Os três protagonistas são interpretados por George Clooney, John Turturro e Tim Blake Nelson que fazem os papeis de Ulysses, Pete e Delmar. São personagens azarados que conduzidos pela história incorporam com muito bom humor a cultura sulista estadunidense. O trio conhece Tommy Johnson, o rapaz que foi até uma encruzilhada vender a alma ao diabo para se tornar um músico virtuoso, e confronta a organização racista Ku Klux Klan. Curiosamente, o diabo descrito por Johnson tem as mesmas características do xerife que os persegue ao longo do filme.