http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962002000600006
Tratamento tópico do carcinoma basocelular superficial e nodular pelo imiquimod creme a 5%: observação de 10 casos*
Professor Doutor Assistente do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
FUNDAMENTOS: O uso tópico do imiquimod 5% em creme para o tratamento de carcinomas basocelulares tem-se mostrado eficaz.
OBJETIVOS: Com base nesse fato o autor analisa a efetividade e tolerabilidade desse método em 10 doentes com 13 carcinomas basocelulares dos tipos superficial e nodular.
MÉTODOS: As aplicações foram diárias, e o número médio de dias de tratamento foi 23.
RESULTADOS E CONCLUSÕES: Todos os doentes responderam à medicação com desaparecimento das lesões e são seguidos a cada dois ou três meses, até o momento sem recidiva do quadro.
Palavras-chave: adjuvantes imunológicos; carcinoma basocelular.
O carcinoma basocelular (CBC) constitui a forma mais comum de câncer do ser humano. É responsável por 70% do número de casos de cânceres cutâneos não melanoma.1 Embora de crescimento lento e com pouca possibilidade de levar a metástases, por vezes, sua extensão e localização oferecem grandes dificuldades terapêuticas. Essas dificuldades são evidenciadas pelas múltiplas variações existentes no tratamento desses tumores, entre elas excisão cirúrgica, curetagem e eletrocoagulação, aplicação de laser, terapia fotodinâmica, criocirurgia, interferon intralesional e quimioterapia.2
O imiquimod é um modificador da resposta imune local. Seu uso tópico foi aprovado nos casos de verruga genital e perianal causada pelo papiloma vírus humano (HPV).3 Estudos recentes têm avaliado sua ação em outras entidades virais (molusco contagioso)4 ou tumorais, como o CBC5 e a doença de Bowen.6
Com base nisso e na falta de relatos na literatura nacional, decidiu-se realizar um estudo-piloto para examinar a eficácia e a tolerabilidade dessa droga no tratamento de carcinomas basocelulares do tipo clínico superficial e nodular.
Foram selecionados 10 doentes portadores de CBC que recusavam, como primeira opção, o tratamento cirúrgico de seus tumores, alguns por terem sido submetidos a cirurgias prévias de múltiplos CBCs com cicatrizes inestéticas, outros por medo do ato cirúrgico.
Todos foram informados de que se tratava de um estudo-piloto, experimental, com pouco substrato na literatura e, portanto, de resultado incerto.
Foram realizados biópsias prévias com punch e exames histológicos para confirmação do diagnóstico de CBC.
Uma vez diagnosticados, todos os doentes foram submetidos a tratamento local com creme de imiquimod a 5%, uma aplicação ao dia em nove deles e em, apenas um, duas a três aplicações ao dia.
Esses doentes foram seguidos a cada duas semanas até o aparecimento de sinais clínicos de reação irritativa local. No momento em que as lesões se tornavam exulceradas ou ulceradas com formação de crostas, a medicação tópica era suspensa.
Os doentes continuaram sendo seguidos a cada duas semanas até cicatrização local e, posteriormente, a cada dois ou três meses até o momento.
Dos 10 doentes selecionados, sete eram do sexo feminino e três do masculino, todos da raça branca. A idade variou de 29 a 70 anos. A maioria dos doentes apresentava lesões únicas (oito deles), em um havia dois e em outro, três CBCs associados, perfazendo 13 tumores tratados. A localização mais freqüente foi o colo (seis doentes) (Gráfico 1). Clinicamente nove se apresentavam como CBCs superficiais, e quatro nodulares, e os tamanhos variaram de 0,5 a 3,5cm de diâmetro (Gráfico 2) Histologicamente nove tumores eram do tipo CBC superficial multicêntrico, e quatro sólidos.
O número total de aplicações (que coincide com o número de dias de tratamento) foi no mínimo de 10 e máximo de 47 (Gráfico 3). O início dos efeitos irritativos nos locais das aplicações variou de três a 30 dias. Todas as lesões cicatrizaram deixando no local mácula eritematosa leve, que foi progressivamente desaparecendo. Raramente se observou hiper ou hipocromia residual.
