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Bisfenol A facilita o desvio da terapia de ablação androgênica em câncer de próstata.
16 de outubro de 2011 by Luiz Jacques
Uma molécula plástica comum que praticametne todos os norte-americanos estão expostos pode interferir com o tratamento médico padrão para câncer de próstata, de acordo com novos experimentos com tumores de próstata humanos implantados em camundongos.
http://www.ourstolenfuture.org/NewScience/oncompounds/bisphenola/2007/2007-0409wetherilletal.html
Wetherill, YB, JK Hess-Wilson, CES Comstock, SA Shah, CR Buncher, L Sallans, PA Limbach, S Schwemberger, GF Babcock and KE Knudsen. 2006. Bisphenol A facilitates bypass of androgen ablation therapy in prostate cancer. Molecular Cancer Therapeutics 5:3181-3190. (nt.: ver http://mct.aacrjournals.org/content/5/12/3181.full)
Abril 9, 2007
Foram escolhidas as doses da molécula plástica, Bisfenol A, que especificamente estivessem dentro dos padrões comuns de exposição humana. O tamanho do tumor e os níveis de PSA (nt.: uma ferramenta chave de diagnóstico para detenção de câncer de próstata – prostate-specific antigen – o teste de antígeno específico prostático – produzido pela glândula da próstata. Câncer e condições de inflamação elevam o PSA no sangue de homens) foram significantivamente maiores em animais expostos já um mês após o tratamento.
Dois ex-candidatos a presidência da república nos EUA, que sofreram de câncer de próstata, senatores Bob Dole e John Kerry.
Uma das principais fontes conhecidas de exposição (nt.: http://www.ewg.org/) ao bisfenol A nos EUA é através de seu uso na reação química para se produzir a resina plástica que cobre internamente a maioria das latas dos alimentos enlatados disponíveis no mercado. Estes novos resultados da pesquisa conduzida por Wetherill et al. sugere que homens que estejam preocupados quanto ao câncer de próstata devem reduzir seu consumo de alimentos enlatados e o uso de garrafões de água feitos com a resina plástica policarbonato/PC, ou n° 7 dentro do triângulo de reciclável, outra fonte comum de exposição.
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Historicamente o Bisfenol A – BPA – foi pela primeira vez sintetizado em 1891, pelo químico russo Aleksandr Dianin. Já a primeira evidência de sua capacidade de estrogenicidade, ou seja, em mimetizar ou imitar s hormônios feminizantes estrogênicos veio de experimentos feitos nos anos 30 quando alimentaram ratas ovariectomizados ( Dodds, E.C. and Lawson, W. 1936. Synthetic estrogenic agents without the phenanthrene nucleus. Nature 137: 996.).
Algumas das amplamente populares garrafas d’água feitas com a resina plástica policarbonato, PC.
Outro composto inventado nesta mesma época foi o dietilstilbestrol/DES, que mostrou ser um estrogênio muito mais poderoso, assim o Bisenol A foi ‘engavetado’… até que os químicos que trabalhavam com polímeros descobrissem que ele poderia se polimerizado (nt.: e regir quimicamente com o gás de guerra mais utilizado na Iª Guerra Mundial, Fosgênio) para formar a resina plástica policarbonato, PC. Infelizmente, a ligação química do éster que conecta os monômeros do BPA a outro para formar o polímero não é estável e, por isso, o polímero decai com o tempo, liberando a molécula do BPA para os materiais com os quais entra em contato, por exemplo, alimentos e água. Também aparece nas resinas odontológicas e na resina epóxi que muitas vezes é utilizada, da mesma forma, para cobrir o interior dos enlatados.
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O tratamento médico padrão para cânceres de próstata avançados tira vantagem da dependência do tumor aos andrógenos, como a testosterona, para crescer. Enquanto ele permance dependente de andrógenos, a terapia da ablação androgênica (também conhecida como terapia de privação androgênica) pode colocar o tumor sob controle pelo abaixamento dos níveis de testosterona ou pelo decréscimo da sensibilidade a este hormônio. Acima de 80% dos pacientes inicialmente respondem positivamente a esta intervenção. Mas apesar do sucesso inicial desta abordagem, mais de 50% dos pacientes têm uma recidiva depois de dois anos. Esta recaída vem da mudança que se processa no tumor, já que ele vai gradualmente perdendo sua dependência da estimulação do androgênio e começa a responder a outros hormônios como o estrogênio.
Wetherill e seus colegas haviam reportado anteriormente em experimentos com células de tumor de próstata que mostravam que o Bisfenol A acelera a taxa na qual as células se tornam independentes do androgênio. A nova rodada de experimentos toma o efeito in vitro e demonstra sua relevância em animais vivos.
Mamadeiras e utensílios infantis feitas com policarbonato/PC.
O BPA tem sido detectado em 95% dos norte-americanos testados.
