valia no estadiamento pré-operatório.
A cintilografia do esqueleto com tecnécio é de valia no diagnóstico da extensão do tumor no osso comprometido, além de auxiliar no diagnóstico das metástases salteadas e das metástases em outras regiões do esqueleto.
O diagnóstico clínico e radiográfico do osteossarcoma central deve ser confirmado pela biópsia, se possível percutânea com trefinas, antes do tratamento definitivo (40),(41),(46).
Calo ósseo, osteomielite sub-aguda, miosite ossificante ativa, cisto ósseo aneurismático e granuloma eosinófilo são algumas das condições benignas que podem facilmente ser confundidas com o osteossarcoma central. Entre as lesões malignas, o tumor de Ewing, o fibrossarcoma e o carcinoma metastático são lesões que devem ser consideradas no diagnóstico diferencial.
Um estadiamento cuidadoso deve preceder o tratamento dos tumores do esqueleto (39). Tanto o estadiamento como a biópsia devem ser realizados pelo cirurgião que irá realizar a cirurgia definitiva. Freqüentemente biópsias mal realizadas provocam uma extensão extracompartimental de uma lesão a princípio intracompartimental, formação de hematoma e complicações na cicatrização da ferida da biópsia (60). No Departamento de Ortopedia da Escola Paulista de Medicina utilizamos as biópsias percutâneas no diagnóstico dos tumores ósseos, com uma precisão diagnóstica de 90% com o método (38),(40),(41),(46).
Até por volta de 1975, o tratamento de escolha para o osteossarcoma central era a cirurgia ablativa (20),(22),(31). O controle local primário da lesão era obtido na maioria dos casos com a amputação do membro acometido, ou pela desarticulação da extremidade. No entanto, a sobrevida em cinco anos desses pacientes era de apenas 20%, mesmo nos melhores centros de tratamento dos Estados Unidos e da Europa, provavelmente porque 80% dos pacientes já apresentavam, no momento do diagnóstico e da cirurgia, doença microscópica sistêmica.
Após essa época, com a advento de novas drogas quimioterápicas, houve uma mudança no prognóstico e na sobrevida dos pacientes com osteossarcoma. Atualmente, em nosso meio, a sobrevida atuarial em 5 anos é de 67%, que se aproxima dos resultados internacionais de sobrevida livre de doença (73),(76),(80). Isto se deve, além dos novos agentes quimioterápicos, ao diagnóstico precoce, ao estadiamento preciso e à cirurgia ortopédica, de preservação do membro, com quimioterapia pré e pós-operatória.
A taxa de recidiva local após um procedimento cirúrgico conservador nos pacientes com osteossarcoma central é de aproximadamente 7%, em nosso meio.
No momento, os agentes quimioterápicos utilizados em nosso protocolo são epirrubicina, carboplatina, ifosfamida e methotrexate em altas doses. (6),(27), (80),(99). A quimioterapia deve ser administrada pelo oncologista clínico e o paciente tratado por uma equipe multidisciplinar.
O plano de tratamento para o osteossarcoma central consiste em:
estadiamento e biópsia para se ter o diagnóstico definitivo;
quimioterapia neo-adjuvante pré-operatória, com methotrexate em altas doses endovenoso ou epirrubicina, carboplatina, ifosfamida endovenosas, num total de 4 ciclos, o que leva aproximadamente 12 semanas. As principais vantagens da quimioterapia pré-operatória são: a redução do edema, a diminuição do tamanho do tumor e o efeito sobre as micro-metástases;
cirurgia, que pode ser ablativa (amputação) ou de preservação do membro (ressecções, endo-próteses, homo-enxertos) (29), dependendo da resposta do tumor ao tratamento pré-operatório, da localização da lesão, da idade do paciente e da perspectiva de crescimento da extremidade (86);
quimioterapia pós-operatória: 6 ciclos, aplicados em um período de aproximadamente 15 semanas após a cirurgia. A manutenção ou não do esquema de quimioterapia ou o acréscimo de novas drogas depende da resposta histológica do tumor à quimioterapia pré-operatória (74).
