Esses dados foram preditores do efeito clínico em pacientes com diabetes tipo 218 que foram tratados com Avandia®, seja como monoterapia ou em combinação com sulfoniluréias36 ou metformina4. Observou-se um aumento da sensibilidade à insulina5 (redução da resistência à insulina20) e um aumento da função das células37 beta após 26 semanas de tratamento com Avandia® utilizando o modelo de avaliação da homeostase (HOMA). Nesses estudos, reduções nas concentrações plasmáticas médias do produto da divisão pró-insulina5 também foram observadas.
Em modelos animais, a atividade antidiabética da rosiglitazona demonstrou ser mediada pela sensibilidade aumentada à ação da insulina5 nos tecidos do fígado26, músculo e tecido adiposo25. A expressão do transportador GLUT-4 de glicose27 regulada pela insulina5 aumentou no tecido adiposo25. A rosiglitazona não induziu hipoglicemia15 em modelos animais de diabetes tipo 218 e/ou intolerância oral à glicose27.
A concentração plasmática máxima (Cmáx) e a área sob a curva (AUC) da rosiglitazona aumentam de maneira proporcional à dose ao longo da faixa de doses terapêuticas (Tabela 1). A meia-vida de eliminação é de 3 a 4 horas e é independente da dose.
A biodisponibilidade absoluta da rosiglitazona é 99%. As concentrações plasmáticas máximas são observadas cerca de 1 hora após a administração. A administração de rosiglitazona com a alimentação não resultou em alterações na exposição total (AUC), mas houve uma redução de aproximadamente 28% em Cmáx e um prolongamento em Tmáx (1,75 hora). Estas alterações provavelmente não são clinicamente significativas; portanto, Avandia® pode ser administrado com ou sem alimentos.
O volume de distribuição oral (Vss/F) médio (CV%) da rosiglitazona é de aproximadamente 17,6 (30%) litros com base na análise farmacocinética da população. A rosiglitazona liga-se em aproximadamente 99,8% a proteínas38 plasmáticas, principalmente à albumina39.
A rosiglitazona é extensivamente metabolizada, e nenhuma droga inalterada é eliminada na urina40. As principais vias de metabolismo28 foram N-desmetilação e hidroxilação, seguidas por conjugação com sulfato e ácido glucurônico. Todos os metabólitos41 circulantes são consideravelmente menos potentes do que o composto original e, portanto, não se espera que contribuam para a atividade sensibilizante à insulina5 de rosiglitazona. Dados in vitro demonstram que a rosiglitazona é metabolizada principalmente pela isoenzima 2C8 do citocromo P450 (CYP), com CYP2C9 contribuindo como uma via de menor importância.
Um estudo conduzido em dez voluntários sadios normais mostrou que genfibrozila (um inibidor de CYP2C8), administrada na dose de 600 mg duas vezes ao dia, aumentou a exposição sistêmica à rosiglitazona em duas vezes mais no estado de equilíbrio. Outros inibidores de CYP2C8 demonstraram causar um aumento moderado na exposição sistêmica à rosiglitazona.
Um estudo conduzido em dez voluntários sadios normais mostrou que rifampicina (um indutor de CYP2C8), administrada na dose de 600 mg ao dia, diminuiu a exposição sistêmica à rosiglitazona em 65%.
Após administração oral ou intravenosa do maleato de rosiglitazona [C14], aproximadamente 64% e 23% da dose foram eliminados na urina40 e nas fezes, respectivamente. A meia-vida plasmática do material relacionado ao [C14] variou de 103 a 158 horas.
As análises farmacocinéticas da população de três grandes estudos clínicos, incluindo 642 homens e 405 mulheres com diabetes tipo 218 (idades de 35 a 80 anos), mostraram que a farmacocinética de rosiglitazona não é influenciada pela idade, raça, tabagismo ou consumo de álcool. Tanto o clearance oral (CL/F) quanto o volume de distribuição (Vss/F) no estado de equilíbrio demonstraram aumentar com aumentos de peso corporal. Ao longo da faixa de peso observada nestas análises (50 a 150 kg), a faixa de valores previstos de CL/F e Vss/F variou em < 1,7 vez e < 2,3 vezes, respectivamente. Além disso, o CL/F de rosiglitazona demonstrou ser influenciado pelo peso e sexo, sendo mais baixo (cerca de 15%) em pacientes do sexo feminino.
Não há diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da rosiglitazona em pacientes com insuficiência renal43 leve a grave ou em pacientes dependentes de hemodiálise44, em comparação com indivíduos com função renal35 normal. Portanto, nenhum ajuste da dose é necessário nesses pacientes recebendo Avandia®. Uma vez que a metformina4 é contra-indicada em pacientes com insuficiência renal43, a co-administração de metformina4 com Avandia® é contra-indicada nesses pacientes.
O clearance oral livre de rosiglitazona foi significativamente mais baixo em pacientes com doença hepática46 moderada a grave (Classe B/C Child-Pugh), em comparação com indivíduos sadios. Em conseqüência, a Cmáx e a AUC(0-inf) aumentaram 2 e 3 vezes, respectivamente. A meia-vida de eliminação para a rosiglitazona foi cerca de 2 horas mais longa em pacientes com doença hepática46, em comparação com indivíduos sadios.