Iniciadas no final dos anos 90, muitas pesquisas e estudos têm conectado o BPA a uma ampla gama de efeitos adversos em animais seguidos de exposições a baixas doses, especialmente, mas não exclusivamente quando a exposição tem lugar no útero. Apesar de ter sido classificado inicialmente com um estrogênio “fraco”, estudos recentes têm detectado ser ele exatamente tão poderoso como o estrogênio natural para provocar certos tipos de respostas fisiológicas (nt: mais sobre o BPA ver: http://www.ourstolenfuture.org/NewScience/oncompounds/bisphenola/bpauses.htm).
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CÂNCER DE PRÓSTATA
Nenhum câncer ataca os homens nos EUA mais frequentemente do que o câncer de próstata. Mais do que 40 mil morte a cada ano são desta enfermidade. É o câncer mais comumente diagnosticado entre homens nos EUA e a segunda causa de mortes relacionada a cânceres.
Homens mais velhos e negros estão em risco especial, enquanto os autóctones da América do Norte estão comparativamente em menor risco. As taxas têm crescido constantemente desde que se começou a ter mais cuidado nos registros nos EUA.
Este aumento é mais do que simplesmente o fato de que a população dos EUA está gradativamente mais velha e o risco do câncer de próstata cresce com a idade. É devido a um aumento, controlado por idade, no risco deste câncer. E a mudança está se dando mais rápida do que pode ser explicada pela herança de mutações. Alguma coisa está se alterando no ambiente, incluindo o estilo de vida que está causando o câncer de próstada em mais e mais homens. A corrida está focada em se descobrir a causa e os contaminantes ambientais estão emergindo como os principais suspeitos.
Enquanto os cânceres de próstata são detectados depois que os homens ultrapassaram os 50 anos ou mais, estudos tanto com animais como com humanos indicam que este câncer não é algo que subitamente começa assim que os homens entram neste tempo de suas vidas. Suas origens muito mais envolvem erros de desenvolvimento muitíssimo mais cedo em suas existências, já em sua fase uterina. Alguma coisa acontece durante este período em que uma célula desvia-se numa trilha errada, e então se mantêm em silêncio e indetectável por muitas décadas.
Para se saber mais sobre câncer de próstata: http://www.healthandenvironment.org/prostate_cancer
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TERAPIA DA ABLAÇÃO ANDROGÊNICA
Durante grande parte da vida de um tumor de próstata humana, precisa da estimulação de um hormônio androgênico, como a testosterona, tanto para proliferar como para crescer pela divisão celular. Sem esta estimulação androgênica, o crescimento, sob todos os aspectos, é muito lento. Enquanto o tumor permanecer dependente de androgênios para se proliferar (chamada de ‘dependência androgênica’), os médicos podem empregar a ‘terapia de ablação androgênica’ para manter o crescimento do tumor sob controle.
A terapia de ablação androgênica desenvolve-se tanto pela redução dos níveis de circulação de testosterona como pela administração de medicamentos que reduzem a capacidade de resposta da próstata a este hormônio.
Castração: Os testículos são a maior fonte de testosterona em homens. Removendo-os pode-se reduzir seus níveis de circulação em 90 a 95%. Alternativamente, os médicos podem administrar medicamentos que bloqueiem os sinais no cérebro que levem à síntese de testosterona nos testículos.
Anti-androgênios: Drogas que bloqueiam os receptores androgênicos, podendo impedir que a testosterona estimule a proliferação do tumor.
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O que os pesquisadores fizeram? Wetherill et al. implantaram, células de tumor de próstata humana (chamadas células LNCaP) em uma linhagem de camundongos com um sistema imunológico que não resistisse a transplantes (chamada de camundongos NCR/nu/nu). O crescimento do tumor foi monitorado a cada semana. Assim que os tumores alcançaram um volume específico, os camundongos foram castratados e divididos em dois grupos: um recebendo um tratamento com Bisfenol A, o outro com placebo. Tanto um como o outro foram através do uso de um pellet subcutâneo de 21 dias. Durante o período do tratamento, os pesquisadores monitoraram a presença do PSA e dos níveis de testosterona e BPA. Trinta e cinco dias mais tarde, os camundongos foram sacrificados e os tumores foram coletados para estudo detalhado.
A linhagem de células do tumor usada era dependente de androgênios. No entanto, depois da ablação androgênica, como com os tumores de próstata em homens, com o tempo se tornaram independentes de androgênios. Ou seja, eles cresceram mesmo com a ausência destes hormônios. Em 31% dos tumores de próstata humana avançados, a independência androgênica estava conectado à presença de um receptor androgênico mutante, chamado AR-T877A. Este mutante está também presente nas células LNCaP empregadas neste experimento. A mutação permitiu ao receptor responder não só aos androgênios, mas a uma gama de outros hormônios, incluindo estrogênios, progestinas e anti-androgênios.
O que eles encontraram? A testosterona foi virtualmente indetectável em camundongos depois da ablação, como esperado.