Considera-se a resposta:
Grau I: aquela na qual houve mínimo ou nenhum efeito da quimioterapia pré-operatória no tumor;
Grau II: a resposta foi parcial com 50 a 90% de necrose;
Grau III: houve mais do que 90% de necrose, mas focos de tumor viável são vistos em algumas lâminas; e
Grau IV: onde não se encontrou nenhuma área de tumor viável.
Nos Graus I e II de resposta à quimioterapia pré-operatória, os agentes quimioterápicos são trocados, enquanto que nos graus III e IV, o esquema é mantido. Esta individualização efetivamente melhorou a compreensão do prognóstico e das diferenças de sobrevida nos pacientes (77).
Apesar do tratamento quimioterápico neo-adjuvante ser realizado em todos os pacientes elegíveis, nem sempre é possível a realização de uma cirurgia de preservação do membro ("limb salvage") .
Deve-se lembrar que esta técnica de cirurgia conservadora só está indicada quando garantir ao paciente uma sobrevida exatamente igual ou melhor do que a amputação. Isto só é possível nos pacientes em que o tumor é diagnosticado precocemente, apresenta as estruturas neuro-vasculares adjacentes livres e principalmente não apresenta um grande tamanho. Hoje em dia sabemos que os pacientes portadores de osteossarcomas maiores do que 12 cm no maior diâmetro têm uma porcentagem de sobrevida muitas vezes menor do que aqueles pacientes com osteossarcomas menores do que 12 cm de diâmetro (73).
No membro inferior, a discrepância esperada ao término do crescimento da extremidade não pode ser maior do que 6 cm e a cirurgia deve dar estabilidade ao membro, enquanto que, no membro superior, o objetivo é manter a extremidade porque a sensibilidade e a função da mão e dos dedos são o principal objetivo do tratamento, não importando as discrepâncias de comprimento do membro resultantes da cirurgia preservadora.
A presença de metástases pulmonares, embora modifique o prognóstico da doença, não contra-indica o tratamento clinico ou cirúrgico (81) e a regra é a realização de toracotomias para a ressecção das metástases. O objetivo da cirurgia é o de ressecar todas as metástases presentes.
O osteossarcoma central é por nós considerado um tumor rádio-resistente, não se indicando a radioterapia como modalidade de tratamento nesses tumores.
Vários estudos genéticos estão sendo conduzidos no sentido de se detectar precocemente o osteossarcoma ou de se estudar seu prognóstico ou mesmo sua resistência à quimioterapia, como o estudo do MDR ("multiple drug resistence") (75). O estudo do gene supressor p53 tem mostrado alterações em aproximadamente 3.0% de crianças com osteossarcoma (63). Outros genes, como o "p16" e o "gene RB" estão sendo estudados na tentativa de correlacionar eventuais mutações com o prognóstico do paciente, bem como com o diagnóstico precoce.
Uma correlação entre o anticorpo monoclonal Ki-67, determinado pelo Ki-67 LI ("labeling index") e o grau histológico, foi observada nos osteossarcomas. O índice é mais elevado em pacientes com osteossarcomas de maior agressividade e que por sua vez responderam melhor ao tratamento quimioterápico pré-operatório (89).
Hoje podemos afirmar que o prognóstico do paciente depende do tamanho do tumor e das margens cirúrgicas conseguidas. Os pacientes com tumores de diâmetro menor do que 12 cm apresentaram, em nosso estudo, uma sobrevida de 65% em 5 anos, enquanto que aqueles com tamanho maior do que 12 cm apresentaram uma sobrevida de 52% em 5 anos. Além disso, os pacientes que apresentaram tumores menores do que 12 cm foram submetidos em 84% das vezes a cirurgia preservadora do membro, contra apenas 47% dos pacientes com tumores maiores do que 12 cm (74). Sabemos também que fatores como sexo e localização anatômica da lesão não estão associados à recidiva local ou ao prognóstico, enquanto que a porcentagem de indução de necrose pela quimioterapia e as margens cirúrgicas conseguidas na cirurgia são fatores associados ao controle local.