O seguimento desses doentes permanece, e o tempo de acompanhamento está variando de dois a 19 meses (Gráfico 4) sem nenhuma evidência de recidiva clínica das lesões.
Numerosos estudos demonstram respostas imunológicas cutâneas naturais e adaptativas na presença do CBC.7 Nos CBCs, há expressão de citocinas Th2, especialmente IL-4 e IL-10. O aumento de produção dessas citocinas, especialmente a IL-10, levaria à imunossupressão epidérmica pela diminuição da atividade antitumoral dos linfócitos T.8
A comprovação desse fato está na resposta terapêutica dos CBCs ao interferon intralesional. Existiria aumento da expressão do RNA mensageiro da IL-2 e diminuição da expressão do RNA mensageiro da IL-10 dentro dos tumores, demonstrando a importância dessas citocinas nas respostas dos CBCs aos modificadores da resposta imune.9
O imiquimod (1-(2-metilpropil)-1H-imidazol[4,5-c]quinolina-amina) é uma imidazoquinolina amina com propriedade de modificar a resposta imune e foi aprovada no tratamento tópico de verrugas genitais externas e perianais.
Enquanto a maioria dos agentes imunomoduladores existentes ou em desenvolvimento inibe vias de ativação imune, o imiquimod é o único que ativa a função imune.10
O mecanismo exato de sua atividade antiviral e antitumoral é ainda desconhecido; entretanto, seus efeitos considerados imunomoduladores. Apesar de estudos in vitro não demonstrarem ação direta de efeito antiviral, in vivo a droga pode exibir efeitos antivirais e antitumorais por meio da indução de citocinas e intensificação da atividade citolítica mediada por células.8
O imiquimod estimula a resposta imune natural por meio da indução de citocinas e do braço imunológico celular da imunidade adquirida, por meio da indução de interferon alfa, interferon gama, IL-12 e fator de necrose tumoral alfa. Quando aplicado topicamente, a indução dessas citocinas leva a fenômenos inflamatórios locais.8
Outro possível mecanismo imune da ação do imiquimod seria sua capacidade de modular a função das células de Langerhans, aumentando sua migração dos linfonodos para a pele.11
Com base nessas evidências, foram realizados estudos para avaliar a possível resposta terapêutica do CBC ao uso de imiquimod tópico.
Surpreendentemente essas respostas foram excelentes e, dependendo da forma de aplicação, levaram a percentual de cura que variou de 87 a 100%.5,12,13,14
Motivados pelos resultados, os autores resolveram utilizar em alguns doentes o imiquimod tópico nos portadores de CBC que, por condições especiais, recusavam o tratamento cirúrgico como primeira opção terapêutica para seu tumor.
Atualmente são bem conhecidos os aspectos clínicos e histológicos, assim como o comportamento biológico dos CBCs. Tumores de padrão histológico agressivo (micronodular, esclerodermiforme) não foram tratados por nenhum outro autor,5,12,13,14 mas apenas os padrões não agressivos (principalmente os superficiais). Foram tratados nove CBCs do tipo histológico superficial multicêntrico (clinicamente superficial) e quatro de padrão sólido (clinicamente nodulares).
Da mesma forma, nenhum trabalho5,12,13,14 tratou áreas anatômicas consideradas de alto risco de recidiva (predominantemente centro facial e periorbital). Dos doentes dois apresentavam CBC que poderiam ser considerados de alto risco. Um deles era um CBC superficial sobre cicatriz de queimadura na região temporal, o outro na asa nasal, vizinho à cicatriz cirúrgica de exerese de outro CBC (era histologicamente do tipo sólido, e não foi confirmado tratar-se de recidiva). Grande parte tratada era de tumores pequenos chegando até um centímetro de diâmetro; só três deles eram maiores.
Até o momento permanece indefinida a maneira ideal de aplicação do imiquimod. Alguns fatores, como concentração, freqüência de aplicação e duração no curso do tratamento, são importantes.