Pelo 21° dia depois da castração, ambos os tumores, do placebo e dos animais tratados com BPA, haviam crescido. No 35° dia, os tumores dos animais tratados com BPA estavam significativamente maiores dos que os controles (p<0.01).
No 35° dia, os tumores nos animais tratados com o BPA estavam significantivamente maiores do que estavam no 21° dia (p<0.001).
Seus estudos histológicos das estruturas dos tumores não revelaram diferenças significantivas entre os animais tratados e os com placebo. Detectaram, entretanto, que as relações de proliferação foram maiores nos animais tratados com BPA do que com o placebo. A mais alta percentagem de células de tumores tratados com BPA estava se dividindo mais ativamente do que as do controle (p < 0.01).
Imediatamente depois da ablação androgênica pela castração, os níveis de PSA duplicaram em 75%, como esperado (figura abaixo).
Também como era esperado, os níveis de PSA nos animais tanto com o placebo como com o tratamento de BPA, aumentaram com o passar do tempo. A queda imediata seguida de um aumento gradual segue o que é observado em homens depois da terapia de ablação androgênica.
O que isto significa? Os resultados obtidos neste estudo mostram que os níveis ambientalmente relevantes de Bisfenol A podem promover o crescimento de câncer de próstata naqueles homens que tenham a forma mutante do receptor androgânico AR-T877A, presente em 31% dos tumores avançados de próstata. Wetherill et al. notaram que outras formas mutantes podem responder semelhantemente, mas que seu estudo não se dirigira a estes casos. No mínimo, quase um terço dos pacientes com câncer avançado de próstata pode ser vulnerável a uma exposição incidental ao BPA e sua interferência com a terapia de ablação androgênica.
Como nas pessoas, a elevação dos níveis do PSA é particularmente importante, a progressão de uma forma de câncer de próstata que responde à terapia de ablação androgênica a uma que é resistente está muitas vezes associada com o rápido aumento dos níveis de PSA.
Seu trabalho anterior com culturas de células mostraram que este impacto do BPA pode ser contraposto pela aplicação de receptores androgênicos antagonistas, como o bicalutamide (nt.: nomes comerciais: Casodex, Cosudex, Calutide, Kalumid) . Portanto o tratamento pode contradizer os efeitos adversos do BPA. Neste momento está sendo pesquisado se isso ainda dura depois de uma exposição de longo prazo ao BPA.
A maioria dos impactos adversos de baixos níveis do BPA vieram à tona em pesquisa que examinava as conseqüências das exposições sobre o desenvolvimento, incluindo sobre cânceres de próstata e mama. Esta pesquisa junta um pequeno número de outros estudos, por exemplo, sobre resistência à insulina e a contagem de espermatozóides, que identificaram riscos potenciais resultantes da exposição adulta, de acordo com a nominata das fontes abaixo citadas.
Fontes:
Alonso-Magdalena, P, S Morimoto, C Ripoll, E Fuentes and A Nadal. 2006. The Estrogenic Effect of Bisphenol-A Disrupts the Pancreatic ß-Cell Function in vivo and Induces Insulin Resistance. Environmental Health Perspectives 114:106-112.
Calafat, AM, Z Kuklenyik, JA Reidy, SP Caudill, J Ekong, LL Needham. 2005. Urinary Concentrations of Bisphenol A and 4-Nonylphenol in a Human Reference Population. Environmental Health Perspectives 113: 391-395.
Ho, S-M, W-Y Tang, J Belmonte de Frausto, and GS Prins. 2006. Developmental Exposure to Estradiol and Bisphenol A Increases Susceptibility to Prostate Carcinogenesis and Epigenetically Regulates Phosphodiesterase Type 4 Variant 4. Cancer Research 66: 5624-5632.
Murray, TJ, MV. Maffini, AA Ucci, C Sonnenschein and AM. Soto. 2006. Induction of mammary gland ductal hyperplasias and carcinoma in situ following fetal bisphenol A exposure. Reproductive Toxicology, in press.
Sakaue, M, S Ohsako, R Ishimura, S Kurosawa, M Kurohmaru, Y Hayashi, Y Aoki, J Yonemoto and C Tohyama. 2001. Bisphenol-A Affects Spermatogenesis in the Adult Rat Even at a Low Dose. Journal of Occupational Health 43:185 -190.
Wetherill, YB, CE Petre, KR Monk, A Puga, and KE Knudsen. 2002. The Xenoestrogen Bisphenol A Induces Inappropriate Androgen Receptor Activation and Mitogenesis in Prostatic Adenocarcinoma Cells. Molecular Cancer Therapeutics 1: 515–524.
Wetherill, YB, NL Fisher, A Staubach, M Danielsen, RW de Vere White and KE Knudson. 2005. Xenoestrogen action in prostate cancer: pleiotropic effects dependent upon androgen receptor status. Cancer Research 65:54-65.
Tradução livre de Luiz Jacques Saldanha, outubro de 2011.
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