Em 1927, torna-se adido comercial nos Estados Unidos e transfere-se para Nova York. Com a quebra da bolsa de 1929 é obrigado a vender sua participação na Companhia Editora Nacional. Retorna ao país em 1931 e funda a Companhia de Petróleo do Brasil, dedicando-se durante essa década à campanha pelo petróleo. Em 1940, recusa o convite do presidente Getúlio Vargas (1882-1954) para dirigir o Ministério de Propaganda e, no ano seguinte, é preso durante três meses por suas críticas ao governo1. Desmotivado, recusa a indicação para a ABL em 1944 e, no ano seguinte, o convite para ingressar no Partido Comunista Brasileiro (PCB).
Em 1946, a convite de Caio Prado Júnior (1907-1990), torna-se sócio da editora Brasiliense. Como capital para sociedade, Lobato leva o direito de publicação de sua obra completa, que tem seus 30 títulos lançados pela editora. No mesmo ano muda-se para a Argentina para tratar-se de um cisto no pulmão. Regressa a São Paulo em 1947.
Desde a infância, Monteiro Lobato demonstra grande interesse pelas artes: escreve pequenos contos para os jornais da escola, participa de grêmios e academias literárias, pratica técnicas de desenho e pintura, etc. Mas para muitos críticos, Lobato começa a despontar como autor em 1917 quando publica o estudo O saci pererê - resultado de um inquérito, uma pesquisa minuciosa das origens, características e manifestações culturais do personagem do folclore brasileiro. No mesmo ano, publica no jornal O Estado de São Paulo um artigo "Paranoia ou mistificação?" criticando duramente a exposição das obras da pintora Anita Malfatti (1889 - 1964) influenciada pelas vanguardas europeias. Na década seguinte, Lobato mantém-se crítico em relação ao movimento modernista polemizando com escritores como Oswald de Andrade (1890-1954), seu amigo pessoal.
Outra polêmica surge com a publicação de sua primeira obra literária, o volume de contos Urupês, de 1918. Seu personagem Jeca Tatu, um caboclo caipira da zona rural de São Paulo, é representado de maneira realista em oposição a visão idealizada do homem do campo na literatura da época. Nas estórias de Urupês, o Jeca aparece como um sujeito preguiçoso e avesso à civilização. Lobato identifica o personagem como um problema nacional em contraponto à imagem do sertanejo de um livro como Os Sertões do jornalista Euclides da Cunha (1866-1909). Entretanto, ao longo das décadas, a visão do próprio autor sobre seu personagem Jeca Tatu passa por diversas transformações, culminando na obra Zé Brasil, de 1943, em que o Jeca torna-se um boia fria oprimido pelo latifúndio. Um dos contos de Urupês, "Os faroleiros", serve de argumento para um filme dos cineastas Antônio Leite e Miguel Milani em 1920. Em 1926, Monteiro Lobato escreve seu único romance, O presidente negro: uma ficção científica, com influências do escritor britânico H. G. Wells (1866-1946), na qual se relata a eleição de um homem negro à presidência dos Estados Unidos no ano de 2228. Morando à época no país, Lobato pretende traduzir seu romance para o inglês, mas não encontra nenhuma editora interessada em publicá-lo. Segundo relato do próprio autor, os editores estrangeiros consideram sua obra "ofensiva à dignidade americana" por tratar de temas controversos.