A concentração e o veículo empregado (creme a 5%) foram os mesmos em todos os ensaios e representam a apresentação comercial do medicamento.
A freqüência de aplicação foi muito variável. Beutner5 empregou esquemas de comparação da eficácia da droga utilizando duas aplicações ao dia, uma aplicação ao dia, três, duas e uma aplicação por semana, obtendo a cura em todos os casos nos três primeiros esquemas. Kagi12 empregou-a uma vez ao dia com cura total. Sterry13 utilizou a medicação três vezes por semana e duas vezes por semana com e sem oclusão, obtendo índices de cura de 87%, 76%, 43% e 50%, respectivamente. Marks14 utilizou duas aplicações ao dia, uma aplicação ao dia de maneira contínua, duas aplicações ao dia e uma aplicação ao dia, três vezes por semana, com índices de remissão de 100%, 87,9%, 73,3% e 69,7%, respectivamente. Parece que quanto maior o número de aplicações maior a possibilidade de cura em menos tempo, porém, maior a intensidade de efeitos colaterais irritativos locais que podem levar ao abandono do tratamento.
Optou-se por utilizar uma aplicação ao dia sem oclusão. Voluntariamente um dos doentes aplicou de duas a três vezes ao dia.
Igualmente difícil foi avaliar o período de tratamento e qual o parâmetro a ser utilizado na suspensão da medicação. A maioria dos esquemas terapêutica durou de seis a 18 semanas. Partindo do princípio de que os fenômenos inflamatórios locais seriam responsáveis pelo desaparecimento das células tumorais, optou-se por retirar a medicação assim que o local do tumor se apresentava ulcerado.
O início dos fenômenos inflamatórios locais variou de três a 30 dias, com média de 7,7 dias. O período de 30 dias foi exceção e, curiosamente, tratava-se do CBC superficial e de menor tamanho.
A duração do tratamento (até que a área tratada se ulcerasse) variou de 10 a 47 dias (média de 23 dias). Quando isso ocorria, seguia-se o doente a cada duas semanas até a cicatrização das lesões. A área tratada tornava-se de imediato levemente eritematosa, efeito que desaparecia progressivamente. Poucas lesões tornaram-se hipo ou hiperpigmentadas, voltando de maneira vagarosa ao aspecto normal. Nos trabalhos revisados,5,12,13,14 os autores trataram os doentes durante seis semanas em média.
O critério de cura utilizado na maioria dos trabalhos5,13,14 foi a técnica de excisão da área tratada com exame histológico seis semanas após considerada a cura clínica da lesão. Embora criteriosos, ainda são sujeitos a críticas, pois nenhum deles mostrou seguimento prolongado desses casos para se avaliar a possibilidade de recidivas.
O autor limitou-se, dadas as peculiaridades dos casos aqui apresentados (doentes que negavam como primeira opção a intervenção cirúrgica de seus tumores), a seguir clinicamente esses doentes após a cura clínica, só optando por nova biópsia se fossem apresentados sinais locais de recidiva. Esse, evidentemente, é o ponto mais discutível e vulnerável deste trabalho, porém, trata-se de um estudo-piloto, e a medicação foi usada como alternativa terapêutica pautada nos demais relatos e não como motivo de estudo. Por outro lado, mantém-se o seguimento dos doentes a cada dois ou três meses, sem que se tivessem verificado recidivas locais até o momento; embora com casos recentes, conta-se com alguns de 13 e 15 meses de acompanhamento pós-tratamento.
Independente dos resultados promissores, o imiquimod tópico no tratamento do CBC ainda não deve ser utilizado como rotina antes de ser avaliado por estudos multicêntricos e protocolos bem estruturados, principalmente no seguimento desses doentes por maior tempo.
Mesmo assim, segundo a opinião do autor, é sempre interessante saber que existe uma droga imunomoduladora que possa substituir um tratamento cirúrgico de maneira conservadora e com resultados estéticos favoráveis. Talvez aqueles doentes com múltiplos CBCs ou os casos em que a cirurgia levasse a resultados cosméticos desagradáveis possam se beneficiar do método, quando já perfeitamente padronizado.
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